肝功能不全PPT课件.ppt

肝功能不全(Hepaticinsufficiency),1,肝功能不全概述,2,肝脏的大体解剖图,3,一、肝功能不全概念及分类：（一）Concept1、肝功能不全：(Hepaticinsufficiency)各种致肝损伤因素使肝细胞发生严重损害，使其代谢、分泌、合成、解毒与免疫功能发生严重障碍，机体往往出现黄疸、出血、继发性感染、肾功能障碍、脑病等一系列临床综合征，称之为肝功能不全,4,2、肝功能衰竭：(HepaticFailure)指肝功能不全的晚期阶段肝功能不全肝功能衰竭肝性脑病肝昏迷,5,6,7,8,（三）营养性因素:促进肝病的发生发展（四）遗传性因素：如肝豆状核变性（Wilson病）铜代谢障碍的遗传病（五）免疫性因素：肝细胞能分泌很多炎症性细胞因子,9,肝小叶模式图,10,肝功能不全的临床表现及其机制,11,（一）肝细胞损害与肝功能障碍,12,1、物质与能量代谢障碍,13,（1）低血糖症,肝细胞大量坏死，糖原储备锐减,葡萄糖-6-磷酸酶破坏，肝糖原无法水解,肝细胞灭活胰岛素功能降低,14,（2）低蛋白血症,肝细胞数目减少,低蛋白血症促进肝性腹水形成,肝细胞代谢障碍,15,（3）脂代谢障碍,胆汁分泌减少造成脂类物质吸收障碍，出现夜盲症、骨质疏松、出血倾向、脂肪肝,16,2水、电解质及酸碱平衡紊乱,（1）肝性腹水,17,腹水机制,门脉高压血浆胶体渗透压降低淋巴循环障碍水钠潴留,18,（2）低钾血症,醛固酮灭活减少,长期低钾使细胞内缺钾，可导致肾小管上皮细胞发生空泡变性和功能障碍，从而促进肝性肾衰的发生。,腹水,有效循环血量减少,Ald分泌增多,19,（3）低钠血症,有效循环血量减少,血ADH升高,肾排水减少,细胞分解代谢增强,胞内钾释出，胞外钠入胞内,低钠血症可导致脑细胞水肿，中枢神经系统功能障碍,ADH灭活障碍,20,（4）碱中毒,肝硬化腹水形成，膈肌上移，肺活量减少肝脏合成尿素能力降低，血氨增高过度通气，形成呼吸性碱中毒低钾造成代谢性碱中毒,21,3胆汁分泌和排泄障碍黄疸,高胆红素血症,肝细胞内胆汁淤积症,胆红素的摄取、运载、酯化、排泄及胆汁酸的摄入、运载及排泄均由肝细胞完成。,22,4、凝血与纤溶障碍出血倾向,凝血因子合成减少,凝血因子消耗增多,血循环中抗凝物质增多,原发性纤溶,血小板的量与功能异常,23,5生物转化功能障碍,药物代谢障碍解毒功能障碍激素灭活功能障碍,24,（二）肝Kuffer细胞与肠源性内毒素血症,细菌感染,肠源性内毒素血症（intestinalendotoxenia）,1内毒素入血增加：（1）侧枝循环建立（2）肠壁水肿,肠粘膜屏障障碍2内毒素清除减少,25,肠源性内毒素血症肝损伤,1.内毒素直接损伤2.呼吸爆发3.EC表达ICAM-14.肝微循环障碍,内毒素激活了枯否细胞,EC，释放细胞因子，进而吸引更多的巨噬细胞、单核细胞，并使其增殖、激活，释放更多的细胞因子,26,27,（三）肝星形细胞与肝纤维化,肝星形细胞：占肝细胞总数5%；贮脂；胞体收缩，调节肝窦血流。,失去脂肪滴，并增殖表达平滑肌肌动蛋白，向肌成纤维细胞转化蛋白合成旺盛，收缩能力增强合成大量的I型胶原纤维基质金属蛋白酶(MMP)表达降低；金属蛋白酶组织抑制物(TIMP)表达增强,星形细胞被活化,28,（四）肝窦内皮细胞与肝功能障碍,肝窦内皮细胞：占肝脏细胞总数13%；血栓调节蛋白表达低下，抗凝活性低；通过小孔调节血液-肝细胞间的物质交换。,介导Kupffer细胞与内皮细胞的黏附介导肿瘤细胞与内皮细胞的黏附,产生一些生物活性物质和细胞因子，导致肝细胞损害,29,（五）肝脏相关淋巴细胞与肝功能障碍,肝脏相关淋巴细胞（Pit细胞）：占肝细胞总数0.5%；肝大颗粒淋巴细胞。有致密颗粒和杆状核心小泡。,致密颗粒含有穿孔素、蛋白聚糖分子等核心小泡含有强杀伤性物质,黏附于肝窦内皮细胞和肝细胞，产生损伤作用,30,肝功能不全是一个由轻到重渐进的过程，肝功能衰竭是它的晚期阶段，在临床主要表现为肝性脑病与肾功能衰竭,31,第二节肝性脑病（hepaticencephalopathy),32,肝性脑病的概念和分期概念：是继发于严重肝病的神经精神综合征。