（化学工程专业论文）三环类药物及中间体合成新工艺研究.pdf

浙江工业大学2 0 0 8 硕士学位论文 三环类药物及中间体合成新工艺研究 摘要 三环类化合物是重要的药物及中间体结构类别，抗阻胺药物氯雷 他定、酮替芬和抗抑郁药物阿米替林是典型的三个三环类药物。该类药 物合成过程中的重要中间体结构类似。 论文在文献阅译和工艺原理分析的基础上，综合评述了氯雷他定、 酮替芬、阿米替林及重要中间体的应用和合成方法。分别研究了氯雷他 定( 1 1 ) 中间体8 。氯1 0 ，1 1 二氢4 氮杂5 h 。二苯并 a ，d 】5 环庚酮及氯雷 他定，酮替芬( 1 - 2 ) 中间体9 ，1 0 一二氢4 h 苯基 4 ，5 】环庚酮 1 ，2 - b 噻吩- 4 酮，阿米替林( 1 3 ) 中间体l o ，1 1 二氢。二苯并【a ，d 】5 环庚酮的合成新工 艺。探讨了w i t t i g h o m e r 、环化、偶合等关键反应及机理过程。经1 hn m r , m sa n di r 等有机光波谱验证了产品及中间体的结构。 以2 氰基3 甲基吡啶为原料，经自由基反应、w i t t i g - h o m e r 反应、 水解、还原、环化反应等合成了氯雷他定的重要中间体8 氯1 0 ，1 1 二氢 4 氮杂5 h - - 二苯并 a ，d 】- 5 环庚酮。总收率为2 0 。 以8 氯1 0 ，1 1 二氢4 氮杂5 h 二苯并 a ：，d 5 环庚酮为原料，在低价 钛化合物催化作用下在四氢呋喃溶剂中偶合合成了氯雷他定。总收率达 3 5 。合成新工艺避免了使用超酸等试剂。 以邻氰基氯苄为原料，经w i t t i g h o m e r 反应、水解、还原、环化反 应合成了酮替芬( 1 2 ) 的中间体9 ，1 0 - 二氢4 h 苯基 4 ，5 】环庚酮 1 ，2 - b 噻吩 浙江工业大学2 0 0 8 硕士学位论文 4 酮和阿米替林( 1 - 3 ) 的中间体1 0 ，1 1 二氢二苯并r d 】5 环庚酮。总收率 分别为3 6 和1 0 。 实验考察了工艺配比、反应温度、压力、反应时间等工艺参数对产 品收率的影响，优化选择了较优工艺参数组合。合成新工艺避免了使用 对水敏感物质、剧毒物质以及超酸等。为产品的工业化开发提供了理论 依据与可行的工艺参数组合。 关键词：氯雷他定，酮替芬，阿米替林，8 氯1 0 ，1 1 二氢4 氮杂5 h 二 苯并 a ，d 】一5 一环庚酮，9 , 1 0 一二氢4 h 苯基 4 ，5 】环庚酮 1 ，2 - b 】噻吩_ 4 酮， 1 0 ，1 1 一二氢二苯并 a ，d 】一5 - 环庚酮，合成工艺 浙江工业大学2 0 0 8 硕士学位论文 s t u d yo nt h en o v e lp r o c e s s e sf o rs y n t h e s i s o fi n t e r m e d l 订e sa n dt r i c y c l i cd r u g s a b s t r c t t h es t r u c t u r eo ft r i c y c l i ci st h et y p i c a lo n eo fd r u g s a n t i h i s t a m i n e d r u g ss u c ha s l o r a t a d i n e 、k e t o t i f e na n da n t i p r e s s a n t d r u g s s u c ha s a m i t i p t y l i na r e t h r e et y p i c a le x a m p l e s b a s e do nt h ea n a l y s i sa n de v a l u a t i o no f b i b l i o g r a p h e r , t h ea p p l i c a t i o n s o fl o r a t a d i n e 、k e t o t i f e n 、a m i t i p t y l i na n di t si n t e r m e d i a t e sw e r er e v i e w e d t h ep r o c e s s e sf o rs y n t h e s i so ft h e mw e r ee v a l u a t e d t h en o v e lp r o c e s s e sf o r p r e p a r a t i o no fl o r a t a d i n e ，k e t o t i f e n ，a m i t i p t y l i na n di t si n t e r m e d i a t e sw e r e p r o p o s e da n ds t u d i e d t h ec h e m i c a ls t r u c t u r ew a sc o n f i r m e db ym e a n so f1 h n m r , m sa n di r