（应用化学专业论文）134亚甲基二氧苯基2吡咯烷1戊酮盐酸盐的合成研究.pdf

硕士论文1 ( 3 ，舢亚甲基二氧苯基) 2 - 吡咯烷1 戊酮盐酸盐的合成研究 摘要 1 ( 3 , 4 亚甲基二氧苯基) 2 吡咯烷1 戊酮盐酸盐作为一种抗抑郁症药物，具 有药效高，持续时间长等优点。本论文以1 ，2 亚甲二氧基苯为起始原料，通过 f r i e d e l c r a l r s 酰化反应、羰基a h 的溴化反应、卤代烃与吡咯烷的亲核取代反应， 再经酸化过程，以总产率7 4 3 制备1 ( 3 ，4 亚甲基二氧苯基) 2 吡咯烷1 戊酮盐 酸盐。 以正戊酰氯为酰化试剂，在不同的催化剂催化下对1 ，2 亚甲二氧基苯的 f r i e d e l c r a f t s 酰化反应进行研究。实验结果发现，金属氧化物催化选择性特性不 及金属氯化合物催化特性。以二氯甲烷为反应溶剂，1 ，2 亚甲二氧基苯、正戊酰 氯、三氯化铁的量的比例为1 ：1 1 5 ：1 1 ，在温度5 下反应5h ，1 , 2 亚甲二氧基 苯的转化率9 9 以上，产物1 ( 3 ，4 亚甲基二氧苯基) 1 戊酮的选择性达到8 8 o 。 通过研究不同溴化试剂对1 ( 3 ，4 亚甲基二氧苯基) 1 戊酮的溴代反应特性， 确定了合成1 ( 3 ，4 亚甲基二氧苯基) 2 溴1 戊酮的反应条件。1 ( 3 ，4 亚甲基二氧 苯基) 1 戊酮和溴的量为l ：1 ，滴加溴素的时间为3 0m i n ，1 0 下反应5h 时，目 标产物收率达到9 4 3 。 在1 ( 3 ，4 亚甲基二氧苯基) 2 溴1 戊酮、吡咯烷、氢氧化钠物质的量比1 ：2 ：1 ， 室温( 2 0 ) 下反应5h 的条件，产物不经提纯直接酸化析出目标产物1 ( 3 ，4 亚甲基二氧苯基) - 2 吡咯烷1 戊酮盐酸盐，收率达9 0 4 。 关键词：f r i e d e l c r a f t s 酰化反应，溴化反应，合成，1 ( 3 ，4 亚甲基二氧苯基) 2 吡咯烷1 戊酮盐酸盐 a b s t r a c t 硕士论文 a b s t r a c t 1 - ( 3 ，4 - m e t h y l e n e d i o x y p h e n y l ) 一2 一p y r r o l i d i n o - 1 一p e n t a n o n ew i t hh y d r o c h l o r i d ei s ak i n do fn o v e la n t i d e p r e s s a n t i th a so u t s t a n d i n ga d v a n t a g e so fh i 曲p o t e n c ya n d c o n t i n u o u sd r u ga c t i o n 1 - ( 3 ，4 - m e t h y l e n e d i o x y p h e n y l ) 一2 一p y r r o l i d i n o 一1 - p e n t a n o n ei s s y h t h e s i z e dv i af r i e d e l c r a f t sa c y l a t i o nr e a c t i o n , c a r b o n y lg r o u p so c b r o m i n a t i o na n d p y r r o l i d i n e sn u c l e o p h i l i cs u b s t i t u ef r o m1 , 2 一( m e t h y l e n e d i o x y ) l b e n z e n e ，w i lt h et o t a l y i e l do f7 4 3 1 ，2 一( m e t h y l e n e d i o x y ) b e n z e n er e a c t e d 晰t 1 1v a l e r y lc h l o r i d ei nt h ep r e s e n c eo f k i n d so fc a t a l y s t s n er e s u l t ss h o w e d ：m e t a l l i co x i d e sw e r el e s si n f e r i o rt h a nm e t a l l i c c h l o r i d e nd i c h l o r o m e t h a n ew a st h er e a c t i o ns o l v e n t , t h er a t i oo f 1 ，2 ( m e t h y l e n e d i o x y ) b e n z e n e ：v a l e r y lc h l o r i d e ：f e c l 3w a s1 ：1 15 ：1 1 ，t h er e a c t i o n t e m p e r a t u r ew a s5 cf o r5h t h e1 , 2 - ( m e t h y l e n e d