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硕士论文金刚烷胺及其衍生物的合成 摘要 金刚烷是种刚性的、高对称性的笼状化合物，其衍生物( 如溴代金刚烷、金刚烷 醇) 可作为重要的药物、精细化工中间体。本论文以金刚烷为原料，研究1 ，3 ，5 ，7 - 四硝 基金刚烷( t n a ) 和1 氨基金刚烷的新合成方法。 ( 1 ) 1 ，3 5 ，7 四硝基金刚烷是种有前景的钝感耐热含能材料，合成研究极少，仅 有的方法是以金刚烷为原料经过溴化、碘置换、光解酰化、水解、中和、氧化六步得到， 总产率7 8 。本文首先重复了文献并进行了改进，将第三步光解酰化改为a i b n 自由基 引发，总产率提高到1 6 8 。 在上述步骤中，使用了昂贵的二碘甲烷以及大量的乙腈，成本高、毒性大、环境污 染大。本文设计了全新的合成路线，先按经典方法合成1 ，3 ，5 ，7 四溴金刚烷，然后将 l ，3 ，5 ，7 四溴金刚烷直接与尿素或氨水进行氨解反应，生成1 ，3 ，5 ，7 一四氨基金刚烷，再氧 化得1 ，3 ，5 ，7 四硝基金刚烷。此方法仅三步反应，其中尿素氨解总产率可达到2 8 5 ，氨 水氨解总产率可达到2 7 8 。此方法大大降低了反应成本，并且提高了反应产率，因此 有很好的应用前景。 ( 2 ) 1 金刚烷胺是一种重要的原料药，目前工业生产都应用元素溴的溴化反应和尿 素的氨解反应来实现，也可通过乙腈酰胺化水解等方法合成。但是这些方法成本较高、 产率低、毒性大。本论文设计了一条新的路线合成金刚烷胺。首先金刚烷与氧气在n h p i 、 过渡金属催化条件下进行氧化反应合成1 金刚烷醇，再与尿素反应生成1 金刚烷胺，总 产率最高可达到7 2 。此合成方法采用的绿色合成路线，成本低、对设备要求不高，产 率亦达到了较理想的效果，具有良好的应用前景。 本论文研究了1 ，3 ，5 ，7 四硝基金刚烷( t n a ) 和1 氨基金刚烷的新合成路线设计和实 施，在减少反应步骤的同时，使用了安全、常用的反应试剂，工艺绿色环保、成本低、 对设备无特殊要求、总产率高，研究同时具有理论意义和实用价值。 关键词：金刚烷，1 ，3 ，5 ，7 四硝基金刚烷，1 金刚烷胺，1 ，金刚烷醇，氨解，氧化 a b s t r a c t 硕士论文 a b s t r a c t a d a m a n t a n ei sac a g e l i k ec o m p o u n d 、析也h i g hr i g i d i t ya n ds y m m e t r y s o m ed e r i v a t i v e s s u c ha s1 - b r o m o a d a m a n t a n ea n d1 - h y d r o x y a d a m a n t a n ea r ew i d e l ya p p l i e di nt h es y n t h e s i so f m e d i c i n e sa n df i n ec h e m i c a l s i nt h i sd i s s e r t a t i o n , n e wr o u t e sw e r ed e v e l o p e dt os y n t h e s i z e 1 ，3 ，5 ，7 一t e t r a n i t r o a d a m a n t a n e ( t n a ) a n da m a n t a d i n e ( 1 ) 1 ，3 ，5 ，7 t e t r a n i t r o a d a m a n t a n ei sap r o s p e c t i v ed e a c t i v a t e da n dh e a tr e s i s t i n ge n e r g e t i c m a t e r i a l s h o w e v e r , f e wr e s e a r c h e sw e r ec a r r i e da n do n l yo n er o u t ei n c l u d i n gb r o m i n a t i o n , h a l o g e n e x c h a n g ei o d i z a t i o n ，l i g h t - p r o m o t e da c y l a t i o n ，h y d r a t i o n , n e u t r a l i z a t i o n ，o x i d a t i o n w a sr e p o r t e da n do n l ya f f o r d e dt n ai nav e r yl o wy i e l do f7 8 a ni m p r o v e dr o u t e i n v o l v i n gf r e er a d i c a lr e a c t i o ni n i t i a t e db ya i b nw a sd e v e