,33,临床表现由轻到重：,性格行为轻微改变,精神错乱行为异常,昏睡,昏迷,分期,34,肝性脑病的原因与分型,肝性脑病的原发病门脉性肝硬化重型病毒性肝炎原发性肝癌严重胆道感染晚期血吸虫病,35,分型,根据病程急缓：,肝性脑病,急性肝性脑病,慢性肝性脑病,暴发性肝炎或肝毒性药物,门脉性肝硬化或晚期血吸虫病,36,根据发病原因、毒性物质进入机体的途径不同：,肝性脑病,内源性肝性脑病,外源性肝性脑病,37,1998年第十一届世界胃肠病学大会,A型：急性肝衰相关的肝性脑病B型：门体旁路相关并不伴有固有肝细胞疾病的肝性脑病C型：慢性肝病患者的肝性脑病,38,39,发病机制：（一）氨中毒学说：正常的血氨浓度59umol/L(100ug/L)以下,40,41,肝功能障碍时氨的产生增多上消化道出血：血液中的蛋白质在肠道细菌作用下产氨增加门脉高压，肠道淤血，细菌繁殖增加：产氨增加肝肾综合征：尿素弥散入肠腔，经细菌尿素酶作用，产氨增加肌肉产氨增加：躁动，腺苷酸分解产氨增加肠道内氨的吸收与PH有关，PH6肠道内氨吸收如血,42,43,protein,NH3,NH3,urea,Normalmetabolism,44,Liverfailure肝衰竭,protein,NH3,NH3,urea,BloodNH3,45,肝衰竭,protein,NH3,NH3,urea,BloodNH3,门-体分流,NH3,46,肝性脑病时氨清除不足的原因：尿素合成障碍:肝功能严重障碍时，ATP供给不足;肝内鸟氨酸循环的酶系统严重受损，鸟氨酸循环障碍来自肠道的氨绕过肝脏:侧枝循环建立门体静脉吻合术,47,48,49,50,在昏迷的早期，兴奋性递质的减少是关键，在昏迷后期脑能量代谢障碍减弱才起作用。另外，氨中毒时GABA含量是先减少后增多的。因为在肝性脑病初期，氨在脑组织解毒过程中消耗大量谷氨酸，致使GABA生成减少，因而出现躁动、精神错乱、抽搐等神经精神症状；到肝性脑病晚期，由于氨抑制GABA转化为琥珀酸半醛的转氨酶，致使GABA在脑组织中蓄积，因而出现脑功能的抑制。脱羧酶早期：谷氨酸GABA转氨酶晚期：GABA琥珀酸半醛（-）NH3,51,3.干扰神经细胞膜离子转运(disturbingmembraneiontransport)有人提出氨可干扰神经细胞膜上的钠泵的活性，影响复极后期膜的离子转运，使膜电位变化和兴奋性异常。氨与钾离子有竞争作用，影响在神经细胞膜内外的正常分布，从而干扰神经的传导活动。,细胞,52,53,氨中毒学说的基本论点：肝功能严重受损时，机体内氨生成过多而肝脏对氨的清除能力降低，导致血氨水平显著升高，氨可透过血脑屏障进入脑组织，引起脑功能障碍,54,氨中毒学说的不足,部分肝昏迷的病人，血氨正常血氨很高的病人不一定出现昏迷有些血氨并昏迷的病人，降低血氨后，昏迷并不好转,55,二、假性神经递质学说,1970年Parkes首先报道L-多巴治疗肝昏迷获得成功其后，Fischer等对肝昏迷的发生提出了假性神经递质学说,56,假性神经递质学说：该学说认为：肝性脑病的发生是由于肝功能障碍时，正常神经递质合成减少而假性神经递质生成增加，取代正常神经递质，使神经突触部位冲动的传递发生障碍，从而引起神经系统的功能障碍而导致昏迷,57,58,HO,HO,CHOHCH2NH2,CHOHCH2NH2,HO,CHOHCH2NH2,HO,HO,CHCH2NH2,去甲肾上腺素noradrenaline,多巴胺dopamine,苯乙醇胺phenylethanolamine,羟苯乙醇胺octopamine,59,60,61,62,gut,liver,brain,Normalmetabolism,酪胺苯乙胺,Tyraminephenylethylamine,Tyrosinephenylalanine,酪氨酸,苯丙氨酸,酪胺,苯乙胺,MAO,63,Tyrasinetyraminephenylalaninephenylethylamine,LiverFailure肝衰竭,Shunting门-体分流,Tyraminephenylethylamine,酪胺,苯乙胺,64,Tyrasinetyraminephenylalaminephenylethylamine,Liverfailure肝衰竭,Shunting门-体分流,Octopaminephenylethanolamine,羟苯乙醇胺,苯乙醇胺,酪氨酸,苯丙氨酸,酪胺,苯乙胺,-羟化酶,65,FNT引起脑病的机制(possiblemechanismleadingtoencephalopathy),FNT,replacingNNT（取代）,Disturbingneurotransmission神经冲动传递受阻,Encephalopathy脑病,部位？,66,FNT取代NNT的部位,网状结构上行激动系统,昏迷,纹状体,扑翼样震颤,67,假性神经递质的毒性作用：1.脑干网状结构中的NE被假递质取代时，使传至大脑皮层的兴奋冲动受阻，机体不能保持觉醒状态，可出现神志异常甚至昏迷2.锥体外系的DA被假递质取代后，抑制性DA神经元作用丧失，兴奋性Ach神经元占优势,出现扑翼样震颤3.外周交感神经末梢的NE被假递质取代后,外周血管扩张,BP下降,肾血流减少导致功能性肾功能不全,68,假性神经递质学说的证据,（1）门体分流术大鼠，脑内苯乙醇胺、羟苯乙醇胺，NE（2）肝性脑病病人，血中和尿中苯乙胺、酪胺，且其的程度与脑功能紊乱相平行。（3）L-多巴可有效地改善脑病的病情，此是该学说的最具说服力的证例,69,假性神经递质学说的不足,（1）肝硬化死亡病人，脑多巴胺和NE并不减少（2）大鼠脑室注入羟苯乙醇胺，虽脑内NE和多巴胺，但动物活动无明显变化,70,71,苯乙胺,苯乙醇胺,脱羧,-羟化,酪胺,羟苯乙醇胺,脱羧,-羟化,5-羟色氨酸,5-羟色胺,羟化,脱羧,苯丙aa,酪aa,色aa,72,73,74,氨基酸失衡学说的不足,1、BCAA/AAA与脑病病情不平行2、增加BCAA不一定逆转肝性脑病3、食入或注入大量色氨酸未引起昏迷。尽管如此，该学说仍是用BCAA治疗肝性脑病的理论基础,75,（四）GABA学说：1980年Schafer等首先发现肝性脑病时血清GABA增加GABA是哺乳动物最主要的抑制性神经递质，储存于突触前神经元的细胞质囊泡内，释放后与突触后神经元的特异性受体结合，使突触后膜对氯离子通透性增强，NC处于超极化状态从而产生抑制作用。,76,GABA作用示意图,77,学说的观点：GABA主要来源于肠道，正常情况下，在肝脏清除，当肝功能障碍时，不能清除GABA，血中GABA增多，通过通透性增强的血脑屏障，进入脑组织，与相应受体结合后，产生抑制作用。,78,1硫醇、酚及短链脂肪酸对脑神经细胞的毒性含硫氨基酸-HS-CH3,HS-CH2CH3酪氨酸/酪胺-酚短链脂肪酸-8个碳原子以下抑制Na+-K+ATP酶2毒性物质甲基吲哚与吲哚的毒性作用色氨酸-甲基吲哚、吲哚抑制脑细胞呼吸,（五）其他神经毒质在肝性脑病发病中的作用,79,毒性的协同作用氨、硫醇、和短链脂肪酸的协同增强毒性氨与GABA的协同作用氨抑制GABA转氨酶的活性GABA氨与氨基酸比例失调高血氨胰高血糖素血糖胰岛素BCAA、AAA,80,六、胶质病假说,神经病理学改变证明肝性脑病是胶质病氨在脑内的清除主要靠星形胶质细胞内谷氨酰胺合成酶的催化谷氨酰胺有渗透分子的作用，引起细胞水肿谷氨酰胺可以损伤线粒体氨的聚集可以引起重要脑基因的表达改变，介导星形细胞损伤,81,当前观点肝性脑病的发生机制复杂，研究尚不明确基本倾向于上述四个致病机制各个致病学说相互关联、促进或加重肝性脑病，特别是高血氨的致病性非常重要,82,综合学说,血氨增高,胰高血糖素胰岛素,谷氨酰胺,GABA转氨酶活性,促进AAA进入脑内,氨基酸失衡,FNT、5-HT正常递质,脑内GABA,+谷氨酸,83,（二）诱发因素及机制：1、上消化道出血和不适当的蛋白质饮食：2、利尿剂：过度利尿导致低钾性碱中毒pH升高，利于氨的产生3、止痛、镇静、麻醉药的使用不当：4、肾功能衰竭：5、感染：,84,（三）各种诱因促进肝性