i o x y ) l b e n z e n ew a sa b o u t9 9 1 c o n v e r s i o n , t h es e l e c t i v i t yo f1 一( 3 ，4 - m e t h y l e n e d i o x y p h e n y l ) 一1 - o n ei nt h ep r o d u c t s w a s8 8 o t h er e a c t i o nf e a t u r eb r o m i n a t e db yd i f f e r e n ta g e n t sw a se v a l u a t e di nd e t a i l t h e r e s u l t ss h o w e dt h a tt h ey i e l do f1 一( 3 ，4 一m e t h y l e n e d i o x y p h e n y l ) 一2 一b r o m o 一1 - o n ew a s 9 4 6 w h e n1 - ( 3 ，4 - m e t h y l e n e d i o x y p h e n y l ) - 1 - o n e b r o m i n em o l a rr a t i ow a s 1 ：1 ， d r o p w i s et i m eo fb r o m i n ew a s 0 51 l ，t h er e a c t i o nt e m p e r a t u r ew a s5 cf o r5h u n d e rt h es e l e c t e dc o n d i t i o n s ：1 - ( 3 ，4 - m e t h y l e n e d i o x y p h e n y l ) 一2 一b r o m o 1 - o n e ， p y r r o l i d i n e ，s o d i u mh y d r o x i d er e a c t e du n d e rr o o mt e m p e r a t u r ef o r5h 谢mt h e i r m o l a rr a t i ow a s1 ：2 ：1 ，t h ea m i n a t ew h i c hw a s n tp u r i f i c a t i o n e dw a sa c i d u l a t e d d i r e c t l yt ot h ea i mp r o d u c t1 一( 3 ，4 - m e t h y l e n e d i o x y p h e n y l ) 一2 一p y r r o l i d i n o 1 - p e n t a n o n e 、忻t hh y d r o c h l o r i ca c i d i t sy i e l dw a s9 0 4 k e y w o r d s ：f r i e d e l c r o f t sa c y l a t i o nr e a c t i o n ，b r o m i n a t i o n ，s y n t h e s i s ， 1 - ( 3 ，4 - m e t h y l e n e d i o x y p h e n y l ) - 2 - p y r r o l i d i n o 一1 - p e n t a n o n ew i mh y d r o c h l o r i c 声明尸明 本学位论文是我在导师的指导下取得的研究成果，尽我所知，在本 学位论文中，除了加以标注和致谢的部分外，不包含其他人已经发表或 公布过的研究成果，也不包含我为获得任何教育机构的学位或学历而使 用过的材料。与我一同工作的同事对本学位论文做出的贡献均已在论文 中作了明确的说明。 学位论文使用授权声明 南京理工大学有权保存本学位论文的电子和纸质文档，可以借阅或 上网公布本学位论文的部分或全部内容，可以向有关部门或机构送交并 授权其保存、借阅或上网公布本学位论文的部分或全部内容。对于保密 论文，按保密的有关规定和程序处理。 研究生签名： v ，p 年莎月乡日 硕士论文1 ( 3 ，4 亚甲基二氧苯基) 2 吡咯烷1 戊酮盐酸盐的合成研究 1 绪论 1 1 选题的背景及意义 杂环化合物作为成为有机合成领域的研究热点之一，在医药【l 捌、食品、农 药、日用化学品【3 】、涂料、纺织、印染【4 】、造纸、感光材料、高分子材料等领域 【5 6 】有着广泛的用途。吡咯衍生物是一类重要的五元氮杂环化合物，作为精细化 工产品链中的一类重要中间体。 抑郁症是一种以情感障碍为主要症状的全球性精神疾病，它严重影响着患者 的起居饮食习惯和身心健康。当今世界，随着生活节奏的日益加快、竞争的日益 加剧以及压力舒缓方法的缺乏，使得越来越多的人开始遭受到抑郁症的折磨，同 时也给整个社会经济带来了沉重的负担。 1 ( 3 。4 亚甲基二氧苯基) 2 吡咯烷1 戊酮盐酸盐( m d p v ) 作为一种精神类 药物，m d p v 主要用于抑郁症患者的治疗l 7 1 。