t h e k e y i n t e r m e d i a t eo fl o m t a d i n e ，8 - c h l o r o 一10 ，11 - d i h y d r o 一4 一a z a - 5 h d i b e n z o a ，d c y c l o h e p t e n - 5 - o n e ，w a ss y n t h e s i z e ds t a r t i n gf r o m2 - c y a n o 一 3 - m e t h y l p y r i d i n et h r o n g h r a d i c a l r e a c t i o n , w i t t i gr e a c t i o n , h y d r o l y s i s ， r e d u c t i o na n dc y c l i z a t i o n t h et o t a ly i e l di s2 0 l o r a t a d i n ew a ss y n t h e s i z e du s i n g8 - c h l o r o - 5 ，6 一d i h y d r o - i l h - b e n z o l 5 ，6 】 c y c l o h e p t a 1 ，2 一b p y r i d i n e 一1 1 一o n ea st h er a wm a t e r i a la n de t h y l 4 - o x o p i p e r i - d i n e 1 c a r b o x y l a t ei nt h ep r e s e n c eo fl o wv a l e n tt i t a n i u ma n dt h eo r g a n i c s o l v e n tt h f t h ey i e l di s3 2 i ta v o i d e dt h eu s eo fc o r r o s i v er e a g e n t 1 i i 浙江工业大学2 0 0 8 硕士学位论文 s u p e r a c i d si nt h en o v e lp r o c e s s u s i n go - c y a n o b e n z y lc h l o r i d e 弱t h es t a r t i n gm a t e r i a l ，9 ，10 - d i h y d r o - 4 h b e n z o l 4 ，5 c y c l o h e p t a 1 ，2 一b t h l o p h e n e - 4 - o n e a n d d i b e n z o a ，d c y c l o h e p t a d i e n 一5 一o n e w a s s y n t h e s i z e dt h r o n g hw i t t i gr e a c t i o n , h y d r o l y s i s ， r e d u c t i o na n dc y c l i z a t i o n t h ef a c t o r sw h i c hi n f l u e n c et h ef i e l da n dt h eq u a l i t yo ft h ep r o d u c t s u c ha st h er a t i oo fr a wm a t e r i a l ，r e a c t i o nt e m p e r a t u r e ，p r e s s u r e ，r e a c t i o n t i m ew e r es t u d i e db yt h ee x p e r i m e n t sr e s p e c t i v e l y t h eo p t i m a lp a r a m e t e r s o ft h en o v e lp r o c e s sw e r es e l e c t e d t h en o v e lp r o c e s sa v o i d e dt h eu s eo f c o r r o s i v er e a g e n ts u p e r a c i d sa n dt o x i cs u b s t a n c e sa n dw a t e rs e n s i t i v e s u b s t a n c e s i t p r o v i d e d t h et h e o r e t i c a lb a s i sa n dt h ef e a s i b l e p r o c e s s p a r a m e t e r s f o rt h ei n d u s t r i a l i z a t i o no fl o r a t a d i n e 、k e t o t i f e na n d a n t i p r e s s a n td r u g s k e yw o r d s ：l o r a t a d i n e ，k e t o t i f e n , a m i t i p t y l i n ，8 - c h l o r o 一5 ，6 一d i h y d r o 1 1 h - b e n z o 5 ，6 c y c l o h e p t a 1 ，2 - b p y r i d i n e - 11 一o n e ， 9 ，10 - d i h y d r o - 4 h b e n z o 【4 , 5 c y c l o h e p t a 1 ，2 - b t h i o p h e n e - 4 一o n e ，d i b e n z o a ，d c y c l o h e p t a d i e n 一5 一o n e ， p r o c e s s i v 浙江工业大学学位论文原创性声明 本人郑重声明：所提交的学位论文是本人在导师的指导下，独立进行研究工 作所取得的研究成果。除文中已经加以标注引用的内容外，本论文不包含其他个 人或集体已经发表或撰写过的研究成果，也不含为获得浙江工业大学或其它教育 机构的学位证书而使用过的材料。对本文的研究作出重要贡献的个人和集体，均 已在文中以明确方式标明。本人承担本声明的法律责任。 作者签名：日期：年月日 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解学校有关保留、使用学位论文的规定，同意学校保 留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅。 本人授权浙江工业大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行 检索，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存和汇编本学位论文。 本学位论文属于 l 、保密口，在年解密后适用本授权书。 2 、不保密口。 ( 请在以上相应方框内打“”) 作者签名： 导师签名： 日期：年月日 日期：年月日 浙江工业大学2 0 0 8 硕士学位论文 第一章前言 随着人们对健康预期的提高以及人口老龄化，人们对医药的需求在不断增加。 预计2 0 0 1 2 0 1 0 年间世界医药产业产值增长率在7 左右，我国产值年均增长率在 1 6 6 左右【l 】，高于国家经济发展速度。我国的医药工业又以合成化学药物为主，占 了全行业的6 0 以上。化学药物的生产及新品种的开发都离不开医药中间体的生产 和开发【2 l 。我国医药中间体的发展与医药工业的要求存在一定差距，水平要求比较 高，国内无法组织生产，基本依赖进口。 三环类药物是近年来常用的药物之一，随着各大三环类药物的专利到期以及使 用的日趋频繁，三环类药物及其中间体的开发非常活跃，如氯雷他定、酮替芬以及 阿米替林等三环类的药物。 8 氯1 0 ，1 1 二氢- 4 氮杂5 h 二苯并【a ，d 】- 5 - 环庚酮是合成氯雷他定( 1 一1 ) 的重要中 间体【3 1 。氯雷他定最早是先灵葆雅公司开发成功的第二代h 1 受体拮抗剂，相对第一 代h 受体拮抗剂而言能够选择性的对抗外周h 1 受体作用，不进入中枢神经，因而 无镇静、瞌睡等副作用，是一速效、强效、长效的抗组胺药。连续服用没有蓄积反 应，对酒精无强化作用，还能与其他抗组胺药联合使用，是唯一通过美国联邦飞行 局和美国空军司令部批准可供飞行员使用的抗组胺药。自1 9 8 8 年在比利时上市，随 后在世界各国相继上市，进入为世界最畅销2 0 0 种处方药前2 0 0 名。 c i l c o o c 2 h 5 1 - 1 i c h a 1 - 2 c h c h 2 c h 2 n ( c h 3 ) 21 3 9 ，1 0 一二氢- 4 h - 苯基【4 ，5 】环庚酮 1 ，2 - b 】噻吩_ 4 - o n e 是合成酮替芬( 1 2 ) 的重要中间 体【3 1 。酮替芬是一种强效1 ：3 服过敏介质阻释剂。它能抑制肥大细胞释放组胺和过敏 的慢反应物质，同时兼有强大的h l 受体拮抗作用。此外，它亦能拮抗5 羟色胺和 浙江工业大学2 0 0 8 硕士学位论文 ! i i 皇曼鼍舅鼍曼曼曼曼曼曼曼曼鼍曼鼍曼量曼曼曼曼曼曼曼曼曼蔓曼量曼曼曼曼曼曼曼曼曼皇曼皇曼皇曼曼曼皇曼璺曼量曼一 过敏的慢反应物质。本品还可直接拮抗组胺和慢反应物质对支气管平滑肌的收缩作 用。临床用于外源性、内源性及混合性哮喘的防治，对由运动、药物及其它原因引 起的哮喘也有防治作用。由于其应用广泛，是临床常用的药物之一。 1 0 ，1 1 二氢二苯并【a ，d 】5 环庚酮是合成阿米替林( 1 - 3 ) 等药物的重要中间体【3 1 。 阿米替林用于治疗各种抑郁症，镇静作用较强，主要用于治疗焦虑性或激动性抑郁 症。久经考验的抗抑郁药盐酸阿米替林片，几乎所有的新型抗抑郁药物都需要和盐 酸阿米替林进行疗效对比，目前并没有其他的抗抑郁药物可以明显超过盐酸阿米替 林，当然新型抗抑郁药物的副作用小得多。 