代谢筛查报告解析及进一步处理PPT课件.ppt

代谢分析结果的解析与进一步处理,1,已命名遗传代谢病500余种氨基酸苯丙酮尿症、同型胱氨酸尿症、枫糖尿症有机酸甲基丙二酸血症、丙酸血症、异戊酸血症尿素先天性高氨血症脂肪酸氧化异常碳水化合物半乳糖血症、糖原累积症、果糖不耐受症蛋白家族性高脂蛋白血症、无白蛋白血症脂质高雪氏病、尼曼-匹克氏病、Tay-sachs病金属肝豆状核变性、Menkes病嘌呤雷-尼二氏综合症色素高铁血红蛋白血症、卟啉病激素克汀病、先天性肾上腺皮质增生症,2,常用代谢分析方法,一般代谢筛查：血糖、乳酸、丙酮酸、酮体、氨、血气、脂肪、单项检测方法：苯丙氨酸、总同型半胱氨酸、维生素12、叶酸、生物素一次多项目筛查方法血液、尿液、脑脊液氨基酸分析血液酯酰肉碱谱分析血液脂肪酸分析尿液有机酸分析酶学分析：溶酶体酶、生物素酶、基因分析,3,赵*，男，8岁入院主诉进行性无力1个月。现病史入院前1月自觉肢体无力，尤以左侧上、下肢为著。来院前半个月四肢无力，颈部无力，不能行走。不伴发热、头痛、呕吐、肌痛、关节痛。发病前20天有上呼吸道感染史。,4,既往史：平素易感冒。全程预防接种。无传染病接触史。个人史：第6胎，足月顺产出生。发病前运动、智力发育正常。,5,父母均体健，非近亲结婚。第1胎，女，毛发稀黄，1岁内正常，1岁4月后肌张力低下，1岁7个月死亡。第2胎，男，毛发稀黄，1岁内正常，1岁扶走，1岁2月后越来越软，1岁5个月时发热、皮疹、死亡。第3胎，女，17岁，体健。第4胎，女，15岁，体健。第5胎，女，12岁，体健。第6胎，本患儿。,赵*-家族史,6,体格检查营养发育正常，心肺腹未见异常体征。颅神经检查未见异常。运动：双上肢肌力级，双下肢肌力级，近段肌力较远端差。四肢肌张力低。轻度肌萎缩。感觉：深浅感觉对称存在。反射：双侧腹壁、提睾反射对称引出，肱二、三头肌腱反射较弱，双膝腱、跟健反射未引出。病理反射：双侧Babinski征（-），脑膜刺激征（-）。下肢皮温略低。,7,脑脊液：生化常规正常。EBV、柯萨奇B病毒、CMV、脊髓灰质炎病毒（-）。脑脊液：IgG鞘内合成率161mg/24h对照7mg/24h。血、脑脊液寡克隆区带阳性肌电图：所检神经未见特征性改变；所检肌肉MUP时限明显延，左肱二头肌及左外展拇短肌可见自发电位，提示神经源性损害。诱发电位体感诱发电位正常。双耳听通路外周段及脑干下段传导延迟。视诱发-双侧P1波潜伏期延长。,8,MRI颈胸髓内异常信号性质待定，以炎性脱髓鞘病变可能性大。头颅未见异常。,9,临床诊断急性脊髓炎？治疗甲基强的松龙、丙种球蛋白疗效一度有效，后无效出现尿储留、呼吸困难,10,尿有机酸分析：乳酸、丙酮酸、3-羟基丙酸、甲基枸橼酸、甲基巴豆酰甘氨酸、3-羟基异戊酸明显增高血液酯酰肉碱谱分析丙酰肉碱、羟异戊酰肉碱增高血液生物素酶活性显著下降生化诊断生物素酶缺乏症,11,治疗与疗效生物素20毫克/日；运动迅速改善；3个月后复学；现在13岁；初一年级三好生。,12,生物素缺乏-原因,原发性生物素酶缺乏吸收、转运障碍全羧酶合成酶缺乏消耗增加继发性慢性胃肠疾患，如：短肠综合征肠道外营养长期摄入生蛋清,13,生物素缺乏-症状,皮肤粘膜损害口腔炎结膜炎湿疹、牛皮癣脱发神经系统损害脱髓鞘病变共济失调、智力损害、视听损害,14,诊断与治疗,诊断：生物素酶活性测定（血清、淋巴细胞、皮肤成纤维细胞）尿有机酸分析：乳酸、丙酸、丙酮酸、3-羟基丙酸、甲基枸橼酸、甲基巴豆酰甘氨酸、巴豆酰甘氨酸、异戊酰甘氨酸等代谢物增高。