l o p e da n dt n a w a so b t a i n e di na h i g h e ry i e l do f16 8 n e v e r t h e l e s s t h i s r o u t ei n v o l v e dt h eu s eo fe x p e n s i v er e a g e n t m e t h y l e n ei o d i d ea n dl a r g ee x c e s so ft o x i ca c e t o n i t r i l e t h e na n e wr o u t et op r e p a r et n aw a s d e s i g n e di n v o l v i n gak e ys t e po f d i r e c ta m m i n o l y s i so f1 ，3 ，5 ，7 - t e t r a b r o m o a d a m a n t a n eb y u r e a o ra m m o n i a , a n dt h et h r e e - s t e pr o u t ec o u l dg i v eam u c hh i g h e ry i e l do f2 8 5 a n dr e d u c et h e c o s td r a m a t i c a l l y , w h i c hp r o m i s e di t sp r a c t i c ea p p l i c a t i o ni ni n d u s t r i a ls c a l e ( 2 ) a m a n t a d i n ei sa ni m p o r t a n tb a s i cm e d i c i n ea n dm a n u f a c t u r e df r o ma d a m a n t i n ev i a b r o m i n a t i o nb yb r o m i n ea n da m m i m o l y s i sb yu r e ao rs y n t h e s i z e dv i aa c y l a t i o nb ya c e t o n i t r i l e u n f o r t u n a t e l y , t h e s em e t h o d sh a v es o m ee s s e n t i a ld r a w b a c k s ，i e ，h i g hc o s t ，l o wy i e l da n d l l i g ht o x i c i t y i nt h i sd i s s e r t a t i o n a ne f f i c i e n ta n dc l e a nr o u t ew a sd e v e l o p e d t h en e w m e t h o d i n v o l v e dt w os t e p s ：1 - h y d r o x y a d a m a n t i n ew a sf i r s ts y n t h e s i z e df r o ma d a m a n t i n eb yo x i d a t i o n w i t ho x y g e nc a t a l y z e db yn h p ia n dc o ( o a c ) 2 ，a n dt h eh y d r o x y lo nt h ei n t e r m e d i a t ew a s t h e ne x c h a n g e db ya m i n og r o u pv i ad i r e c ta m m i m o l y s i sb yu r e at oa f f o r dt a r g e tp r o d u c ti na h i g ht o t a ly i e l do f7 2 t o t a l l y , t h en e wr o u t eh a ss o m em e r i t ss u c ha sc l e a n ，l o wc o s ln o s p e c i a lr e q u i r ef o rp r o d u c i n ge q u i p m e n t , h i g hy i e l d n e ws y n t h e t i cr o u t e st op r e p a r e l ，3 ，5 ，7 - t e t r a n i t r o a d a m a n t a n e ( t n a ) a n da m a n t a d i n e w e r ed e v e l o p e di nt h i sd i s s e r t a t i o n ，a n dt h em e t h o d su s e dh a v em u c hl e s ss t e p sa n du s