DIC分期诊断和治疗标准课件.ppt

弥散性血管内凝血（DIC）的诊断与治疗,不同分期、不同治疗、不同的适应症和禁忌症,一、弥散性血管内凝血（DisseminatedIntravascularCoagulation，DIC）定义,传统定义是一种发生在许多疾病基础上，由致病因素激活凝血系统，导致全身微血栓形成，凝血因子被大量消耗并继发纤溶亢进，引起全身出血的综合征,新定义指不同原因所致局限性的血管内凝血系统激活为特征的获得性综症，可以来自或引起微血管体系损伤，如损伤严重，可导致多脏器功能衰竭（MODS）,强调了微血管体系，DIC即可由微血管体系损伤而引起，亦可导致微血管体系的损伤,如何理解新的定义？,不同原因所致的DIC终末损害为MODS，DIC只是各种疾病处于危重状态的一个中间病理环节,未强调纤溶为DIC的必备条件，因纤溶属继发性，且DIC早期多无纤溶现象,二、DIC的分类,新的分类以体内稳态调控功能的紊乱为准，分为2类,1非显性（non-over）DIC：即止血功能处于代偿状态的DIC（或pre-DIC）,2显性（over）DIC：即止血功能处于失代偿状态的DIC,1）可控显性DIC：系指微血管体系调节功能的压抑为暂时性，当原发病因迅速消除时，内皮调节网络可立即恢复,2）非控制显性DIC：系指微血管体系调节功能除压抑之外，并有调节网络的降解或破坏（如败血症、严重创伤）,Pre-DIC(DIC前状态),存在DIC的诱发因素和凝血-纤溶异常,但尚未出现典型的DIC症状或未达到DIC的确诊标准的亚临床状态，其凝血因子的消耗仍可由肝脏合成补充,（又称代偿期DIC）病理特点血液呈高凝状态，但凝血因子及PLT并不降低临床表现不突出,有赖于实验检查协助诊断，及时诊治对阻止DIC的病程进展、改善预后、降低死亡率极为重要,医源性疾病,手术及创伤,恶性肿瘤,严重感染,三、DIC的主要病因,病理产科,外伤,其它,四、发病机制,血液高凝状态,广泛血管内凝血,消耗凝血因子（IIIVIIIXXII）,凝血机制障碍,出血倾向,PLT粘附聚集,PLT减少消耗,继发性纤亢进,Fib降解,FDP,低纤维蛋白质血症,血液低凝状态,抗凝作用,促凝物质入血或其它因素,“外源性凝血途径”主导凝血系统的激活病因组织、血管损伤、WBC激活释放大量组织因子（凝血因子III）入血激活VII因子启动外源性凝血途径。临床研究证实：抗组织因子单克隆抗体和抗因子VIIa、基因重组组织因子途径抑制物（外源性凝血途径的主要抑制剂）的可完全抑制败血症或内毒素引起的DIC过程并降低死亡率。相反，给内毒素血症注射内毒素后没有接触系统即内源性凝血途径的活化，抑制接触因子也不能预防凝血的过程。,对DIC发病机制的新认识,DIC启动后，内源性凝血途径的激活使凝血酶得以持续生成，继而导致内生性抗凝因子的大量消耗DIC的发展过程中，既有凝血酶也有纤溶酶的生成，其临床表现和转归视凝血和纤溶两个系统的平衡状况纤溶酶表现为出血但无MODS凝血酶局部缺血最终发展成MODS,对DIC进展机制的新认识凝血与纤溶的平衡,DIC过程被启动后，其所产生的凝血酶、FDP、D-二聚体可诱导单核-巨噬细胞进一步释放IL-1、IL-6、TNFa、PAI-1等细胞因子，促进了凝血过程及微血栓形成促炎因素与机体相互作用产生细胞因子和炎症介质，使炎症反应加剧，称系统性炎症反应综合症（SIRS）。