高血压与舒张功能不全PPT课件.ppt

汪雁博河北医科大学第二医院,老年高血压与舒张性心力衰竭,心力衰竭（CHF）是21世纪人类健康重大危险之一,人口老龄化、高血压和冠心病患病率CHF,CHF5年病死率50%，近似恶性肿瘤,对心衰不同表型、病理机制进行研究，予针对性治疗,Introductions,2,心力衰竭的分类,左心室射血分数降低的心力衰竭（heartfailurewithreducedleftventricularejectionfraction,HFREF）（收缩功能不全为主的心功能不全,SHF）,左心室射血分数保留的心力衰竭（heartfailurewithpreservedleftventricularejectionfraction,HFPEF）（舒张功能不全为主的心功能不全,DHF）,临床实践舒张功能不全约占心力衰竭患者一半左右,3,患病人群流行病学有一定特点,4,诊断存在难点,有效的治疗方法循证医学证据不充分,部分存在肺高血压,关注几个问题,4,患病人群流行病学有一定特点,5,5,舒张性心力衰竭的易患人群,老年人,女性高血压伴左心室肥厚糖尿病肥胖限制性和浸润性心肌病房颤,6,HF-PEF患者有高血压的比例,大多数HF-PEF患者有高血压，尤其老年收缩期高血压大多数既往或目前有LVH,1.SenniMetal.Circulation.1998;98:2282-2289.4.OwanTEetal.NEnglJMed.2006;355:251-2592.VasanRSetal.JAmCollCard.1999;33:1948-1955.5.BhatiaRSetal.NEnglJMed.2006;355:260-2693.GottdienerJSetal.AnnInternMed.2002;137:631-639,Framingham2,Olmsted1,CHS3,Owan4,Bhatia5,37,36,170,60,59,78,880,1570,2167,2429,n=,患者(%),n=CHF患者总人数,55,63,59,75,58,49,48,57,71,50,0,20,40,60,80,100,EF尚正常,EF降低,7,长期高血压后负荷增大,心肌顺应性降低,心腔扩张受限、充盈不足,心输出量减少,肺静脉高压,肺淤血,心肌舒张性能异常,8,诊断存在难点,9,DHF诊断难点：症状不典型,SHF和DHF临床表现发生率无大差别,10,DHF血浆脑钠肽存在局限性,阳性预测值NT-proBNP220pg/mlBNP200pg/ml阴性预测值（99.9%）NT-proBNP40-50%超声心动图指标：2D（二维超声）Doppler（多普勒超声）,14,2D指标,LAsize,LAvolumeLVejectionfractionLVhypertrophy明确诊断或排除导致舒张功能不全的器质性病变。如心肌淀粉样变性、肥厚型心肌病等。,15,Mitralinflow二尖瓣口舒张期血流Pulmvenousflow肺静脉血流TDI组织多普勒显像ColourM-modeflowpropagationvelocity彩色M型血流传播速率,Doppler指标:,16,二尖瓣口舒张期血流频谱（反映左室充盈模式）,参数:正常图像：舒张早期血流峰速度（E）舒张晚期血流峰速度（A）测量E/A比值E峰减速时间（DT）,17,年龄对左室充盈模式的影响,二尖瓣口血流E/A比值,18,松弛受损型：轻度舒张功能异常，E峰下降，A峰增高，EA减小。假性正常化充盈中度舒张功能异常。EA和DT（减速时间）正常。限制型充盈模式：重度舒张功能异常E峰升高及DT（减速时间）缩短，EA显著增大。,左室充盈模式异常,19,左心室舒张功能超声心动图分析,HoCYetal.Circulation.2006;113:e396-398e.,E舒张早期二尖瓣血流速度A舒张晚期二尖瓣血流速度DT(EDT)E峰减速时间Ea舒张早期二尖瓣环速率即E,即E,即E,E,E,20,测定EA：对早期轻度舒张功能障碍的诊断价值大。在舒张心衰中晚期的诊断中有假性正常化和超正常化的可能性。舒张性心衰合并房颤几率很高，发生A峰消失时，不能进行E/A比率测定，这是该方法的重大缺陷。,二尖瓣口舒张期血流频谱诊断局限性,21,DTI测定二尖瓣环运动速度,原理：正常情况下，房室环在收缩期移向心室，在舒张早期和房缩期移向心房，通过组织多普勒（DTI）测定房室环的舒张期运动速度集中体现了心室长轴方向上的整体舒张功能情况，不受节段性室壁运动的影响，故通过测定二尖瓣环运动速度，可评价左室舒张功能,22,由等容舒张期、快速充盈期左室心肌主动松弛产生的Ea波及心房收缩期Aa波组成。