血液酯酰肉碱谱分析：丙酰肉碱增高治疗：生物素10-40mg/d辅助：营养、康复,15,GCMS尿液有机酸分析,典型有机酸谱，可以确定某些有机酸尿症；甲基丙二酸尿症丙酸尿症异戊酸尿症不典型有机酸谱，应在急性期复查，或者采用其他方法鉴别诊断；多种羧化酶缺乏症枫糖尿症高氨血症2型尿液有机酸正常，不能除外“代谢病”溶酶体病糖代谢异常,16,导致尿液甲基丙二酸增高的原因,遗传性甲基丙二酸尿症：甲基丙二酸显著增高，3-羟基丙酸、甲基枸橼酸增高；维生素B12、叶酸缺乏症甲基丙二酸轻度增高；丙二酸尿症甲基丙二酸轻度增高蛋氨酸合成酶缺乏症甲基丙二酸轻度增高,17,尿液甲基丙二酸增高时应进行的鉴别诊断,血液总同型半胱氨酸测定，鉴别单独型甲基丙二酸尿症或甲基丙二酸尿症合并同型半胱氨酸血症；血液氨基酸、酯酰肉碱谱分析，了解营养状况，监测治疗；血液常规、维生素B12、叶酸测定，了解是否存在维生素B12、叶酸缺乏症；对于婴儿患者，应注意母亲妊娠期、哺乳期营养代谢状态，了解母亲营养障碍所致一过性甲基丙二酸尿症。,18,甲基丙二酸尿症遗传性-甲基丙二酰辅酶A变位酶缺陷及其辅酶维生素12代谢缺陷，7种亚型-甲基丙二酰辅酶A变位酶缺陷：mut0,mut-钴胺素代谢障碍CblA、CblB、CblC、CblD、CblF2.非遗传性-维生素B12、叶酸缺乏症,19,甲基丙二酸尿症合并同型半胱氨酸血症,病因:钴胺素代谢障碍，CblC、CblD、CblF;发病率:中国人甲基丙二酸尿症中60%以上;生化表现:甲基丙二酸尿症同型半胱氨酸血症或同型半胱氨酸尿症药物治疗:维生素B12、叶酸、肉碱、甜菜碱饮食:天然饮食疗效:良好,20,病例,男，生后喂养困难，反应差，口周青紫，皮肤发花，3天起抽搐，疑“HIE”;进行性大细胞性贫血；1个月时经尿有机酸分析被诊断“甲基丙二酸尿症”，开始低蛋白饮食，补充特殊奶粉，口服维生素B12、叶酸、左旋肉碱,无效；病情进行性加重，合并严重皮肤损害，全身弥漫性皮疹，多处溃烂。,21,22,血液、尿液同型半胱氨酸浓度显著增高；血液蛋氨酸、精氨酸等多种氨基酸显著降低；生物素缺乏；血液甘油三酯、胆固醇、白蛋白、尿酸降低；病因：甲基丙二酸尿症合并同型半胱氨酸血症蛋氨酸、生物素等多种营养素缺乏治疗：天然饮食，鼓励天然蛋白质；补充中链脂肪酸，保证热量；维生素B12肌肉注射；叶酸、左旋肉碱、甜菜碱结局：迅速改善,23,导致尿液二羧基酸增高的原因,酮症性二羧基酸尿症：饥饿、营养不良继发性肉碱缺乏症非酮症性/低酮症性二羧基酸尿症：线粒体脂肪酸代谢病原发性肉碱缺乏症,24,尿液二羧基酸增高时应进行的检查,血糖、酮体、肝功能、肌酶氨基酸、游离肉碱、酯酰肉碱脂肪酸,25,导致高乳酸尿症、高乳酸血症的原因,各种可能导致线粒体功能下降的疾病，如：营养不良、退行性疾病、中毒、多脏器损害、有机酸、脂肪酸代谢病线粒体基因缺陷、线粒体呼吸链酶复合物缺陷,26,串联质谱血液氨基酸、酯酰肉碱分析,1.典型氨基酸、酯酰肉碱谱，可以确定某些疾病：高苯丙氨酸血症酪氨酸血症瓜氨酸血症1型精氨酸血症异戊酸尿症,27,某些项目增高或降低，可能提示某种疾病，应在急性期复查，或者采用其他方法鉴别，例如：C3（丙酰肉碱），提示：甲基丙二酸尿症-尿液有机酸分析丙酸尿症-尿液有机酸分析维生素B12、叶酸缺乏症-血液维生素B12、叶酸测定生物素缺乏症-血液生物素、生物素酶测定精氨酸，提示：高氨血症2型营养障碍游离肉碱降低，提示：原发性/继发性肉碱缺乏-尿液肉碱测定、肾小管功能,串联质谱血液氨基酸、酯酰肉碱分析,28,3.