随着感染性疾病的控制和工业化程度的提高，过敏性疾病已逐渐成为影响人类 健康的全球性疾病，国内外流行病学资料表明，约有l 3 以上的人一生中曾患过敏 性疾病【4 】，过敏性疾病严重影响人们的生活。而随着经济的快速增长，人民的工作 压力的日益增加，越来越易产生心理问题。抑郁症是一种常见的情感和精神障碍性 疾病，其发病率有逐年上升趋势。1 9 9 4 年美国的流行病调查显示：抑郁症的终生患病 率达1 7 1 ，其中女性患病率为2 1 3 ，男性为1 2 。世界卫生组织2 0 0 5 年统计，各 种抑郁症的患病率约占全球人日的1 1 1 5 j 。因此开发抗过敏药物氯雷他定和酮替芬 以及抗抑郁药阿米替林在我国有这广阔的市场前景。 论文共七章。第一章前言；第二章文献综述，对氯雷他定、酮替芬、阿米替林 在医药上的应用并对其重要中间体的合成路线和方法做了综合评述。第三章以2 氰 基3 甲基吡啶为原料，通过自由基反应、w i t t i g h o m e r 反应、水解、还原、环化反 应合成氯雷他定的重要中间体8 氯1 0 ，1 1 二氢- 4 氮杂5 h 二苯并【a ，d 】5 环庚酮的新 方法。论文第四章以三环酮为原料在溶剂无水四氢呋喃回流，在钛的低价化合物的 作用下，偶合生成氯雷他定，反应收率3 5 。该反应路线避免使用超酸等试剂。第 五六章采用类似方法，以邻氰基氯苄为原料，经过w i a i g h o m e r 反应、水解、还原、 环化反应合成酮替芬( 1 - 2 ) 的中间体9 ，1 0 二氢一4 h - 苯基【4 ，5 】环庚酮【l ，2 - b 】噻吩- 4 一酮， 阿米替林( 1 3 ) 的中间体1 0 ，1 1 二氢二苯并【a ，d 】5 环庚酮。 2 浙江工业大学2 0 0 8 硕士学位论文 第二章文献综述 2 1 8 一氯- 1 0 ，1 1 二氢4 氮杂5 1 - 1 - - - 苯并【a ，d 】5 环庚酮及氯雷他定 2 1 1 引言 随着现代生活环境因素的变化，人的体质也在发生变化，过敏性疾病已逐渐成 为影响人类健康的全球性疾病，国内外流行病学资料表明，约有l 3 以上的人一生 中曾经患过敏性疾病。过敏性疾病已经严重影响人们的生活质量、工作和学习，造 成巨大的经济损失。目前抗组胺药种类较多，发展较快，抗组胺药主要分为组胺h l 受体拮抗药和h 2 受体拮抗药，引起变态反应疾病的为h 1 受体，因此组胺h l 受体拮 抗药已经广泛应用于临床。 氯雷他定是一种长效、无镇静作用、无抗胆碱能作用的新一代抗组织胺药物。 具有选择性抗外周组胺h 1 受体的作用，在治疗剂量范围内，无嗜睡作用，适用于流 泪、打喷嚏、过敏性鼻炎、急性或慢性荨麻疹症及其它过敏性皮肤病。其疗效优于 经典的具有镇静作用的扑尔敏，氯马斯汀和无镇静作用的特非那定和阿斯咪唑。 氯雷他定对过敏性鼻炎的疗效高于安慰剂，与氯马斯汀、特非那定用药组疗效 相似。治疗慢性荨麻疹比特非那定效果好。研究表明嗜睡症的发生率氯雷他定低于 氯马斯汀，几乎与特非那定和安慰剂相似。特非那定前几年由于影响心率等不良反 应而撤出市场后，氯雷他定成为市场上实际上唯一的无镇静作用的抗组胺药。随着 其专利期满，2 0 0 2 年1 1 月2 7 3 f d a 批准氯雷他定作为非处方药销售。新一轮的市场 竞争即将开始。 2 1 2 8 一氯1 0 ，1 1 - 二氢4 氮杂5 h 一二苯并【a ，d 1 5 环庚酮的合成 1 9 6 7 年f r a n kj v i l l a n i 首次报导合成新药氯雷他定的重要中间体( 2 - 4 ) 8 氯1 0 ，1 1 二氢4 一氮杂一5 h 一二苯并【a ，d 】- 5 环庚酮同( 简称三环酮) ，出现很多合成方法，国内国 浙江工业大学2 0 0 8 硕士学位论文 外均有报道。根据文献报道，合成8 氯1 0 ，1 1 二氢- 4 氮杂5 h 二苯并【a ，d 】- 5 一环庚酮 一般以吡啶衍生物为起始原料，根据闭环时所得中间体不同主要可以概括为三类方 法：一是由酸闭环、水解制备；二是由酰胺直接闭环、水解制备；三是由腈闭环、 水解制备。 啄p a 2 1 2 1 由酸闭环制备 ( 1 ) 烟酸乙酯路线6 1 ，n ( s c h e m e2 - 1 ) ： 0 0 c 2 h 5 c h 2 c n c i n h 2 n h 2 - - - - - - - - - - - - - - - - - - 卜 k o h ，c 2 h 5 0 h n a c n - - - - - - - - - - - - - ( c h 3 0 ) 2 s 0 4 ， 强 s c h e m e2 - l 烟酸乙酯在醇钠的碱性环境中与3 氯苯乙腈缩合，再在强酸( 如h b r ) 作用下水解 脱腈基生成相应的酮，再在以乙二醇溶剂的条件下通过w o l f f - k i s h n e r - 黄鸣龙反应得 到苯乙基吡啶化合物，苯乙基吡啶化合物在过氧酸如过氧化氢与乙酸的混合液作用 下发生n 上的氧化，再与硫酸二甲酯、氰化钠水溶液反应得到相应的腈，然后水解 得到相应的酸，最后以多聚磷酸为脱水剂闭环得到，或者所得的腈也可用多聚磷酸 4 c dy 。 i 浙江工业大学2 0 0 8 硕士学位论文 直接闭环得到。