对患者能起到去甲肾上腺素多巴胺 再摄取抑制剂的作用，据报道该药能达到四倍于利他灵( 一种中枢神经药物) 的 药效【8 】。该药物的主要药理作用为对于服药患者能走到快速的身体反应，诸如加 速心跳，升高血压，使血管收缩，易出汗等药效。而作用在精神上的影响表现为 能增强患者的机敏度，提升中枢神经的兴奋度，缓和焦虑及不安的烦燥情绪，对 日益衰减的食欲及睡眠不振也有良好的治理效果。 在本药服用之初开始出现心跳加快，血压升高等反应后，药效会持续3 至4 小时。而更温和的刺激时间会持续长达6 至8 小时左右。对于不耐受兴奋剂的使 用者来说会产生激烈的，长持续性的恐慌反应。 1 21 一( 3 ，4 亚甲基二氧苯基) - 1 一戊酮的合成 1 ( 3 ，4 亚甲基二氧苯基) 1 戊酮经由起始原料l ，2 亚甲二氧基苯同正戊酰氯 的f r i e d e l c r a f t s 酰化反应选择性制备1 ( 3 ，4 亚甲基二氧苯基) 1 戊酮，再对羰基 a h 进行b r 的一元取代，最后由吡咯烷亲核取代再经酸化直接得到目标产物 1 ( 3 ，4 亚甲基二氧苯基) - 2 - 毗咯烷- 1 - 戊酮盐酸盐。 1 2 1f r i e d e l - c r a f t s 酰化反应 c c 键的形成反应是有机合成化学中最为重要的反应，其中f r i e d e l c r a f t s 酰化反应则是构建与芳烃化合物直接相连的c c 键最有效的方法之一。自f r i e d e l 与c r a f t 报道了首例f r i e d e l c r a f t s 酰化反应【9 1 后，该反应被越来越多地应用于复 l 绪论 硕士论文 杂分子的合成中。芳环上的c 的f r i e d e l c r a f t s 酰化反应【l o 】特指酰氯、酸酐、羧 酸、烯酮等酰化剂在l e w i s 酸或质子酸催化下，形成碳正离子进攻富电子的芳环， 对芳烃进行亲电取代生成芳酮的反应。f r i e d e l c r a f t s 酰化反应的反应历程比较复 杂，不同的反应条件其机理也不相同。其反应历程主要有两种，多数情况下可能 是以离子对或酰基正离子状态参与反应的，另外一种则是以络合物的形式与芳酮 反应。 1 2 3f r i e d e l - c r a f l s 酰化反应影响因素 ( 1 ) 酰化剂：常用酰化剂有酰卤、酸酐、羧酸等，酰卤中多用酰氯和酰溴， 而这些酰化试剂的反应活性又与反应中所用催化剂的种类有关。脂肪酰氯中烃基 的结构对反应影响较大，如酰基仅位为叔碳原子时，由于受三氯化铝的作用容易 脱羰形成叔碳正离子，因而反应后得到的是烃化产物。各种酰化试剂的反应活性 顺序大致为：酰卤 酸酐 羧酸。而就同一类酰化试剂来说，分子量越大，其酰化 活性越弱。酰基受吸电子效应的影响，其活性会大幅增加。而受供电子效应影响 时，其酰化活性大为增降低。 ( 2 ) 被酰化物的结构影响：由于f r i e d e l c r a f t s 酰基化反应属于亲电取代反 应，当芳环上连有给电子取代基时，比较易进行酰化反应。反之，当连有吸电子 基时，该反应则较难发生。因此当芳环上含邻、对位定位基团如烃基、烷氧基、 卤素、乙酰氨基时，由于位阻效应，新引入的酰基通过都在该取代基的对位，且 该反应也较无取代基团时更易顺利进行。而对于芳胺类化合物来说，虽然氨基是 给电子基，但是当以l e w i s 酸做催化剂时，n 原子和l e w i s 酸会形成配位络合物， 使催化剂的有效量降低，从而使催化活性下降。且由于存在着n 、o 原子与c 原子竞争酰化的可能性，因此，当芳胺类化合物要发生c 酰化反应时，应首先 将氨基用酰卤或酸酐转变为酰胺基进行保护后再进行c 酰化反应。 ( 3 ) 催化剂：f r i e d e l c r a f t s 酰化反应中催化剂的作用在于增强酰基碳原子 上的正电荷，从而提高进攻试剂的反应能力。常用的催化剂为a 1 c 1 3 、f e c l 3 、b f 3 、 s n c h 、z n c l 2 等l e w i s 酸或h f 、h c l 、h 2 8 0 4 、h 3 8 0 3 、h c l 0 4 、c f 3 c o o h 、甲 磺酸、三氟甲磺酸及多聚磷酸( p p a ) 等质子酸【1 1 , 1 2 】两类。在实际应用中，当选 用l e w i s 酸做催化剂时多是以酰氯和酸酐为酰化剂，而当选用质子酸作催化剂常 是以羧酸为酰化剂。总体来讲，l e w i s 酸的催化活性一般强于质子酸，而各种催 化剂的活性强弱程度往往因具体反应条件不同而表现出差异。另外，由于l e w i s 酸与酰化反应产物醛、酮会生成络合物，因此用当用酰氯做酰化试剂时需要等摩 尔量的l e w i s 酸。在l e w i s 酸中尤以无水三氯化铝及三溴化铝最为常用。质子酸 中以硫酸最常用，其浓度对反应有较大的影响。 2 硕士论文1 ( 3 ，4 亚甲基二氧苯基) 2 - 吡咯烷1 - 戊酮盐酸盐的合成研究 o o 0- c h 3 c c l + a 1 c 1 a _ c h 3 c + a i c l 4 一口畦一 o 3 a 1 c 1 4 c o c h l 。