结果正常，不能除外“代谢病”很多疾病只在发作期出现异常，如：高氨血症2型戊二酸尿症2型很多脂肪酸代谢病很多遗传病目前技术尚未涵盖，如：同型半胱氨酸血症溶酶体病线粒体病由于仪器或试剂的问题，出现假阳性或假阴性，如：戊二酸尿症1型,串联质谱血液氨基酸、酯酰肉碱分析,29,血液氨基酸异常时应进行的分析,30,苯丙酮尿症（PKU）,新生儿筛查和遗传代谢病领域最成功、最经典的病种,31,高苯丙氨酸血症的鉴别诊断苯丙氨酸血浓度2mg/dL1.持续性高苯丙氨酸血症遗传性高苯丙氨酸血症2.一过性高苯丙氨酸血症低出生体重儿慢性肝损害酪氨酸尿症,32,遗传性高苯丙氨酸血症的病因1.苯丙氨酸羟化酶缺乏70-95%1)经典型苯丙酮尿症PKU2)高苯丙氨酸血症HPA2.四氢生物蝶呤缺乏5-30%BH4缺乏症,33,PKU,11月,PKU,1岁,34,PKU的临床表现,神经系统损害智力损害（进行性）：生后3-6月出现，如不治疗将造成中度至极重度智力低下。近半数合并癫痫。烦躁、易激惹、抑郁、多动、孤独症倾向等精神行为异常。黑色素缺乏，头发黄、皮肤和虹膜颜色浅。尿液、体液常有鼠尿味。易合并湿疹、呕吐、腹泻。,35,女，5岁BH4缺乏症（异型PKU）1岁时发现高苯丙氨酸血症，被诊断“PKU”;1-3岁食用特殊奶粉治疗无效，进行性加重，智力低下，癫痫，痉挛性瘫痪,36,何*，男，23岁来院第1胎，围产期正常。运动发育落后，“软”，3岁会走。智力轻度落后，学习困难。15岁后智力运动倒退，痉挛步态，口齿不清，“絮叨”；无惊厥。MRI：轻度脑萎缩。一般生化分析：未见异常。临床诊断：脑变性病？,37,特殊生化分析1.血液苯丙氨酸正常，氨基酸谱正常，2.尿有机酸分析：3-羟基苯乙酸浓度增高3.血液酯酰肉碱谱分析：未见异常4.苯丙氨酸-四氢生物蝶呤联合负荷试验血液苯丙氨酸浓度苯丙氨酸负荷前1.8mg/dl口服苯丙氨酸后2小时16.4mg/dl口服四氢生物蝶呤后2小时6.1mg/dl口服四氢生物蝶呤后4小时3.5mg/dl口服四氢生物蝶呤后8小时2.0mg/dl提示四氢生物蝶呤缺乏症,38,尿蝶呤谱分析生物蝶呤降低新蝶呤增高诊断6-丙酮酰四氢生物蝶呤合成酶缺乏症治疗四氢生物蝶呤（BH4）美多巴5-羟色氨酸疗效显著,39,高苯丙氨酸血症的鉴别诊断,肝功能、血糖血液氨基酸分析尿液有机酸分析尿液蝶呤谱分析苯丙氨酸-四氢生物蝶呤负荷试验基因分析,40,新生儿胆汁淤积症1例,女，第一胎，足月分娩；生后4天出现黄疸，进行性加重，光疗、白蛋白静脉点滴治疗无效；肝脾进行性肿大；喂养困难，呕吐，稀便，精神萎靡；肝功能异常，高胆红素血症，血糖时有降低，贫血，高血氨；尿液：苯丙酮酸、4-羟基苯乳酸等显著增高，提示酪氨酸血症；血液：瓜氨酸，精氨酸，蛋氨酸，酪氨酸，苯丙氨酸，半乳糖；诊断：希特林蛋白缺陷致新生儿胆汁淤积症？,41,确诊：希特林蛋白基因异常治疗：免乳糖饮食、补充中链脂肪酸大豆奶粉、小百肽、米汤精氨酸500毫克x2次/日补充维生素B12、叶酸、-D3等维生素转归：黄疸逐渐消退，血液胆红素正常，血色素逐渐增高至正常。现在8个月，全面发育正常。