该方法的缺点在于是剧毒原料氰化钠和硫酸二甲酯的使用，对三废 处理有较高要求，并且有三步反应需要在高温下进行，反应收率较低，副产物较多。 另外还要用到有强神经毒性的化合物水合肼。 ( 2 ) 3 吡啶甲醛路线【7 1 ，以3 - 吡啶甲醛为原料经w i t t i g 反应、氧化、氰化、卤化环合完 成见( s c h e m e2 2 ) - 与上述路线类似该路线最大的困难是需要用到剧毒的原料氰化钠 和硫酸二甲酯，对三废处理有较高要求，反应收率较低( 总收率不到1 0 ) ，副产物 较多。 o l 9 以2 叱k c h 3 0 n a ，d m f ( c h 3 0 ) 2 s 0 4 ，n a c n 5 p d c - - - - - - - - - - 3 0 h 2 0 2 s c h e m e2 - 2 ( 3 ) 3 甲基2 ( n 叔丁基) 甲酰氨基吡啶路线【8 1 ，如( s c h e m e2 3 ) ： s t r o n gb a s e h 2 z s o c l 2 a l c l 3 c s 2 1 3 s o c l 2 s c h e m e2 - 3 浙江工业大学2 0 0 8 硕士学位论文 酰胺化合物在正丁基锂的作用下与间氯卤苄( z 可以为氯、溴、碘等卤素) 缩 合，缩合产物经水解得到相应的酸化合物，再以多聚磷酸为催化剂闭环得到三环酮。 或者由上述缩合产物与多聚磷酸直接闭环得到三环酮。该方法采用了价格较贵的正 丁基锂原料，且要求严格无水操作。 ( 4 ) 2 氰基- 3 甲基吡啶路线【9 】，9 q ( s c h e m e2 - 4 ) ： h 3 t - b u 0 h - - - - - - - - - - - n h 2 s 0 4 c i p o c l 3 - - - - - - - - - - - - - - - i - c i s o c l 2 a i c l 3 c cn-bulin a b r h 2 c i ， t h f s c h e m e2 - 4 以2 一氰基3 甲基吡啶为原料，经过r i r e r 反应，强碱正丁基锂作用下间氯苄氯的 烷基化，二氯氧磷作用下转化为腈，氢氧化钠碱性水溶液中水解，转化为酰氯后在 三氯化铝催化下进行环合反应，合成得到。五步反应总收率为2 5 6 。本方法仍需 要用到正丁基锂为原料，且用毒性物质二氯氧磷等，对工业化有一定限制。 2 1 2 2 由酰胺直接闭环、水解制备 ( 1 ) 1 9 7 2 年f r a n kj l l a n i 提出的路线【1 0 】，女n ( s c h e m e2 5 ) ，2 氰基3 甲基吡啶为起 始原料，与间氯苯甲醛缩合水解，所得酰胺化合物氢化，水解得羧酸化合物再在光 气以及三氯化铝的作用下闭环。该路线的主要问题是缩合收率较低，氢化的选择性 氢化条件较难控制，产率偏低，且环合时用到剧毒光气。 6 浙江工业大学2 0 0 8 硕士学位论文 o c i 【h 】 ( c o c l ) 2 a l c l 3 s c h e m e2 5 ( 2 ) d o r a n ，h e n r y , j 等提出，如( s c h e m e2 6 ) ：以2 溴3 甲基吡啶为原料，钯催化下 与苯胺及c o 作用，经二异丙基胺锂( l d a ) 作用下3 氯6 碘苄基溴的缩合反应，强 碱n a h 作用下碘甲烷的甲基化，格氏反应得到三环酮。该方法采用了3 氯6 碘苄基 溴、l d a 价格较为昂贵的原料且使用了对水敏感的n a i l 和格氏试剂。 c h 3 b r 州叼 c i u s c h e m e2 6 ( 3 ) b e m a r d ，c h a r l e se 等提出了下列合成路线【1 2 】： c i b u l i - - - - - - - - - - - u - b r , c l p 塑 了 a 一舢 浙江工业大学2 0 0 8 硕士学位论文 c h 3 c o p h n h 2 p d - - - - - b r s c h e m e2 - 7 如( s c h e m e2 7 ) 所示路线中，2 溴3 甲基吡啶为原料，在p d 催化下与苯胺在通入 一定压力的c o 条件下反应得酰胺，再在强碱n ，n z 异丙基氨基锂( l d a ) 的存在下， 与3 氯苄氯缩合生成酰胺，再在脱水剂和路易斯酸或者超酸比如c f 3 s 0 3 f 、h f b f 3 的作用下环合，再水解得到三环酮。 ( 4 ) d o r a n ，h e n r yj 等提出【1 3 】【1 4 】：以3 甲基2 吡啶酸为原料经酰化得到酰胺化合物， 再在强碱( 如l d a ) 的作用下，在适当的溶剂( 比如四氢呋喃t h f ) 中，与3 氯苄基 卤素( u 表示溴或氯) 发生缩合反应，然后在脱水剂和超酸比如p 2 0 s c f 3 s 0 3 f 共同作用 下闭环，并水解得到三环酮。