+ a i ( o h ) 3 + 3 h c l 近年来，为了克服传统催化剂选择性差、回收率低、产物分离困难、环境污 染严重等缺点，在f r i e d e l c r a f t s 反应的新型催化剂研究上取得了较大的进展。 这些新型催化剂主要包括有金属氯化物、三氟甲磺酸盐、沸石分子筛、金属或非 金属类【1 3 1 。 ( 4 ) 溶剂：溶剂对酰化反应影响较大，不仅对收率有影响而且对酰基引入 的位置也有影响。酰化反应溶剂常选用低沸点溶剂，以二氯乙烷、二氯甲烷、硝 基苯、石油醚、二硫化碳、四氯乙烷等最为常用。由于大多数f r i e d e l c r a f t s 酰 化反应不需要太高的反应温度就能进行，所以如果当反应底物在室温下是液体时 也可以某一种液态反应组分充当溶剂进行反应。 1 2 4f r i e d e l c r a f t s 酰基化反应研究进展 f r i e d e l c r a f t s 酰基化反应是合成芳酮类化合物在医药制剂具有极其重要的 意义，而目前工业上通过f r i e d e l c r a f t s 酰基化反应制各芳酮类化合物最常用的 催化剂仍然是金属氯化物等均相酸催化剂。 从李正名院士有关2 ，4 二氯苯戊酮的合成工艺改进中能发现，在进行芳环上 的f d e d e l c r a i b 酰化反应时物质的投量比、原料液的滴加方式、滴加正戊酰氯 时的温度、加料完全后的保温反应时间等都对反应收率有较大的影响【1 4 1 。 贝+ c 4 h 9 c 1 c l c l 啼c c l 1 9 9 0 年法国科学工作者通过对三价铁离子的改性粘土作催化剂发现，当其 作为f r i e d e l c r a f t s 酰化反应的催化剂时能取得较高的收率。将苯甲醚、1 ，3 ，5 三 甲基苯、对二甲苯在1 4 0 1 6 0 下分别进行1 5m i n 、1 5 m i n 、3h 的酰化反应，得 率在达9 8 - 1 0 0 之间。当用负载氯化锌的改性粘土做催化时也能得到相近的实 验结果【1 5 】。 3 1 绪论 硕士论文 印度的科研工作者提出【1 6 1 ，从环境友好、产物的分离、催化剂的再利用方 面考虑，固体酸催化剂较之可溶性的l e w i s 酸催化剂更有研究应用前景。作者将 氯化锌附着在蒙脱土上作催化进行苯甲醚的对位选择性取代反应，取得了不错的 实验效果，几乎高选择性地生成对甲氧基苯乙酮。 2 0 0 6 年日本科研工作者进一步探索绿色化学的应用，发现将g a 、i n 、t 1 附 着于非均相的固体表面用于f r i e d e l c r a f t s 酰化反应中，不仅有良好的氧化还原 能力，它们的酰化活性不像传统的酸性催化剂，仅仅依靠它们自身的酸性，这类 催化剂更主要依赖于它在固体表面的状态结构，无论在酸性或碱性条件下都有良 好的酰化活性【l 7 1 。 h + r c o x c a t a l y s t c o r + h x 2 0 0 4 年m o n ah o s s e i n is a r v a r i 同h a s h e ms h a r g h i 共同实验发现，用z n o 做 催化剂，在不用任何溶剂的条件下，对于一系列的芳环化合物如苯甲醚、氯苯同 氯化物都能在室温条件下催化进行快速的f r i e d e l c r a f t s 酰化反应，且反应回收 的z n o 只需用二氯甲烷溶剂进行简单冲洗即可再循环利用三次【1 8 】。 o 一c o c l + a r h 去rts o l v e n tf l e e 八r + h c l， “ 近年来作为f r i e d e l c r a f t s 酰化反应新型催化剂的沸石分子筛因其具有高活 性、高选择性、分离简单、可重复回收利用、对环境零污染等优点逐渐成为研究 热点。 1 31 一( 3 ，4 - 亚甲基二氧苯基) - 2 - 溴一1 戊酮的合成 1 3 1 溴代反应 在有机合成反应中，卤代反应是一类非常重要的反应。在有机化合物中引入 卤素原子不仅可以使有机分子的理化性质发生一定改变，同时由于新引入的卤素 原子较容易被其它的原子基团取代或还原从而形成种类繁多的系列化合物，因此 卤代化合物作为精细化工中间体在药物、染料、香料与炸药等的合成中起着至关 重要的桥梁作用。 一般情况下，羰基a 氢原子被卤素原子取代的反应属于卤素亲电取代反应。 由于工业生产中此反应产物作为中间体还需进行后续反应，考虑到溴原子的离去 效应强于氯原子，所以大多数情况下该类反应常选取以a 溴代产物作为反应的中 间体以便于进行后续操作。 4 硕士论文 1 ( 3 ，4 亚甲基二氧苯基) 2 - 吡咯烷1 戊酮盐酸盐的合成研究 对于芳酮a h 的亲电溴化反应，溴化试剂的选择对于反应的选择性有着重要 影响。溴素具有较强的反应活性，大多数反应都可将其作为溴化试剂，但溴素选 择性较差，在进攻羰基a h 的同时也可能对芳环上的氢原子发生亲电取代。因此， 溴素多用于芳环上连有钝化基团的芳酮羰基0 【h 的取代，因为这类物质较难发生 芳环上的溴取代。