,42,希特林（citrin）蛋白缺陷,病因：肝细胞线粒体溶质载体基因SLC25A13基因缺陷导致citrin蛋白缺陷临床表型：新生儿或婴儿期起病婴儿肝炎综合征、胆汁淤积症迟发性瓜氨酸血症2型血生化改变：高胆红素血症、肝功能异常、高血氨、高乳酸血症、甲胎蛋白增高;血氨基酸：瓜氨酸/、苏氨酸、蛋氨酸、酪氨酸、精氨酸/;尿液：半乳糖、半乳糖醇和半乳糖酸。,43,希特林（citrin）蛋白缺陷的治疗,免乳糖饮食，补充中链脂肪酸，减轻肝脏负担。低碳水化合物饮食，保证蛋白质和维生素。精氨酸100200毫克/公斤/日。大多数患儿预后良好，少数患儿需肝移植。,44,高乳酸尿症、高乳酸血症的鉴别诊断,病史调查、营养调查、体检一般生化检查血液氨基酸、酯酰肉碱谱分析运动试验肌肉病理分析ATP合成率等线粒体功能测定线粒体酶复合物活性测定线粒体基因分析,45,线粒体病Mitochondrialdisorders,由于核基因、线粒体基因或两组基因交流缺陷引起线粒体氧化磷酸化障碍，引起脑、肌肉、肝、肾等多脏器损害，也称为线粒体细胞病。,46,伴乳酸酸中毒和卒中样发作的线粒体脑肌病（MELAS）1例,5岁，男孩；主诉：间断发作性呕吐、嗜睡、惊厥22个月；身材矮小，消瘦，易疲劳，轻度智力落后；四肢肌力轻度减低，肌张力低下；多毛，毛发呈涡旋状分布于躯干和四肢，以后背部更突出。,母亲存在同样的毛发异常，无其他异常；无类似疾病家族史。,47,一般检查,化验：肝肾功能、电解质、肌酶正常。静态血乳酸3.06-11.8mM，丙酮酸180-336mM。心电图、肌电图、超声心动图：正常；脑电图：背景慢波增多，伴痫样放电；血液串联质谱分析“未见异常”，尿液乳酸浓度增高。头颅CT示双侧基底节区钙化灶；头颅MRI检查：小脑萎缩伴轻度大脑皮层萎缩；右侧顶、颞及枕区大片梗塞灶。,48,腓肠肌活检：HE染色部分纤维呈破碎样改变，Gomori染色见典型RRF（破碎样红纤维），符合线粒体病表现。,49,基因分析：外周血白细胞mtDNA3243AG突变，突变率分别为22%,患儿母亲亦携带mtDNA3243AG突变。诊断：线粒体基因3243AG突变所导致的伴乳酸酸中毒和卒中样发作的线粒体脑肌病（MELAS）治疗：急性期：静脉点滴精氨酸（5g/d）长期治疗：精氨酸1g/d左旋肉碱500mg/d硫辛酸200mg/d维生素B1100mg/d辅酶Q1030mg/d低碳水化合物饮食其他辅助治疗,50,男孩，1岁后进行性无力；间歇性加重，遇发热、腹泻、疲劳时加重；肌张力低下，腱反射消失，智力正常；肌电图、脑电图正常；血液乳酸增高，肌酶正常；血液串联质谱分析“未见异常”；尿液有机酸分析结果正常。MRI：3岁时正常；5岁时出现双侧苍白球和双侧脑室周围白质高信号；腓肠肌活检：周围神经病样改变,丙酮酸脱氢酶E1亚单位（PDHA1）缺陷1例,PDHA1基因,51,病因：X-连锁丙酮酸脱氢酶PDHA1基因缺陷外显子3214CT纯合性突变,52,治疗,基本药物维生素B1100-500mg/d硫辛酸200-600mg/d左旋肉碱500-2000mg/d维生素E100-300mg/d维生素C100-500mg/d辅酶Q1020-90mg/d饮食：低碳水化合物，补充中链脂肪酸，保证蛋白质,53,讨论：7个月时猝死的线粒体病1例,男，第一胎，足月顺产出生；3个月后迁延性腹泻，体重不增，运动落后，无力；7个月