如( s c h e m e2 8 ) ： 浙江工业大学2 0 0 8 硕士学位论文 s c h e m e2 8 ( 5 ) d o r a n ，h e n r yj - 【1 5 】等提出，如( s c h e m e2 9 ) ： c h 3 c o ，p h n h 2 p d - - - - - - - - h n c h 3 i - - - - - - s 仃o n gb a s e h 2 0 - - - - - x = ho r c l u = b r o r c l 湘n g b a s e u - 1 3 r c l s c h e m e2 9 2 - 溴一3 - 甲基吡啶与苯胺在把催化剂的存在下，在c o 和一强碱如二异丙基乙胺和 9 浙江工业大学2 0 0 8 硕士学位论文 醚如乙二醇二甲醚的一起作用下，反应介质为甲苯或者氯苯，加压，环合生成相应 的酰胺化合物，在强碱的存在下，与3 氯6 碘苄卤缩合，再与c h 3 i 在强碱存在下反 应对n 基进行保护，最后再通过与格利雅试剂如2 一甲氧基苯基溴化镁反应生成三环 酮。 2 12 3 由腈闭环、水解制备 ( 1 ) 1 9 8 7 年，f r a n kj v i l l a n i 等提出的合成方法【1 6 】： h 3 t - b u o h n h 2 s 0 4 z = c l ，b r s c h e m e2 - 1 0 其方法基本与苏熠东、吴范宏提出的相似，即以2 一氰基3 甲基吡啶为原料，经 过r i tte r 反应，强碱正丁基锂作用下间氯苄氯的烷基化，二氯氧磷作用下转化为腈， 所得腈直接在h f b f 3 作用下环合得到相应的酮。 ( 2 ) 1 9 9 6 年李长法提出了下列合成路线【1 7 1 ：2 酰胺3 甲基吡啶化合物与2 ，5 二卤代苄 基的卤化物( 其中y 表示溴，碘；z 表示卤素) 进行缩合反应，得到3 2 ( 2 ，5 二卤代苯 基) 乙基】- 2 - 【( n 一叔丁基氨基) 甲酰基】吡啶化合物( 其中y 表示溴、碘) ，该产物再在三 氯氧磷存在的条件下进行反应，得到3 - 【2 - ( 2 ，5 二卤代苯基) 乙基】2 氰基吡啶( 其中y 表示溴、碘) ，氰基化合物环合反应即可得三环酮。如( 女i ( s c h e m e2 1 1 ) 1 0 浙江工业大学2 0 0 8 硕士学位论文 c b u l i 2 1 3 氨雷他定的合成 c l b u l i s c h e m e2 1 1 c i p o c l 3 _ i - _ - _ _ _ _ - _ - - _ 。 z = c i ，b r ，i y = b r ，i 氯雷他定( 1 1 ) 合成工艺国内国外均有报道，总的来说可以概括成两种不同的路 线：一是2 一吡啶衍生物为原料先制得8 一氯- 1 0 ，1 1 二氢4 氮杂- 5 h 一二苯并【a ，d 卜5 - 环庚 酮中间体，再与四氢吡啶化合物发生反应制得氯雷他定产品( 以下简称为三环酮路 线) ；二是2 一吡啶衍生物经过一系列反应后先与四氢吡啶化合物反应，再闭环制得氯 雷他定产品。 2 1 3 1 三环酮路线 ( 1 ) 1 9 8 1 年，f r a n kj ，v i l l a n i 6 】【1 8 】【1 9 1 首次提出了下列合成路线( s c h e m e2 1 2 ) ：8 氯 1 0 ，1 1 二氢4 氮杂5 h 一二苯并h d 】一5 - 环庚酮与n 一甲基吡啶氯化镁发生格氏反应后水 解，再在多聚磷酸的作用下脱水，所得产物与氯甲酸乙酯发生v o nb r a u n 反应生成氯 雷他定。其中脱水反应在也可以在硫酸的作用下进行【2 0 】。缺点在于需要用到格氏试 剂n 甲基吡啶氯化镁成本较高，且要求严格无水无氧操作。 浙江工业大学2 0 0 8 硕士学位论文 c i h 3 c n 八 ”l 上m g c h 3 2 ) h 3 0 + c l c o o c 2 h 5 l c h 3 i c o o c 2 h 5 s c h e m e2 1 2 ( 2 ) 1 9 9 3 年，t a m a r a n g ，s a 提出的合成路线【2 1 1 ，如( s c h e m e2 1 3 ) ： c l p ( o c h 3 ) 3 。o 一。c 2 h 5 o ；p ( o c h 3 ) 2 s c h e m e2 1 3 l c o o c 2 h 5 c i 将化合物1 依次与亚磷酸三乙酯以及n - 乙氧羰基- 4 一吡啶酮发生w i a i g h o m e r f f 应得到氯雷他定发生。 ( 2 ) 1 9 9 8 1 f ，j a c k s o n ，w i l l i 锄，p a u l l 2 2 1 提出，； 1 l ( s c h e m e2 1 4 ) ：8 氯1 0 ，1 1 二氢_ 4 氮杂 一5 h - 二苯并【a ，d 】一5 一环庚酮与n - 乙氧羰基- 4 - 吡啶酮在以t 瑚7 为溶剂，以t i c l 胆n 催化 作用下偶合生成氯雷他定。 