此类反应的适宜温度因底物及反应条件的不同而出现较大的差 异，即使在使用相同溶剂的反应中，对于温度的选择也大相径庭【1 9 。2 3 1 。因为温度 的高低不仅可影响着反应的发生与否，还在一定程度上对于是否发生0 【位的二取 代有影响。此外，该类反应的溶剂选择也较为广泛，既可以是低级醇拉，也可 以是低级卤代烃【2 l j 4 - 2 s l ，而其中最为常用的是冰醋酸【2 2 郐1 。对于非极性溶剂四氯 化碳、乙酬2 l ，2 9 】也有将其作为溶剂应用的文献报道。 c l o c h 2 c h 3 o c h c h 3 l b r 而且对于用溴素进行的取代反应，通常以醋酸为溶剂，而对于溴分子来说在 此反应体系中属于二级反应，因此在反应体系中必须要用另一分子溴来极化溴分 子，才能进行正常的溴代反应。若在反应介质中加入碘，因1 2 b r - l 卜, b r 3 一容易生成， 有助于提高反应速度。 当芳环上连有第一类取代基时，该类芳酮的a h 卤代反应常选用卤化铜作卤 化试剂，在反应中表现出较好的选择性。卤化铜对于芳环上没有其他取代基的情 况同样适用。由于卤化酮作卤代试剂时只对a h 进行取代而对芳环不产生影响， 因此反应的溶剂通过采用低级醇【3 0 】、非极性溶剂3 0 1 、水和丙酮的混合溶液【3 1 1 、 氯仿和乙酸乙酯的混和溶液【3 2 】等作溶剂，也有文献报道在以氯化锂作催化剂的 条件下采用二甲基亚砜1 3 3 】为溶剂进行反应。对于以卤化物为卤化试剂的该类反 应来说，其反应时间较之以溴素作卤化试剂时虽然有所延长，但目标产物的产率 较高，能直接在所需位置上进行选择性溴化，且后处理较简便，清洁，副产物 c u b r 以沉淀的形式存在，简单的过滤操作即可除去。 o c h 2 c h 3 + 2 c u b r 2 絮 h 。分塾一吣瑚啦黑 c o 车h c h 3 a r+ h b r + 2 c u b r 矗。兮旦一：阱胁啦嵋r 5 1 绪论 硕士论文 1 3 2 溴代反应研究进展 湖南大学的胡希艾教授在溴化铜的选择性溴化上做了不少工作。对于芳基烷 基酮也做了一系列的对比实验，在他的实验中，将溶剂改用为极性溶剂乙醇。由 于实验过程中释放的溴化氢溶于乙醇中催化芳基酮烯醇化，使得羰基a 位溴化反 应易于进行，能达到高收率，高选择性的实验结果p 4 ，3 5 1 。 o c u b rd 一啦r 等人胍人黄胃锨 2 0 0 4 年韩国学者j o n gc h a nl e e 等人利用卤化镁做催化剂，不使用任何溶剂， 在微波辐射环境下进行羰基化合物的加卤反应。此方法不仅简单易操作，时间短， 而且能直接生成卤甲酰基，具有较好的实验应用前景【3 6 】。 o r 少础h f t i b , m w i o t s x x = b r , c 1 ，i 当芳酮分子中含有双键活性基团，进行选择性卤化时通常选用季胺盐作溴化 试剂。而且在此类反应中，溶剂的选择也较多样，产物的收率因原料底物、催化 剂等的不同而呈现较大的差异【3 m o j 。而当以磺酰氯为卤化试剂进行环上取代，无 水a 1 c 1 3 作催化剂时，其投料量应2 倍于原料的酮的摩尔量。当无水a 1 c 1 3 量不 足时，刚更易发生侧链取代反应【4 l 舶j 。 对于这类芳酮a h 的卤代反应，在质子酸存在的条件下，也可使用n b s 或n c s 作为卤化剂，从而合成仅卤代酮，该法并且还能取得较高的收率【4 5 】。此类试剂一 般而言是以整个分子的形式参与反应的，但可以同时生成溴正离子。 o r l 础1 雨n x 丽s , t 玩s o 面h x x 导b r , c 1 r i 中国香港大学次氯酸镁l e w i s 酸与高选择性 拘n b s ( n - 溴代丁二酰亚胺) 混 合，在乙腈或乙酸乙酯做溶剂中能对1 ，3 双羰基化合物发生快速且温和的溴化反 应。此方法也可应用于p 一氧代酯q 位非取代基的单溴化反应中。他们将工作进一 步延伸，采用类似的l e w i s 酸催化剂与n c s ( n 氯代丁二酰亚胺) 和n i s ( n 一碘代丁 二酰亚胺) 混合来对1 ，3 一双羰基化合物的0 【位进行氯化或碘化反应，也都取得了不 6 翌 m 丙 垒烈 x l g 一 等 1j r 硕士论文1 ( 3 ，4 亚甲基二氧苯基) 2 - 吡咯烷1 戊酮盐酸盐的合成研究 错的实验效果。 盟堡垒【! ：! ! 虫! ! 竺! 皇坐。 o r m g ( c 1 0 4 ) 2 ( 0 3e q ) ，r t 从。刚嵩嬲奇 o r + o r r o r v a s u d h a 等曾研究了一系列芳酮类化合物在h b r 与过氧化物体系下的0 【卤代 反应，依据底物结构的不同，收率在6 0 至9 0 以上不等【4 7 1 。 rh b r ，t b h p d i o x a n r 由于溴代反应在有机合成中的重要地位，近年来人们在不断尝试开发使用新 型的溴化剂，除以上介绍的外，如四溴环酮、溴合二氧六环【4 8 】、吡啶氢溴酸盐 过溴化物等也有着很多的研究。近年来随着离子液体的兴起，广泛应用于分离过 程、电化学、新功能材料等领域，特别是在许多重要的有机合成反应中体现出了 明显的优势，比如反应的选择性、速度和收率得到了显著的提高。