es a f e r a n dm o r ea v a i l a b l er e a g e n t sa g a i n s tk n o w nm e t h o d s ，a tt h es a m et i m e ，t h e s er o u t e sa r ec l e a n , l o wc o s t ，n os p e c i a lr e q u i r ef o rp r o d u c i n ge q u i p m e n t ，h i g hy i e l d ，s oa r eo fh i g ha c a d e m i c v a l u ea n dh a sp r o s p e c tf o rp r a c t i c ea p p l i c a t i o n k e yw o r d s ：a d a m a n t a n e ，1 , 3 ，5 ，7 一t e t r a n i t r o a d a m a n t a n e ，a m a n t a d i n e ，a m m i n o l y s i s ， 1 一h y d r o x y a d a m a n t a n e ，o x i d a t i o n 声明 本学位论文是我在导师的指导下取得的研究成果，尽我所知，在 本学位论文中，除了加以标注和致谢的部分外，不包含其他人已经发 表或公布过的研究成果，也不包含我为获得任何教育机构的学位或学 历而使用过的材料。与我一同工作的同事对本学位论文做出的贡献均 已在论文中作了明确的说明。 研究生签名：在娅矗】乒。b 年二月2 2 日 学位论文使用授权声明 南京理工大学有权保存本学位论文的电子和纸质文档，可以借阅 或上网公布本学位论文的部分或全部内容，可以向有关部门或机构送 交并授权其保存、借阅或上网公布本学位论文的部分或全部内容。对 于保密论文，按保密的有关规定和程序处理。 研究生签名： 李连惑 。岛年厶月z 胡 硕士论文 金刚烷胺及其衍生物的合成 1 绪论 1 1 金刚烷的性质 金刚烷是一种无色易升华有特殊气味的晶体，其结构如下所示。 金刚烷的c c 键的键长为0 1 5 4n n l ，其键长与金刚石中的c c 的键长极其接近， 这种具有高度对称性的结构使其能够在晶格中进行紧密堆积，因此这类物质均具有相 当高的稳定性，其中，金刚烷的熔点高达2 0 5 2 1 0 ，但如果这种稳定结构被打破， 即高度对称性被破坏，则熔点将会大幅度降低。另外，金刚烷良好的亲油性使得它在 常用有机溶剂中有较好的溶解性【l 】。如中等极性的二氯甲烷、二氯乙烷对其均有很好 的溶解，在加热条件下金刚烷在乙酸乙酯中也能很好的溶解。 金刚烷最为显著的特征是其高对称性的笼状空间结构，这种特殊的空间结构，使 得金刚烷在很多领域中均有较大的用途。如它在医药、高分子材料、润滑剂、高能材 料、农药等众多领域罩均有较为广泛的用途1 2 j 。 金刚烷中只含有两种碳原子，即叔碳与仲碳，因此，金刚烷的化学性质就是主要通 过与该碳上的氢反应而体现出来。其中，金刚烷的四个桥头叔碳原子上的氢原子具有较 强的活泼性，很容易与亲核试剂发生反应，生成各种取代基的衍生物，显示出叔碳原子 反应特性【3 】 如本论文所涉及的四取代的l ，3 ，5 ，7 四硝基金刚烷、一取代的金刚烷胺、金 刚烷醇、氯代金刚烷、金刚烷硝基酯等。仲碳上的氢原子在一定条件下也可以被其它基 团取代，如金刚烷酮和2 金刚烷醇等。 金刚烷衍生物主要包括溴代金刚烷、金刚烷胺、硝基金刚烷、金刚烷醇等，这类化 合物均在医药、农药及染料合成工业中有着很广泛的用途，其中很多化合物已形成了相 当大规模的生产模式。 本论文则主要研究硝基金刚烷、金刚烷胺、金刚烷醇。 1 2 多硝基金刚烷综述 高能炸药一直人们关注的热点，而其中的有机笼状化合物将是研究的重中之重。 所谓笼状含能化合物是指以立体笼状的碳骨架作为母体，该类化合物需含有- n 0 2 、- n 3 、 c n 、- n c 等“生爆”基团。母体可以有正四面体烷、高立方烷、金刚烷、三棱柱烷 1 绪论硕士论文 等等，这些化合物共同之处就是均都具有三维的笼状结构。这些笼状化合物不仅在炸 药、推进剂等领域具有广泛的用途外，还在医药、液晶显示器方面也有广泛的用处。 因此，它们是现代军民两用的一大类化合物和功能材料。 直接硝化有机笼状化合物对合成具有多个硝基的笼状化合物而言，并不是一条有 效的途径。例如，利用各种条件对金刚烷直接硝化仅能得到一硝基、二硝基取代的金 刚烷【4 1 ，若再提高反应温度与压力，产率也一直很低，其中，一硝基金刚烷的产率能 达到1 6 ，二硝基金刚烷的产率也仅为2 0 ，三硝基金刚烷的产率则最多只能达到4 ， 所以必须采取各种间接的方法合成多硝基笼状化合物。一般是先合成有多取代基的化 合物，然后再转换成硝基化合物。 多硝基金刚烷随着取代硝基个数的增加而能量也逐渐增加，其爆轰性能也随之提 高，因此，在高能材料方面，很是受人关注。单就其合成而言，自1 硝基金刚烷被成 功合成之后，多硝基金刚烷的合成就受到了广泛的关注，并取得了较大的成功，但由 于金刚烷空间位阻的影响，至今为止，世界上也还未有人成功合成出含七个及其以上 硝基的金刚烷。 