1 2 浙江工业大学2 0 0 8 硕士学位论文 驭p ： i c 0 0 c 2 h 5 s c h e m e2 1 4 ( 3 ) 2 0 0 0 年，d o r a n ，h e n r yj 2 3 】，2 0 0 1 年8 月份【2 3 】提出下列合成路线： c h 3 0 h h 2 s 0 4 吣p c i l 、r 2 + 0 i c o o c 2 i c o o c 2 h 5 i c o o c 2 h s c o o c 2 h 5 s c h e m e2 - 1 5 如( s c h e m e2 1 5 ) 所示，三环酮与化合物i 在质子惰性的溶剂如n 中，在有机锂 强碱的作用下生成的碳负离子偶合生成如上不稳定醇盐化合物n ，化合物i i 在质子化 试剂如水或酸的作用下水解生成化合物i i i ，化合物i i i 在高沸点溶剂如氯苯、二甲苯、 醇等回流生成氯雷他定。 2 1 3 2 其他路线 ( 1 ) s c h u m a c h e r , d o r i sp 等提出 2 4 j ：用2 氰基3 甲基吡啶经过r i t t e r 反应、烷基化反 应、氰化得到2 一氰基- 3 - 【2 - ( 3 一氯苯基) 乙基 吡啶，再经过格氏反应、闭环以及乙氧羰 基化得到氯雷他定。需要用到格氏试剂，在环合一步需要用到 ：b f 3 ，不利工业化。 浙江工业大学2 0 0 8 硕士学位论文 如( s c h e m e2 - 1 6 ) ： b a s e c h 2 c l n 一h 5 c i p o c l a - - - - - - - - - - - - - c o o c 2 h 5 l c o o c 2 h 5 s c h e m e2 1 6 ( 2 ) 1 9 9 6 年，k a d m i a n ，k h a s h a y a r 等提出类似的合成路线2 5 1 【2 6 】，以3 甲基吡啶衍生物 为原料经缩合、水解、还原、卤代、w i t t i g 反应、缩合闭环得氯雷他定。该方法用 到正丁基锂以及n 枷试剂对水敏感，且价格较贵。见( s c h e m e2 - 1 7 ) 1 4 浙江工业大学2 0 0 8 硕士学位论文 c 缸_ b u i j c l c o o e t e t 3 n c i p ( o c h 3 ) 3 i c o o c 2 h 5 1 ) h 2 8 0 4 2 ) n a o h o 乒p ( o c h 3 ) 2 1 0 0 0 0 2 h 5 c l n a h 1 0 0 0 0 2 h 5 s c h e m e2 1 7 ( 3 ) d o r i sp s c h u m a c h e r ；b r u c el m u r p h y ；j o ne c l 破等提出后的合成方式圜，该路 线总收率为5 7 ，但是该方法的缺点在于使用了正丁基锂试剂和格氏试剂，必须严 格的无水无氧操作，同时用到对玻璃腐蚀性较强的氢氟酸和剧毒试剂三氟化硼气体， 反应条件比较苛刻。给工业化带来一定困难。 浙江工业大学2 0 0 8 硕士学位论文 i c h 3 c l c i c o o c 2 h s i c o o c 2 h 5 s c h e m e2 1 8 在1 9 9 2 年提出类似上述的合成氯雷他定的路线【9 】【2 7 】【2 8 】，但在闭环一步中提出了 另外一个方法：这一路线中，在c f 3 s 0 3 h 作用下，在通氮气条件下闭环再乙氧羰基 化生成氯雷他定，收率为6 5 。 2 1 4 小结 本节综述了三环酮8 一氯一1 0 ，l l - 二氢4 一氮杂一5 h 一二苯并h d 】一5 - 环庚酮以及氯雷他 定的国内外合成现状，并对其中大部分的路线进行了评价。发现国内外的合成路线 均存在着的普遍问题，一是对水敏感的物质以及反应的使用，如正丁基锂、格氏试 1 6 浙江工业大学2 0 0 8 硕士学位论文 剂、氢化钠等。二是剧毒物质的使用，如氰化钠、硫酸二甲酯、水合胼等。三是超 酸的使用，如c f 3 s 0 3 f 、h f b f 3 的使用。因此本文将根据这些特点，选择更优势的 合成8 - 氯- 1 0 ，l l - 二氢_ 4 一氮杂- 5 h - 二苯并 a ，d - 5 一环庚酮以及氯雷他定的工艺。 2 29 , 1 0 - 二氢一4 h 苯基1 4 ，5 】环庚酮【1 ，2 b l 噻盼4 酮 9 ，1 0 二氢_ 4 h 一苯基 4 ，5 】环庚酮【1 ，2 - b 】噻吩4 一酮( 2 5 ) 是酮替芬的重要合成中间 体。酮替芬价格较低廉，应用广泛，除了能作为抗组胺药物使用以外还能用于哮喘 病的治疗，是抗组胺药中用量较大的药物之一【2 9 1 。 2 - 5 酮替芬是一种强效口服过敏介质阻释剂。它能抑制肥大细胞释放组胺和过敏的 慢反应物质，同时兼有强大的h 1 受体拮抗作用。此外，它亦能拮抗5 羟色胺和过 敏的慢反应物质。本品还可直接拮抗组胺和慢反应物质对支气管平滑肌的收缩作用。 临床用于外源性、内源性及混合性哮喘的防治，对由运动、药物及其它原因引起的 哮喘也有防治作用。 近年来发现酮替芬对各型哮喘，不论外源性或内源性哮喘都有一定的预防作用， 对儿童型哮喘疗效最好，其疗效与用药时间有关，需连续用药4 周以上才有明显疗 效。一般在用药后1 2 周疗效最佳。对成人型哮喘的疗效不如儿童型哮喘明显。