Ea与Aa的变化规律与意义类似于二尖瓣口血流频谱E峰与A峰，但前者受前负荷影响相对小。用于鉴别二尖瓣口舒张期血流频谱的假性正常。假性正常化的患者Ea峰值降低。,二尖瓣环舒张期频谱,23,左心室舒张功能超声心动图分析,HoCYetal.Circulation.2006;113:e396-398e.,E舒张早期二尖瓣血流速度A舒张晚期二尖瓣血流速度DT(EDT)E峰减速时间Ea舒张早期二尖瓣环速率即E,即E,即E,E,E,24,Ea代表左室舒张早期充盈容积的指数E峰代表跨二尖瓣压力阶差E/Ea不受年龄增加的影响，反映充盈压。E/Ea值15，提示左室充盈压15mmHg；当E/Ea值25mmHg，PCWP15mmHg，PVR25mmHg，PCWP15mmHg，PVR3WoodunitsorTPG12mmHg,32,PHLHD的发病机制,以不同程度的肺淤血和肺水肿为主要特点,由于左房压升高引起的“被动性PH”由肺动脉异常收缩和血管重构等因素引起的“主动性PH”,33,跨肺压差持续升高导致肺泡-毛细血管屏障损害，局部生长因子及IV型胶原（基底膜的主要组分）沉积，细胞外基质增厚内皮细胞功能受损：一氧化氮与内皮素-1之间的平衡失衡，一氧化氮表达下调，内皮素-1表达上调内膜纤维化、中膜增厚、平滑肌细胞增生及迁移，继而出现肺静脉动脉化,PHLHD的病生理学,34,35,肺血管病变进展与分级,可逆：I级：肺小动脉中层肥厚；II级：肺小动脉肌层肥厚、内膜细胞增生可能可逆：III级：内膜下纤维增生，部分管腔堵塞；IV级：丛样损害，远端小动脉扩张不可逆：V级：类血管瘤损害形成，含铁血黄素沉着VI级：坏死性（类纤维素性）动脉炎,Heath309(8):781-91.,Aldo-DHF结果,醛固酮患组舒张功能改善(E/e)最大运动能力(VO2峰)均没有显著变化醛固酮可逆转心室重构改善神经内分泌活性没有改善心衰症状或生活质量，还轻微降低了6分步行距离醛固酮适当增加了血清钾水平,42,JAMA.2013Feb27;309(8):781-91.,正在进行的醛固酮受体拮抗剂试验,43,TOPCATARCTIC-DPIE-II均为醛固酮受体拮抗剂螺内酯（spironolactone）随机双盲研究，尚未有结果。,TOPCAT研究,44,说明醛固酮拮抗剂螺内酯和安慰剂的随机对比治疗HFpEF临床试验。人选时间2006年8月至2012年1月270个中心3445例。符合诊断标准，LVEF45%。平均年龄68.69.6岁，女性占52%，高血压病史91%，冠心病57%，房颤35%，慢性肾病38%，糖尿病32%等。醛固酮在刺激心肌胶原形成及抑制细胞外基质逆转中起重要作用，螺内酯有望改善HFPEF预后。结果尚未见发表,ShahSJ,etal.CircHeartFail,2013,6:184-192.,他汀类药物与DHF治疗,一些动物实验和他汀的1期临床研究证实其可降低左室质量和心室纤维化Sung-AChang等诱导建立大鼠高血压LVH模型，研究评价瑞舒伐他汀Rosuvastatin对心脏重构、功能及心衰进展的影响。结果表明Rosuvastatin没有减轻左室肥厚，但减轻了心肌纤维化和左室僵硬度，故而他们认为Rosuvastatin对于预防高血压LVH大鼠进展为心衰的作用很有限。有关他汀类药物在DHF中的作用尚有争议：有研究表明总死亡率及心血管死亡未获益。,45,OuzounianM,etal.JCardFail.2009;15:241248.,PHHFpEF的治疗,缺少较大规模临床试验证据证实：针对PH的治疗即降低mPAP及PVR是否改善心衰患者的死亡率尚不明确,46,治疗PH的靶向药物,内皮素受体拮抗剂endothelinantagonists波生坦(全可利，bosentan)2006.10中国上市安立生坦(凡瑞克，ambrisentan)2011.7中国上市磷酸二脂酶-5抑制剂PhosphodiesteraseType5inhibitor西地那非(万艾可,sildenafil)伐地那非(艾力达,vardenafil)他达拉非(tadalafil)前列环素类似物prostanoids依洛前列素(万他维,lloprost)2006.4中国上市贝前列素(德纳,beraprost)Rho激酶抑制剂Rho-kinaseinhibitor法舒地尔(川威，fasudil),47,PHHFpEF的治疗原则,被动性PH主要是左心衰竭的治疗，不能用内皮素受体拮抗剂及前列环素类似物等肺血管扩张药，否则引起肺水肿。反应性PH：谨慎使用靶向药物。