经实验证明，由于浓硝酸中不存在n 0 2 + ，因此浓h n 0 3 不和金刚烷发生反应。若 用n 0 2 + 或其它可以生成n 0 2 + 的氮氧化合物，如n 0 2 、n 2 0 5 ，直接硝化金刚烷是可行 的。但由前人的研究可发现，就算改变反应条件，也只能得到1 硝基金刚烷，至多也 只能得到1 ，3 二硝基金刚烷，并且其含量非常之少。然而，在近三十年，多硝基金刚 烷的合成取得了较为明显的进展。如，在1 9 8 0 年，g i l b e r t 5 1 等合成了l ，3 ，5 ，7 四硝基金 刚烷，其合成方法是：金刚烷与液溴反应生成了l ，3 ，5 ，7 四溴金刚烷，再与二碘甲烷在 三溴化铝催化下，进行碘置换反应，生成1 ，3 ，5 ，7 四碘金刚烷，再与乙腈进行光解反应， 用盐酸水解得1 ，3 ，5 ，7 四氨基金刚烷的盐酸盐，加氢氧化钠中和，最后用高锰酸钾氧化 得1 ，3 ，5 ，7 四硝基金刚烷，反应式如图1 1 所示。 2 硕士论文金刚烷胺及】衍生物的合成 眉熹熹b n 0 2 共6 步，总产率7 9 b r 2 ，a i - - - - - - - - - b r c h 2 1 2 8 0 5 0 m i n k m n 0 4 i 一 a c e t o n e ，h 2 3 0 4 8h 7 5 h 2 n w e tc h 3 c n i h v , 6 0 ( 2 6 4h a c h n h 2 a q n a o h 图1 11 , 3 ，5 ，7 四硝基金刚烷的经典合成路线 5 1 1 8 h c i r e f l u x ，3h t n h 3 + 1 9 9 5 年，t h e o d o r ea x e n r o d 6 】等成功制得1 ，2 ，2 三硝基金刚烷，以金刚烷前体的二 羧酸为原料，在二氯亚砜催化下关环反应，再进一步反应得到硝基金刚烷。反应如图 1 2 所示，该反应步骤长，并且所得三硝基金刚烷的能量较低。 h 避联一麟邺。丛o - o 膊啦 ! n h 2 0 h n a o a c 乙醇 2 1 0 0 h n 0 3 c h 2 c 1 2 回流 图1 2 三硝基金刚烷的合成 1 9 9 0 年，p a r i t a s hrd a v e l 7 1 制得了含四个硝基的金刚烷，即2 ，2 ，4 ，4 四硝基金刚烷。 如图1 3 所示，以金刚烷酮为原料，与盐酸羟胺反应，转变成肟，再与硝酸反应得硝 基金刚烷。 i 绪论 硕士论文 图1 32 ，2 ，4 ，4 四硝基金刚烷的合成 0 2 1 9 9 3 年，p a d t a s hrd a v e 8 1 还提出了2 ，2 ，4 ，4 ，6 ，6 六硝基金刚烷的合成，该化合物以 4 亚甲基金刚烷2 ，6 二酮作为起始化合物，反应历程与图1 3 类似，先经过4 ，4 二硝基 金刚烷2 ，6 二酮，二肟，再硝化而制得，此合成过程总共需要6 步，反应化学方程式 如1 4 所示。 h o n o n o h t s o h n h 2 0 h h c i n a o a c m e o h 0 2 1 o e t o a c 。 - - _ 2 m e 2 s o + 21 9 8 h n 2 h 2 s 0 4 1 0 in h 2 0 h h c i in a o a c e t o h oo 图1 42 , 2 ，4 ，4 ，6 ，6 一四硝基金刚烷的合成 经研究发现，碘代金刚烷可以由氯代金刚烷合成，现阶段，已有人成功合成出八 氯金刚烷，并已经转变成了八碘金刚烷。这是八硝基金刚烷的前体，目前，也有人正 4 球 硕士论文金刚烷胺及其衍生物的合成 在研究从该八碘金刚烷出发合成八硝基金刚烷，但一直未获得成功。 在上述众多硝基取代的金刚烷化合物中，1 ，3 ，5 ，7 四硝基金刚烷( t n a ) 的结构及 对称性最好，稳定性很高，不仅具有较高的能量，而且也有很好的耐热性，以及比t n t 更低的感度。t n a 可以单独作为炸药使用，也可同其它炸药如t n t 、黑索金( r d x ) 、 奥克托今( h m x ) 等混合使用。而且由于它对热与冲击均非常钝感，因此降低了混合 物的热感度和冲击度。例如，它可以作为弹丸的主装药以及辅助装药，也还可以作为 推进剂的一个组分。 文献报道t n a 的熔点高于3 6 0 ，比普通炸药的熔点高很多，而且也高于耐热 炸药的熔点，其熔点仅低于塔柯特。它同t n t 的5 秒爆发点相同，与常用的任何炸药 相比，它的爆发点均要高，因此具有很优秀的热稳定性；而且其冲击感度比t n t 的要 低得多，因此它比t n t 及许多其它炸药在实际生产及使用中更加安全。 虽然，四硝基金刚烷有诸多的优点，从它的合成至今已有三十年的历史，但并没 有投入工业生产及使用，就其主要原因就是，它的合成需使用昂贵的二碘甲烷试剂， 成本极高、步骤多、总产率低，使其实际应用受阻。因此本论文的任务就是降低其生 产成本，提高其产率。 