对夜 间发作的哮喘有效，并能改善睡眠的深度和持续时间，防止睡眠时血氧饱和度的降 低。激素依赖型哮喘患者应用本品后，可减少糖皮质激素的用量，其他平喘药物( 氨 茶碱、氯丙那林及平喘气雾剂) 与本品合用后均可明显减少剂量，与茶碱合用可增 加茶碱的支气管舒张作用，而且本品的镇静作用可抵消茶碱引起的中枢神经兴奋作 用。因此，可推荐两药并用，此外，本品对过敏性鼻炎，过敏性结肠炎，过敏性皮 炎及湿疹也有疗效。 1 7 浙江工业大学2 0 0 8 硕士学位论文 近几年还发现酮替芬能抑制哮喘患者非特异性的气道高反应性，拮抗过敏原、 组胺、二氧化硫、乙酰胆碱等引发的支气管痉挛。但是本品不影响黏液纤毛运动， 不改变痰的性质。研究还表明本品还有促进b 受体数量和功能恢复的作用，可逆转 反复应用异丙肾上腺素，特布他林所致的b 受体敏感性下降，阻止这种低敏现象进 一步发展，并有中枢镇静作用。 酮替芬通常采用的合成路线为：以9 ，1 0 二氢- 4 h - 苯基【4 ，5 】环庚酮【l ，2 - h i 噻吩4 酮为中间体，通过如下路线完成【3 0 卜f 3 7 】： 邺一o m g c h 3 沪u d c n q k o c ( c h 3 ) 3 l c h 3 h 2 s 0 4 ，h 2 0 o h 3 s c h e m e2 1 9 2 2 2 9 ，l o 二氢4 h 一苯基1 4 , 5 1 环庚酮0 , 2 b l 噻吩- 4 酮的合成 f c h 3 路线一：以2 一噻吩醋酸为原料来合成9 ，1 0 二氢一4 h - 苯基【4 ，5 】环庚酮1 1 ，2 一b 】 噻吩4 酮，路线如下【3 0 】： 1 8 浙江工业大学2 0 0 8 硕士学位论文 一 a c o n a 2 0 5 1 ) 加热- h 2 0 - - - - - - _ 2 1 s c h e m e2 2 0 2 一噻吩醋酸为原料，经缩合脱水、氢化、水解，所得产物脱水酸化后氢化、环 合即得9 ，1 0 - 二氢- 4 h 一苯基【4 ，5 】环庚酮 1 ，2 b l 噻吩4 酮，该反应路线比较长，涉及的 物质比较多，工序比较复杂，涉及的反应比较多，不利于用于工业生产。 路线二：以2 溴苯基醋酸为原料经过付一克酰化，与水合肼发生w o l f f - k i s h n e r - 黄鸣龙反应、用c u c n 氰化、环合得9 ，1 0 一- - 氢- 4 h - 苯基【4 ，5 】环庚酮【1 ，2 - b l ! 鏖吩- 4 一酮， 路线如下【3 l 【3 2 】： 筘0 0 h 1 ) s o c l 2 2 ) 0 娜c k 盯b r 詈d c o b o h o s c h e m e2 2 1 1 9 浙江工业大学2 0 0 8 硕士学位论文 量罾i i l li _ li ! i i , 曼曼曼曼曩量蔓一 用此路线来合成9 ，1 0 - 二氢- 4 h - 苯基 4 ，5 】环庚酮 1 ，2 - b 噻吩- 4 酮时，用到对神经 系统有毒性的水合肼，以及毒性物质氰化铜，且反应所用原料2 溴苯基醋酸价格也 较高，因而也不利于工业化生产。 路线三：以2 一氯甲基噻吩为原料来合成9 ，1 0 二氢_ 4 h 苯基 4 ，5 】环庚酮 1 ，2 - b 】噻 吩- 4 酮，路线如下 3 3 - 3 5 】： o 呲a 必呲，： c h 3 0 n a s c h e m e2 2 2 用此路线来合成9 ，1 0 - 二氢- 4 h - 苯基【4 ，5 】环庚酮【1 ，2 - b 】噻吩_ 4 酮时，该反应最大 的问题就是原料2 - 氯甲基噻吩以及邻甲酰基苯甲酸的价格问题。 路线四【3 6 】【3 7 】：以2 甲基苯基甲酸甲酯为原料与2 噻吩甲醛缩合，再氢化环合既 得。该路线虽然较短，但是缩合反应一步步骤较为繁琐，副产物较多，收率低。且 n a i l 对水较为敏感，不利工业化操作。 口洲鼍筹 s c h e m e2 2 3 路线五【3 8 1 ：以2 甲基苯基甲酸甲酯为原料，经过自由基反应、w i t t i g h o m e r 反 应、水解、还原、环合反应得到。该路线中2 甲基苯基甲酸甲酯以及2 噻吩甲醛价 浙江工业大学2 0 0 8 硕士学位论文 格较高，且溴化一步收率较低。 h 3 n b s - - - - - - - - o o c h 3 金，, c h o q k o h p p a 2 2 3 小结 p ( o c 2 h s ) 3 。- - _ _ - _ - 。 h 3 o s c h e m e2 2 4 本节主要综述了9 ，1 0 - 二氢- 4 h - 苯基 4 ，5 】环庚酮【1 ，2 - b 】噻吩4 - 酮的国内外合成方 法，阐述了现状主要存在以下三个问题：一是毒性或对水敏感原料的使用如水合肼、 氰化酮、氢化钠；二是原料价格的问题；三是反应收率的问题。论文将针对以上问 题设计更合适的合成路线。 2 31 0 ，1 1 一二氢一二苯并i a ，d 卜5 环庚酮的合成 2 3 1 引言 1 0 ，1 1 二氢一二苯并 a ，d 】_ 5 一环庚酮( 2 6 ) 是抗抑郁药物阿米替