,48,可用于治疗左心相关PH的靶向药物,作用于一氧化氮信号通路，通过增加cGMP水平，对肺循环与体循环血管扩张作用平衡的药物磷酸二脂酶-5抑制剂PhosphodiesteraseType5inhibitor西地那非(万艾可,sildenafil)伐地那非(艾力达,vardenafil)他达拉非(tadalafil)可溶性鸟苷酸环化酶激动剂(sGC)：直接刺激sGCRiociguat,49,PHLHD已完成的临床研究,50,#其中第三项为PH-HFPEF研究阳性结果（西地那非）（其他3项研究为PH-HFREForSHF,第2项波生坦研究阴性结果）,RELAX研究：西地那非治疗HFpEF伴或不伴PH,51,Effectofphosphodiesterase-5inhibitiononexercisecapacityandclinicalstatusinheartfailurewithpreservedejectionfraction:arandomizedclinicaltrial.RedfieldMM,ChenHH,BorlaugBA,SemigranMJ,LeeKL,LewisG,LeWinterMM,RouleauJL,BullDA,MannDL,DeswalA,StevensonLW,GivertzMM,OfiliEO,OConnorCM,FelkerGM,GoldsmithSR,BartBA,McNultySE,IbarraJC,LinG,OhJK,PatelMR,KimRJ,TracyRP,VelazquezEJ,AnstromKJ,HernandezAF,MascetteAM,BraunwaldE;RELAXTrial.DepartmentofMedicine,MayoClinic,Rochester,Minnesota55905,USA.,JAMA.2013Mar27;309(12):1268-77.,西地那非研究对象为HFpEF伴或不伴PH，双盲、安慰剂对照的III期临床研究，研究西地那非治疗HFpEF对运动耐力的影响。216例EF50%，NT-ProBNP或左室充盈压升高，运动耐力下降。西地那非组113例，安慰剂对照组103例。观察24周，随访至2012.8.30.结果表明一级终点氧消耗量峰值和二级终点6分钟步行试验、临床情况计分，两组无统计学差别。不良反应亦无差别。,RELAX研究思考,52,PDE-5抑制剂扩张肺血管床、增加右心室收缩、降低心室间相互作用的能力；如要观察到HF-PEF的临床益处，需存在显著肺动脉高压和右心衰竭。,西地那非疗效仍然需要进一步观察,可溶性鸟苷酸环化酶激动剂Riociguat,53,Riociguat治疗PHLHD,LEPHT研究,Circulation.2013;128:502-511,LEPHT研究：Riociguat治疗PHHFrEF,研究对象为LVEF40%且静息mPAP25mmHg的PHHFrEF患者，双盲、安慰剂对照的IIb期研究。时间为16周，一级终点为mPAP，二级终点LVEF、运动耐力、生活质量、其它血动学及超声参数。,54,LEPHT研究：Riociguat治疗PHHFrEF,虽一级终点mPAP无显著差异，但二级终点CI、PVR、SVR及生活质量显著改善，且未降低体循环动脉压，安全性良好！,55,BondermanD,etal.Circulation,2013,128:502-511,Riociguat值得关注！,Rho激酶抑制剂对PHLHD的研究,56,Rho-KinaseInhibitorInanimalmodelsofdiastolicHF(DHF),ithasbeendemonstratedthatactivationofcardiacRho-kinaseisassociatedwiththedevelopmentofDHFandthatcardiacRho-kinaseactivityishighlycorrelatedwithmyocardialstiffnessoftheLVinDHF.Furthermore,long-terminhibitionofRho-kinasewithfasudilamelioratesDHF,independentofbloodpressure-loweringeffects,includingthetransitiontodecompensatedHF,wherebyameliorationofLVmyocardialstiffness,butnotthatofLVrelaxationproperties,maybeinvolvedinthebeneficialeffectsoffasudil.