1 3 金刚烷胺综述 1 9 5 9 年，s e t t e r 公司合成了1 一金刚烷胺，而在1 9 6 4 年人们就发现它有抗病毒的作 用【9 00 1 ，多数甲型流感病毒株均可被低浓度的金刚烷胺所抑制。高浓度时可抑制风疹、 乙型流感病毒及其它病毒。中国在1 9 7 1 年后就开始生产。 通过医疗实践发现，金刚烷胺对于各型震颤麻痹症状、丙型肝炎d 4 】有很好的疗 效。此外，它还可用于改善痴呆患者症状i l5 1 。 金刚烷的作用机制目前并不是很清楚，但大体上与释放多巴胺相关。其中，抗帕 金森的作用就是因为它能促使多巴胺能神经末梢分泌d a ，并提高儿茶酚胺与中枢神 经系统的作用，以提高神经元中d a 含量。抗病毒的作用可能与阻碍病毒穿透上皮细 胞，去除病毒的外膜，并且释放病毒核酸进入宿主细胞相联系。对于已经进入细胞内 的病毒，可以通过干扰病毒初期复制而产生作用。 在2 0 0 9 年爆发的h 1 n 1 甲型流感中，金刚烷胺也起到了很好的预防作用。它可用 于预防那些经常与流感感染者接触的人群，比如医院的医务人员，特别是在甲流疫苗 没有研制出来这段时间，很好的体现了它的药用价值。 金刚烷胺与流感疫苗的免疫反应不相冲突，因此，病人在使用疫苗的同时，用金 刚烷胺并不会有危险。使用金刚烷预防后，如果被感染，病状也相对较轻，并且使用 它治疗可以快速退烧。 目前，金刚烷胺的工业生产方法是，金刚烷与过量液溴反应生成溴代金刚烷，再 5 l 绪论硕上论文 与尿素反应生成金刚烷胺【1 6 1 7 1 ，反应过程如图1 5 所示。 b r 国土应 c o ( n h 2 ) 2 图1 5 溴代尿素氨解法合成金刚烷胺 由于要用大量的液溴，对设备、环境等污染均较严重。 金刚烷胺还有众多其它合成方法，以下将重点列举溴代法、硝基还原、氧化法、 叠氮法等合成实例。 1 溴代法合成金刚烷胺 a n h 2 c 1 作为胺化剂，在乙醚溶剂里超声振荡，最终制得金刚烷胺【1 8 】，产率约为 5 0 ，反应如图1 6 所示。 国旦应晋 b 液氨在乙醇为溶剂下，密闭装置，1 7 0 反应1 5h ，最终得到金刚烷胺1 9 1 ， 该反应产率低于1 5 ，反应如图1 7 所示。 b r n h 3 h 2 0 e t o h 图1 7 氨水高温氨解法合成金刚烷胺 2 通过硝基的还原 硝基化合物的合成： a 在7 8 下【2 0 , 2 1 】，用3 0 当量的n 0 2 ，低速通入0 3 反应3 0m i n ，反应式如图1 8 所示，该反应产率可达到9 0 ，但此反应需控制低温，实验室的一般都达不到该条件， 温度偏高则会有很多副反应，苛刻的条件限制了该反应的应用前景。 6 瘩 硕士论文金刚烷胺及其衍生物的合成 图1 8n 0 2 硝化合成硝基金刚烷 b 在n 0 2 + b f 4 的存在下，用硝基乙烷做溶剂，反应一星期【2 2 】，产率可达到7 4 ， 反应如图1 9 所示，但此反应反应时间太长，应用前景不大。 n 0 2 + b f 4 - c h 3 ch 2 n 0 2 图1 9n 0 2 + b f 4 硝化合成硝基金刚烷 c 在8 0 下，用负载n h p i 的离子液体作催化剂2 3 1 ，加入1 5 倍的硝酸反应， 产率可达到7 0 ，反应如图1 1 0 所示。 不o i l - s u p p o s e dn h p i h n 0 3 ，8 0 。c 图1 1 0 离子液体负载的n h p i 硝化合成硝基金刚烷 d 在2 9 8 下，金刚烷直接用硝酸、醋酸的混合溶液硝化【2 4 1 ，反应如图1 1 1 所 h n 0 3 - h o a c 2 9 3 3 h 图1 1 1 硝醋混酸硝化合成硝基金刚烷 e 用n 0 2 + p f 6 在2 5 下与金刚烷反应得到1 硝基金刚烷【2 5 】，产率极低，仅有 1 0 ，且该反应成本高，无多大应用价值，反应如图1 1 2 所示。 7 l 绪论 硕上论文 n 0 2 + p f 6 图1 1 2n 0 2 + p f 6 。硝化合成硝基金刚烷 硝基化合物的还原： 硝基化合物通常可以用催化加氢、金属与酸体系还原等方法【2 6 姗。 有文献报道【2 8 】，在乙腈水体系中，用硫代亚硫酸钠还原，反应式如图1 1 3 ，反应 2 4h 后，产率可高达9 8 。 o c v 2 + na s 2 0 4 c h 3 c n h 2 0 图1 1 3 硝基还原 3 通过氧化法合成 1 金刚烷醇的合成： a 利用臭氧在7 8 的低温条件下，金刚烷氧化成金刚烷醇【2 9 】，但此反应需控制 低温，因此，不适合工业应用，反应式如图1 1 4 。 o h 磨且应 图1 1 4 臭氧氧化合成金刚烷醇 b 在2 2 下用三氟取代甲基过氧丙酮氧化可得到1 金刚烷醇【3 0 】，产率可高达9 8 ， 但其使用的溶剂t f a 有很大的腐蚀性，反应式如图1 1 5 。 o o ，x f 3 c c h 3 c h 2 c 1 2 t h a o h 图1 1 5 三氟取代甲基过氧丙酮氧化合成金刚烷醇 杳 硕上论文金刚烷胺及其衍生物的合成 c 其它的氧化条件如：用双氧水、过渡金属配合物、浓硫酸等也均能得到金刚烷 醇【3 1 - 3 5 。 