而相关的离子 液体在酮的选择性溴化方面也已有报道，如张胜建等报道t b m i m b r 3 酮的选择 性单溴化反应【4 9 j 。 o 凡r + b m i m b r 3 卫 r b m i m b r d i o x a i l ed i b r o 商d er d i o x a n ed i b r o m i d e 警s i 0 2吖s i 0 2 b r 凸 1 41 ( 3 ，4 亚甲基二氧苯基) 2 吡咯烷1 戊酮盐酸盐的合成 1 4 1 亲核取代反应 卤代烃中的c - x 键为极性键，卤素电负性比碳大，电子对偏向于卤素一边， 7 裂人b v o 凡 1 绪论硕士论文 使得中心碳原子带有部分正电性，卤素带有部分负电性，因此，富电子的亲核试 剂易于对碳正离子进行进攻，发生亲核取代反应，卤素带着一对电子从中心碳原 子离去，如下式所示。 r - x + n 亍，r _ n u + x e 其中，r x 为卤代烃，n u 为亲核试剂，x 称为反应中的离去基团 影响亲核取代反应的因素较多，主要有： ( 1 ) 卤素的影响 从l e w i s 酸的角度出发，在亲核取代反应中，卤代化合物的碳核是酸，从中 心碳原子上离去的卤负离子作为离去基团，其离去倾向越明显，更有利于取代反 应的进行。卤素作为一个离去基团，而其离去基团和进攻基团均为碱，反应实质 为两种碱与一种酸进行竞争的结合反应；进攻基团的碱性越弱，离去基团的碱性 越强，对取代反应不利；反之，则对该亲核取代反应的正向进行有促进作用。由 于在该反应中，伴有碳原子与卤原子之间的c - x 键断裂过程，因此离去基团的 性质对反应影响也较大。而卤素原子的反应活性依f 、c 1 一、b r - 、i 一的顺序逐渐增 高，有利于降低离解能和极化度。c x 键极性越强，断裂越不容易，卤负离子的 离去也变得更困难。卤代烃中卤素的离去能力为：r i r b r r c i r f 。c x 键的 键能越小，相对极化度越大，则更容易发生异。对s n l 反应来说，由于离去基团 从中心碳原子的解离作为反应速度的决定步骤，所以离去基团的活性高低对反应 有着重要影响。而在s n 2 反应中，由于亲核试剂的进攻与卤负离子的离去是协同 进行的，所以离去基团对s n 2 反应活性影响不大。 ( 2 ) 亲核进攻试剂的影响 常用的亲核试剂有r o 一，o h - ，c n - ，n h 3 ，h 2 0 ，r o h 等。试剂的亲核性 指的是提供电子对，与带正电荷碳原子结合的能力。对s n l 反应，由于其慢反应 步骤只与卤代烃的浓度有关，所以其反应速率与亲核试剂无关。对于s n 2 反应， 亲核试剂进攻中心碳参与了过渡态的形成过程，亲核试剂的浓度越高，亲核能力 越强，对s n 2 反应的促进效果越明显，速率也就越快。试剂给电子能力强，成键 快，即亲核性强。由于具有碱性的试剂也能提供电子对与质子结合，从这点出发， 一种试剂的亲核性与碱性在大多情况下是一致的，即试剂的碱性强，其亲核性也 强。另外，当亲核试剂的可极化性越大时，其亲核性也越强，原因在于极化性越 大，当在进攻中心碳原子时，其外层电子就越容易变形而伸向中心碳原子。 ( 3 ) 烃基结构 在s n 2 历程中，亲核试剂从离去基团的背面进攻碳原子，烃基的结构对亲核 试剂的接近起阻碍作用，反应速度就会相应减慢。a 。碳上的取代基能阻碍亲核试 剂的接近，亲核试剂的进攻必将提高过渡态的活化能，使反应速度因活化能的提 8 硕士论文1 ( 3 ，4 亚甲基二氧苯基) 2 吡咯烷1 戊酮盐酸盐的合成研究 高而降低。随a 碳原子上烃基的增加，s n 2 反应速度将依次下降。在s n l 反应中， 反应速度的决定步骤是碳正离子的生成。烃基正离子越稳定，反应过渡态的能量 也就越低，生成时的活化能相应较小，反应速率越快。三级卤代烃中心碳原子由 于空间位阻较大，生成的碳正离子为平面结构，使位阻效应减小，故反应速度快。 因此在s n l 反应中，卤代烃的活性顺序与相应的碳正离子的稳定性顺序一致： c h 3 x 伯卤代烷 仲卤代烷 叔卤代烷。而在s n 2 反应中，该活性顺序正好相反。 ( 4 ) 溶剂极性 溶剂的极性大小对亲核取代反应历程的影响很大。极性较大的溶剂，能加速 卤代烃的解离，使反应有利于以s n l 的机理进行。因为极性溶剂有利于稳定反应 物到碳正离子过渡态的变化过程，常能促使反应的活化能降低，使反应加快。而 在s n 2 机理中，由于反应体系的极性通常没有变化，只发生电荷的分散，增加溶 剂的极性反而使极性大试剂溶剂化，不利于s n 2 反应的进行。因此，在极性较大 的溶剂( 如水、甲酸等) 中，对s n l 反应机理有利。而在极性小的非质子溶剂中 易于进行s n 2 机理反应。 1 4 2 相关反应研究 盐酸安非他酮( b u p r o p i o nh y d r o c h l o r i d e ) ，学名为2 叔丁基氨基3 氯苯丙 酮盐酸盐，同1 ( 3 ，4 亚甲基二氧苯基) 2 吡咯烷1 戊酮盐酸盐一样作为一种抗抑 郁及戒烟药，都具有良好的治疗作用和较小的副作用，具有广阔的应用前景。