金刚烷醇氨解： a 金刚烷醇与c 1 c h 2 c n ，生成氯代酰胺，然后与硫脲反应可得金刚烷胺盐酸盐【3 6 】， 反应式如图1 1 6 。 o h n c c h 2 c l ； h 2 s 0 4 a c o h 图1 1 6 酰胺氨解合成金刚烷胺 h c b 在11 0 1 1 5 下，尿素与金刚烷醇在三氟过氧乙酸吲溶剂里反应，产率能达到 7 3 ，反应式如图1 1 7 。 o h c o ( n h 2 ) 2 f a c c 0 3 h 0 f 3 0 0 2 图1 1 7 尿素氨解合成金刚烷胺 4 通过叠氮法合成 金刚烷与叠氮化合物p h i ( n 3 ) o a c 反应，可生成叠氮金刚烷【3 8 】，反应式如图1 1 8 所示，但叠氮试剂使用较危险，且不容易制备，因此应用范围较小。 图1 - 1 8 叠氮金刚烷的合成 叠氮金刚烷在格式试剂p h m g b r 、p d ( o h ) 2 c 、b h c l 2 s m e 2 等催化条件下，可被还 原成a l ib i 烷胺 3 9 - 4 2 1 ，反应式如图1 1 9 所示。 9 1 绪论硕上论文 p h m g b r n 2 h 4 ，p d ( o h ) c m e o h 1 ，h b c l 2 ，s m e 2 2 h + 图1 1 9 叠氮化物还原合成金刚烷胺 5 乙腈法合成金刚烷胺 金刚烷与乙腈在硝酸催化条件下，可生成1 乙酰氨基金刚烷【2 4 1 ，再水解则可得到金 刚烷胺，反应如图1 2 0 所示，该反应用到的乙腈量较大，且乙腈较毒，反应产率低于 3 0 。 生塑曼璺型 ， 环己烷h n 0 3 图1 2 0 乙腈法合成金刚烷胺 综上述所有金刚烷胺的合成方法可看出，金刚烷胺的合成方法众多，但很多方法 均使用到了非常规试剂，合成成本高，产率较低，且反应条件苛刻，不适合工业生产。 1 4 本论文的研究内容 1 4 1 四硝基金刚烷的合成 传统的合成l ，3 ，5 ，7 四硝基金刚烷方法中，由于l ，3 ，5 ，7 四碘金刚烷的合成需要用 到二碘甲烷，此化合物价格昂贵，有剧毒，不适合大规模生产，并且该反应焦化现象 严重，与乙腈进行光解反应需要特殊的光反应装置，用实验室的紫外灯不能催化该反 应，实验步骤较多，因此本论文致力于寻找经济、方便的合成路线合成l ，3 ，5 ，7 四硝基 金刚烷。 图1 2 1 为四硝基金刚烷的合成路线总括，其中溴取代与氧化反应步骤均相同。 1 1 ，3 ，5 ，7 四溴金刚烷与尿素反应生成l ，3 ，5 ，7 四氨基金刚烷； 2 1 ，3 ，5 ，7 四溴金刚烷与氨水反应生成l ，3 ，5 ，7 - 四氨基金刚烷； 3 实验室制取硝基化合物可以通过卤代烷烃与亚硝酸盐反应，如亚硝酸钠，亚硝 1 0 杳呲应 硕上论文金刚烷胺及其衍生物的合成 酸银，本论文也将尝试该方法。 1 4 2 金刚烷胺的合成 k m n 0 4 n h 2 一0 2 n 2 h c i 3 n a o h 图1 2 11 , 3 ，5 ，7 一四硝基金刚烷的合成路线总括 n 0 2 n 0 2 目前，金刚烷胺的工业生产方法是过量的溴与金刚烷发生溴代反应，生成1 溴金 刚烷，再与尿素在高温下反应来制备的。此反应要用到大量的溴，对环境有很大的污 染和对实验人员也会造成不可逆转的伤害，对仪器、设备也会造成严重的腐蚀作用。 因此寻找金刚烷胺的绿色合成路线是迫在眉睫的。 本论文以金刚烷为原料，采用先氧化后氨解的方法合成金刚烷胺，反应过程如1 2 2 所示。 n h p i 0 2 o h 图1 2 2 氧化氨解法合成金刚烷胺 主要包括两个实验步骤： 1 金刚烷在过渡金属、n h p i 催化条件下与氧气氧化得金刚烷醇； 2 金刚烷醇在高温下与尿素反应，生成金刚烷胺。 21 3 5 。7 四硝基金刚烷的合成硕上论文 21 , 3 ，5 ，7 四硝基金刚烷的合成 本章所用实验试剂及仪器如下： 表2 1 实验使用的主要试剂 产物的测定 ( 1 ) 气质联用：单四极杆气相色谱质谱联用仪 仪器型号：t r a c ed s q g c m s 生产厂家：美国菲尼根公司( f i n n i g a n ) ( 2 ) 液质联用：高分辨三级四极杆液相色谱质谱联用仪 仪器型号：t s qq u a n t u m l c m s 生产厂家：美国菲尼根公司( f i n n i g a n ) ( 3 ) f t - i r 光谱：加拿大b o m a n 公司生产的m b l 5 4 s 型红外光谱仪，k b r 压片。 ( 4 ) 热分析仪：m e t t l e r 差式扫描量热仪，梅特勒托利多公司生产； 方法：5 0 5 0 0 ，2 0 0 0 m i n ，n 2 3 0 0m l m i n 。 ( 5 ) n m r 光谱：德国b r u k e r 公司生产的5 0 0m h z 核磁共振仪，溶剂：s o ( c d 3 ) 2 、 c d c l 3 ，内标物质：四甲基硅烷；质子峰表示符号：5 = 单重峰，d = 双重峰，f = 三重 峰，垅= 多重峰 1 2 硕士论文金刚烷胺及其衍生物的合成 2 11 , 3 ，5 ，7 四溴金刚烷的合成 金刚烷与液溴在无水三氯化铝催化作用下，可生成溴代金刚烷，反应式如图2 1 所示。 