而 对盐酸安非他酮的研究起步较早，迄今的发展已较为成熟。 湖南大学张竞在国内率先以a 溴代间氯苯丙酮与叔丁胺为反应底物，以乙腈 为反应溶剂，经胺化和浓盐酸酸化后得到盐酸安非他酮。该实验在温度0 5 下 反应2 4h ，产物收率为9 4 2 i 5 0 。 这一类胺化反应通过是以极性溶剂为反应溶剂。反应溶剂的选择较广，既可 以选择低级脂肪醇、醚、酮，也可选择n ，n 二甲基甲酰胺( d ) 、二甲基亚砜 ( d m s o ) 等非质子极性溶剂，此种溶剂溶解能力强，在有机合成中应用较广， 但由于两者毒性较强，易挥发，使用时注意安全，避免事故发生。而以过量的胺 底物也被报道可作为反应溶剂。 f a n g 5 1 】等以间氯苯丙酮为原料，以l d a 、t b m s c l 为催化剂，在t h f 溶剂 中通过立体亲核取代反应不对称合成了盐酸安非他酮。再由盐酸安非他酮合成其 代谢物羟基安非他酮。但该路线存在催化试剂价格昂贵，成本高以及需要7 8 c 的苛刻反应温度等缺点，对于该路线的工业推广是一大屏障。具体反应过程如下。 9 1 绪论硕士论文 c l c l c l l d 弋￥瞪l t b m s c l 7 8 t f 2 0 ，l u t i d i n e c h 2 c 1 2 ，- 4 0 c t f 2 0 ，l u t i d i n e 世 a ) t - b u t y l a m i n e 4 0 0 b ) h c v e t 2 0 c l o h c i h c l c a t a l d i t 5 2 ，5 3 1 等提出了一种以间氯苯丙酮为原料，先与酒石酸二甲酯反应生成 缩酮后再经不对称溴化生成具光学纯的缩酮溴化物，而该中间溴化产物再经水 解、胺化、酸化制得目标产物( s ) ( + ) 盐酸安非他酮的路线，具体反应过程如下。 c l t - b u n h 2 h c l 0 2 r b r 2 - - - - - - - - - - - - - - - - - - - c c l 。h c l - t b u 0 2 r + h - - - - - - - - - - - - - - - 然而在上述路线中，酒石酸缩酮的制备是直接从羰基化合物出发，收率较不 理想，因此胡艾希 5 4 - 5 6 1 在研究中提出以二甲基或- - 7 , 基酮缩醇的交换反应来制 备，该方法不但收率较高，且也利于后续手性合成步骤，利于( s ) 一( + ) - 盐酸安非 他酮的不对称合成。 1 0 硕士论文1 - ( 3 ，4 亚甲基二氧苯基) 2 - 吡咯烷1 戊酮盐酸盐的合成研究 1 5 本论文的主要研究内容和任务 1 ( 3 ，4 亚甲基二氧苯基) 2 吡咯烷1 戊酮盐酸盐作为一种高药效的抗抑郁 药，在医学研究及临床应用上有着极高的研究价值。 本论文主要从以下几个方面来探讨1 ( 3 , 4 亚甲基二氧苯基) 2 吡咯烷1 戊 酮盐酸盐的合成： 1 以l ，2 亚甲二氧基苯和正戊酰氯为原料，通过f r i e d e l c r a f t s 酰基化反应 制备1 ( 3 , 4 亚甲基二氧苯基) 1 戊酮，着重探讨在不同催化剂下的反应特性，通 过对反应溶剂、反应温度等的选择控制好邻间位的选择性，提高产率。 2 以1 ( 3 , 4 亚甲基二氧苯基) 1 戊酮为反应底物，通过对不同溴化试剂的 筛选，进行羰基0 【h 的单溴代亲电取代反应的实验研究，通过对各因素实验控 制好侧链上q h 的一元取代，减少多元取代及环上取代的副反应发生。 3 以1 ( 3 ，4 亚甲基二氧苯基) 2 溴一1 戊酮为反应底物，同吡咯烷进行亲核 取代反应，再经酸化成盐生成目标产物1 ( 3 ，4 亚甲基二氧苯基) 2 吡咯烷1 戊酮 盐酸盐。 2 实验部分硕士论文 2 实验部分 2 1 实验试剂及仪器 表2 1 实验试剂及仪器 1 2 硕士论文1 ( 3 ，4 亚甲基二氧苯基) 2 - 吡咯烷1 戊酮盐酸盐的合成研究 2 21 - ( 3 ，4 亚甲基二氧苯基) 一l 一戊酮的合成 以1 。2 亚甲二氧基苯和正戊酰氯为原料，分别以选取金属氧化物、l e w i s 酸等 为催化剂，通过f r i e d e l c r a f t s 酰基化反应制备1 ( 3 , 4 亚甲基二氧苯基) 1 戊酮， 其反应方程式如下。 囝+ 1 a 一 以金属氯化物为催化剂 在1 0 0m l 的三口烧瓶中加入9 2 0m l 二氯甲烷，2 7 7g ( 0 0 2 3t 0 0 1 ) 正戊酰 氯，充分搅拌并降温到1 0 以下，取无水三氯化铁3 5 7g ( 0 0 2 2m 0 1 ) 投料充分 搅拌2h 以上，并在5 。c 以下用滴液漏斗缓慢滴加2 4 4g ( 0 0 2 0m 0 1 ) 1 , 2 亚甲二 氧基苯。滴加完毕后，保温反应，薄层析跟踪反应。反应结束后向反应液中加入 冰、水、盐酸混合液，继续搅拌1h 以上，静置分层得有机层。将有机相再用盐 酸水溶液洗涤两次，水层用二氯甲烷萃取，合并有机相，再用氢氧化钠溶液将有 机相洗至中性。