b r 2 ，a i c l 3 一b r b r 图2 11 , 3 ，5 ，7 一四溴金刚烷的合成 b r 2 1 1 方法简介 金刚烷与液溴在三氯化铝催化作用下，回流反应2 4h ，得l ，3 ，5 ，7 四溴金刚烷粗品， 产物经二氯甲烷纯化，可得l ，3 ，5 ，7 四溴金刚烷纯品。 2 1 2 实验部分 实验过程：将1 0 0m l 两口烧瓶置于冰水浴中，搭上尾气吸收装置，用缓冲瓶加尾 气吸收瓶，缓冲瓶里加一小层氢氧化钠饱和溶液，尾气吸收瓶里加亚硫酸氢钠的饱和 溶液。向烧瓶里加入无水a i c l 3 1 5g ，液溴6 2m l ，磁力搅拌，并控制冰水浴温度0 1 0 ，称取金刚烷1 5g ，在3 0m i n 内慢慢向体系加入金刚烷。加料完毕后，给体系升温， 由于液溴有强烈的腐蚀性会将温度计套管腐蚀，因此不宜装温度计，慢慢将体系升温， 分别在室温，水浴温度4 0 、6 0 、7 0 左右下反应。反应2 4h 后停止反应，先简 单蒸馏除去未反应完的液溴，在用恒压滴液漏斗滴加n a 2 s 0 3 的饱和溶液，控制滴加 速度约1 0 - - - 2 0s 一滴，滴加盐酸至混浊液澄清，过滤，所得米黄色固体为粗产品。 将粗产品水洗，烘干，用适量c h 2 c 1 2 荡洗固体，倾倒掉上层液体，如此重复5 1 0 次，得1 ，3 ，5 ，7 四溴金刚烷纯品；或用大量冰醋酸重结晶，亦能得到纯品。 2 1 3 结果与讨论 本实验过程中研究了反应温度对1 ，3 ，5 ，7 四溴金刚烷产率的影响，产物随温度的变 化关系如表2 2 所示。 低温时，金刚烷也能发生溴取代，但主要生成一取代，二取代产物，随着温度升 高，多取代比例增加，当油浴温度为6 0 左右时，液溴处于缓慢回流状态，当油浴温 度在7 0 左右时，液溴剧烈回流，由表2 2 可看出，体系温度越高，反应物活性越强， 由质谱分析可看出，温度高时会有五溴取代等产物，温度越高，比例变大，但仍只占 21 3 5 7 网硝基金刚烷的合成硕士论文 总反应的很小部分，最高会达到5 左右。 表2 2 反应产物随温度的变化 该反应所用催化剂为无水三氯化铝，液溴两倍过量。后处理时，先蒸掉液溴，再 用恒压滴液漏斗滴加亚硫酸钠溶液，不能滴加氢氧化钠溶液，溴代物可能会在碱性条 件下水解成醇。 纯化可按文献用大量冰醋酸重结晶，也可用少量二氯甲烷多次荡洗产物，原理与 重结晶类似，可洗掉焦状物和其它溴代金刚烷杂质，实际产率6 1 ( 文酬5 j 产率5 6 ) 。 实验过程中，为了避免使用液溴，也尝试着使用n b s 作溴化剂，以四氯化碳作溶 剂，结果显示，金刚烷与n b s 未发生溴取代反应。 2 21 ，3 ，5 ，7 四氨基金刚烷的合成 g i l b e r t 等将l ，3 ，5 ，7 四溴金刚烷在a 1 b r 3 催化下与c h 2 1 2 进行碘置换反应，生成 1 ，3 ，5 ，7 四碘金刚烷，再与乙腈进行自由基催化反应得1 ，3 ，5 ，7 四乙酰氨基金刚烷，再在 盐酸水溶液里水解得1 ，3 ，5 ，7 四氨基金刚烷的盐酸盐，用氢氧化钠中和即得1 ，3 ，5 ，7 - 四 氨基金刚烷。本文中也参照了这种方法。 同时还参考了工业上1 金刚烷胺的合成，将1 ，3 ，5 ，7 四溴金刚烷与尿素反应，得 l ，3 ，5 ，7 四氨基金刚烷；另外还将用氨水代替尿素在高温反应合成。 2 2 1 经碘置换 2 2 1 1 1 ，3 ，5 ，7 四碘金刚烷的合成 四碘金刚烷的合成路线如图2 2 所示，四溴金刚烷与二碘甲烷在三溴化铝催化下合 成四碘余刚烷。 1 4 硕士论文金刚烷胺及其衍生物的合成 b b r b r 2 ，a i b r c h 2 1 2 图2 21 , 3 ，5 ，7 一四碘金刚烷的合成 实验过程：避光，将铝片o 7g ，液溴o 5m l ，二碘甲烷8 0m l 依次加入2 0 0m l 两口烧瓶中，加热至8 0 ，控温3 0m i n ，再向体系加入1 ，3 ，5 ，7 四溴金刚烷6 6g ，会 有气体溢出，1 5r a i n 后停止反应，关闭加热，降温，准备1 5 0m l 冰水，将反应液倒 入冰水中，溶液分层，加少许亚硫酸钠除去液溴，上层为黄绿色浑浊液，下层为蓝黑 色液体，加h c l 溶液，除去氢氧化铝沉淀，上层变为黄绿色，未透明，抽滤，分液， 将有机相减压蒸馏，收集到红棕色透明液体，由于反应温度较高，体系碳化严重，产 物呈蓝黑色固体状，产率5 9 。 二碘甲烷与1 ，3 ，5 ，7 四溴金刚烷卤置换反应中，会发生焦化反应，生成黑色的粘稠 物，不易得到1 ，3 ，5 ，7 四碘金刚烷纯品。 2 2 1 21 ，3 ，5 ，7 四乙酰氨基金刚烷的合成 g i l b e r t 等所用反应装置为特殊光反应装置，由于实验室条件所限，用紫外灯反应， 波长2 5 4n m ，反应两天，将产物质谱分析，1 ，3 ，5 ，7 四碘金刚烷中的碘未被完全取代， 因此将紫外装置换成自由基引发剂，反应方程式如图2 3 所示。 w e tc h 3 c n a c h n h a c a c h n 图2 31 , 3 ，5 ，7 一四乙酰氨基金刚烷的合成 n h a c 实验过程：加入1 ，3 ，5 ，7 一四碘金刚烷4g ，乙腈4 0 0m l ，a i b n 0 0 4g ，控温5 5 ， 反应3 0m i n ，6 0m i n ，2h ，取样分析，反应结束后，旋蒸除去溶剂即得产物。液相分 析，所取样3 0r a i n 时，原料转化完毕，随着反应时间延长，产物没多大变化。该反应 转化率1 0 0 ，产率大于9 5 。 结果与讨论： 此反应若用紫外灯作光引发剂，则反应4 8h 后，质谱检测，仍有碘未被取代，若 将催化剂换成自由基引发剂a i b n ( 偶氮二异丁腈) ，则反应很快完成，随着反应时间 21 3 5 7 一四硝基金刚烷的合成 硕十论文 的延长，产物含量基本不变。 表2 3 反应时间对产率的影响 同样，若将l ，3 ，5 ，7 四溴金刚烷与乙腈在相同条件下进行该反应，长时间反应后仍 未检测出产物，只有- , 5 部分转化，经检测，不是1 ，3 ，5 ，7 四乙酰氨基金刚烷，由于反 应物活性不够，溴未被完全取代。 表2 4l ，3 ，5 ，7 四溴金刚烷反应时间与产率的关系 2 2 1 3l ，3 ，5 ，7 四氨基金刚烷的合成 1 ，3 ，5 ，7 四乙酰氨基金刚烷在盐酸条件下，回流水解，反应如图2 4 所示。 a c h n h a c 1 h c i 回流 n h a c2 n a o h a c h n h 2 n 图2 41 , 3 ，5 ，7 四乙酰氨基金刚烷水解 n h 2 实验过程：取1 ，3 ，5 ，7 一四乙酰氨基金刚烷7 9g ，1 8 的盐酸( 3 0m l3 8 1 拘浓h c i ， 3 0m l 水) ，回流5h ，过滤，除去不溶性杂质，水溶液为氨的盐酸盐，浓缩，加氢氧 化钠中和至p h = 9 1 0 ，过滤所得黄色固体为1 ，3 ，5 ，7 - 四氨基金刚烷。 1 6 硕上论文 金刚烷胺及其衍生物的合成 结果与讨论： l ，3 ，5 ，7 四乙酰氨基金刚烷在盐酸稀溶液条件下回流，水解成l ，3 ，5 ，7 四氨基金刚烷 的盐酸盐，产率8 0 ，盐酸盐用氢氧化钠中和至碱性，则有l ，3 ，5 ，7 一四氨基金刚烷的絮 状物析出，产物易溶于水，因此体系中水量要尽量少，胺在析出时仍会有一部分溶于 水中，因此，该步骤相当于重结晶，可进一步将产物纯化。 2 2 2 经尿素反应 2 2 2 1 实验部分 尿素氨解路线如图2 5 所示。 b b r 1 n h 2 c o n h 2 - - b r2 h c i h 2 3 n a o h h 2 n 图2 5 尿素氨解法合成金刚烷胺 n h 2 工业上，1 氨基金刚烷的合成为1 溴金刚烷与尿素在高温1 6 0 下反应制得，无 需催化剂，因此参考此反应合成1 ，3 ，5 ，7 四氨基金刚烷。 搭装置，取1 ，3 ，5 ，7 四溴金刚烷1g ，尿素1 3 2g 加入2 5m l 两口烧瓶中，开始加 热，当体系温度t = 1 2 0 1 3 0 时，尿素开始熔化，继续升温至r = 1 7 0 1 8 0 ，由于 此反应在高温下是两相反应，1 ，3 ，5 ，7 四溴金刚烷不溶于尿素，因此反应搅拌很关键。 反应过程中，尿素会分解，可以看见体系有气泡产生，反应一段时间后尿素会聚 合成缩二脲、三聚氰酸等，体系会由先前的透明液体变成白色浑浊液。 后处理：反应结束后降温，待温度降到丁= 1 5 0 左右时，向反应瓶里滴加浓盐酸， 会有大量白色烟雾产生，此可能为溴化铵在盐酸作用下生成了氯化铵，放出的溴化氢 气体。将盐酸加过量，j n - 氯甲烷至体系，搅拌一段时间后，抽滤，滤渣为奶油状白 色固体，此为尿素聚合物，滤渣用水和二氯甲烷洗涤5 6 次，将滤液分液，下层有 机相为原料1 ，3 ，5 ，7 四溴金刚烷，除掉溶剂后可回收利用，上层为氨的盐酸盐。将水相 浓缩再用氢氧化钠中和至p h = 9 1 0 ，有白色絮状物析出，絮状物中有部分是缩二脲 等尿素缩合物，将固体过滤，所得固体用甲醇溶解过滤，滤液旋蒸所得白色固体为 1 ，3 ，5 ，7 一四氨基金刚烷，亦有少量氯化钠和氢氧化钠固体。产物可直接用于后续氧化。 2 2 2 2 结果与讨论 尿素在高温下与能与l ，3 ，5 ，7 四溴金刚烷反应，根据文献和实验现象，可能的反应 1 7 21 3 5 7 网硝基金刚烷的合成 硕十论文 历程如图2 6 所示。 b n h 2 c o n h 2 i 1 2 n o c n h 2 n o c n h 图2 6 尿素法可能的反应历程 4c r +c 0 2 + n h 4 c i n h 3 + 即溴代金刚烷先与尿素反应，脱掉溴化氢，再在酸性条件下，水解成1 ，3 ，5 ，7 四氨 基金刚烷的盐酸盐以及氨基甲酸，氨基甲酸不稳定，很容易分解成二氧化碳与氨气。 表2 5 尿素反应产率与温度的关系 表2 5 为尿素反应中，产率与反应温度的关系，温度均为多少度左右，可能会波动 2 3 ，反应时间为3 0m i n 左右，尿素既作为反应物也作为溶剂，1