用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤饼用二氯甲烷洗至发白后废弃。滤 液经蒸除二氯甲烷后得粗品，为酒红色粘稠状液体，用气相色谱分析。 以金属氧化物为催化剂 在1 0 0m l 的三口烧瓶中加入2 4 4g ( 0 。0 2 0m 0 1 ) 1 , 2 亚甲二氧基苯，室温下 加入o 8 1g ( o 0 1 0t 0 0 1 ) 氧化锌充分搅拌均匀，用滴液漏斗缓慢滴加2 7 7g ( 0 0 2 3 m 0 1 ) 正戊酰氯。滴加完毕后，t l c 点板跟踪直到反应结束。用二氯甲烷溶解反 应产物，用饱和碳酸氢钠水溶液洗至中性，分出有机层，用无水硫酸钠干燥后抽 滤得滤液，滤液在蒸除二氯甲烷后得粗产品，产品用气相色谱分析。 2 31 ( 3 ，4 一亚甲基二氧苯基) 一2 一溴一1 一戊酮的合成 以1 一( 3 ，4 一亚甲基二氧苯基) - 1 - 戊酮和溴素为原料，通过对酸碱两种催化体系 各工艺因素的探讨，制备合成l - ( 3 ，4 亚甲基二氧苯基) 2 - 溴- l 一戊酮，其反应方程 式如下。 之 o 在1 0 0m l 三口烧瓶中加入2 8 8g ( o 0 1 4m 0 1 ) 1 一( 3 ，4 一亚甲基二氧苯基) 一l 一戊 酮，1 0 0 0m l 二氯甲烷，搅拌降温至5 。c 以下，控制温度在5 至1 0 间缓慢滴 o v o 2 实验部分硕士论文 加2 2 4g ( o 0 1 4t 0 0 1 ) 溴素。滴加完成后，保温反应至终点。将反应好的物料， 用水洗涤2 3 次，每次的用水量不少于有机层体积的一倍以上，每次搅拌时间为 3 0m i n 以上。静置分层，取有机层用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液用二氯甲烷洗 至发白，得滤液。将滤液蒸除二氯甲烷后得黄棕色液体，用液相色谱进行分析。 2 41 一( 3 ，4 一亚甲基二氧苯基) 一2 一吡咯烷一1 - 戊酮盐酸盐的合成 以1 ( 3 ，4 - 亚甲基二氧苯基) 一2 - 溴1 - 戊酮和吡咯烷为原料，通过亲核取代反应 制各1 一( 3 ，4 一亚甲基二氧苯基) 一2 一吡咯烷- 1 一戊酮盐酸盐，其反应方程式如下。 h 鱼一h c l 在1 0 0m l 三口烧瓶中加入3 6 7g ( o 0 1 5m 0 1 ) 1 ( 3 ，4 亚甲基二氧苯基) 2 溴 1 戊酮，1 0 0 0m l 二氯甲烷，2 1 3g 水，控制温度在2 5 。c 左右搅拌，缓慢滴加 2 1 3g ( o 0 3 0t 0 0 1 ) 吡咯烷，整个滴加时间控制在1h 左右。通过t l c 点板跟踪 反应，当1 ( 3 ，4 亚甲基二氧苯基) 2 溴1 戊酮原料点基本消失时，向反应液中加 入0 6 0g ( 0 0 1 5m 0 1 ) 氢氧化钠，继续反应直至原料点完全消失，停止搅拌。将 反应液用稀酸水溶液洗涤至中性。静置分层取出有机相。用无水硫酸钠将有机相 进行干燥，充分干燥后抽滤。取滤液控制在温度1 0 下搅拌，滴加浓盐酸调节 p h 值到3 4 之间，充分搅拌3h 以上，有结晶析出，抽滤得滤饼浅棕色粉末状粗 品。熔点：2 2 9 4 2 3 0 3 。用液相色谱分析其纯度。 1 4 硕士论文1 ( 3 ，4 亚甲基二氧苯基) 2 - 吡咯烷1 戊酮盐酸盐的合成研究 3 结果与讨论 3 11 ( 3 ，4 亚甲基二氧苯基) - 1 一戊酮的合成 3 1 1 金属氧化物固体酸催化酰化反应特性研究 在其他条件相同的情况下，不使用溶剂，2 4 4g ( o 0 2 0m 0 1 ) 1 , 2 - 亚甲二氧 基苯，金属氧化物的投入量与原料1 ，2 亚甲二氧基苯的量的比为1 ：2 ，2 7 7g ( o 0 2 3 m 0 1 ) 正戊酰氯的滴加时间为3 0m i n ，室温下进行反应，反应时间为5h ，考察 了不同的金属氧化物催化剂对反应的影响，结果如表3 1 所示。 表3 1 金属氧化物催化下酰化反应特性研究 。转化率为1 ，2 亚甲二氧基苯的转化率，下同；6 选择性为酰化产物间位与邻位异构体比值， 气相色谱数据，下同。 由表3 1 可以看出，在固体酸金属氧化物催化剂中，以氧化锌催化活性最佳， 实验效果最好。不仅有高转化率，达到9 4 7 ，且在目标产物的间位选择性上也 有较好的实验效果，间位的选择性能达到7 8 5 。而对于其他金属氧化物，其1 ，2 - 亚甲二氧基苯的转化率不仅较低，且在选择性上也较差，更易得到邻位取代产物。 而以氧化镁做催化时，几乎检测不到原料的转化。另外，对于氧化锌来说，反应 后其通过回收经简单洗涤后再次用于反应也能达到较好的实验效果，并且能多次 重复循环利用。回收利用的氧化锌在1 ，2 亚甲二氧基苯的转化率及间位选择性上 也都优于其他的固体氧化物催化剂，转化率仍高达9 0 2 ，选择性为7 6 6 。 3 结果与讨论 硕士论文 3 1 2 金属氯化物催化下酰化反应特性研究 固定l ，2 一亚甲二氧基苯的投料量为2 4 4g ( o 0 2 0t 0 0 1 ) ，正戊酰氯2 7 7g ( o 0 2 3 m 0 1 ) ，以9 2 0m l 二氯甲烷为反