炎症与凝血相互作用及促进，构成恶性循环，DIC是SIRS整个过程的一部分，当发展到SIRS或MODS时均可诱发DIC,对DIC进展机制的新认识多种细胞因子的参与SIRS,人类卵黄囊旋回培养中造血岛,五、临床表现,症状与体征具有高度可变性,基本症状,出血（多部位性）,低血压或休克（不明性）,栓塞（广泛性）,溶血（微血管性）,DIC特殊体征,出血点,紫癜,血泡,周围性紫癜,爆发性坏疽,外科伤口出血,外伤伤口出血,静脉穿刺部位出血,动脉渗血,皮下血肿,DIC微血栓所致的终末器官功能紊乱,皮肤70肺50肾50垂体后叶50肝脏35肾上腺30心脏20,器官系统发病率（%）,六、实验室检查,1、消耗性凝血障碍（PLT及凝血因子）,1）PLT,2）PT延长,3）Fib,4）ATIII含量及活性,5）血浆因子VIII:C活性,2、继发性纤维蛋白溶解亢进,1）纤溶酶原含量及活性,2）纤维蛋白（原）降解产生FDP明显,3）3P实验+,4）乙醇胶实验+,5）D-二聚体,如何正确分析实验结果？,急性DIC时，有85-100%病人FDP升高，但仅代表有血浆素存在，不能据此诊断DIC,3P实验可有假阳性及假阴性，为非特异性诊断实验（+有帮助，-不能排除）,乙醇实验阳性率较低，但特异性较3P实验强,抗凝血酶III实验已成为诊断和监测急慢性DIC患者疗效的关键实验,DIC常规实验诊断项目的评价（引自MujunYu,etal）,项目,n,敏感性（%）,特异性（%）,诊断效率（%）,PLT,PT,PTT,TT,Fib,AT,FDP,D-D,SC,82,97,48,67,82,82,43,71,21,71,44,80,91,91,83,22,91,100,91,23,27,42,60,100,40,67,68,73,57,57,70,65,70,87,80,51,DIC常规实验诊断项目的评价（引自MujunYu,etal）,项目,n,敏感性,特异性,诊断效率,PT+PTT+TT,PT+PTT+Fib,PT+PTT+FDP,FDP+D-D,43,71,71,39,83,22,91,91,11,100,71,94,51,65,86,95,七、重要的分子标记物水平的测定,1、反映血管内皮细胞损伤的分子标记物,内皮素-1（ET-1）,凝血酶调节蛋白（TM）,七、重要的分子标记物水平的测定,2、反映血小板激活的分子标记物,-血小板球蛋白,PLT因子-4,血小板颗粒膜糖蛋白-140（GMP-140）,凝血酶敏感蛋白,3、反映凝血系统激活的标记物,七、重要的分子标记物水平的测定,组织因子（TF）,凝血酶原片断1+2（F1+2）,纤维蛋白肽A（FPA）,可溶性纤维蛋白单体复合物（SFM）,纤维蛋白单体（FM）,4、反映抗凝系统活化的分子标记物,七、重要的分子标记物水平的测定,凝血酶-抗凝血酶III复合物（TAT）,蛋白C活化肽（PCP）,组织因子途径抑制物（TFP1）,七、重要的分子标记物水平的测定,5、反映纤溶系统活化的分子标记物,纤维蛋白降解产物（FDP）,D-二聚体（D-D）,组织型纤溶酶原激活物（t-PA）、纤溶酶原激活物抑制物-1（PAI-1）,纤溶酶-抗纤溶酶复合物（PIC/PAP）,凝血系统激活的证据：F1+2、FPA、TAT、D-D纤溶系统激活的证据：D-D、FDP、PIC抑制因子消耗的证据：AT-III、蛋白C或S器官损伤或衰竭的证据：LDH、Cr、PH、Pa2,DIC实验室诊断的新理念,八、DIC诊断标准第六届全国血栓与止血学术会议制订标准,存在易致DIC的基础疾病，如感染、恶性肿瘤、病理产科、大型手术及创伤等,有下列2项以上临床表现,实验室检查符合下列条件,1）严重或多发性出血倾向,2）不能用原发病解释的微循环障碍或休克,3）广泛性皮肤和粘膜栓塞、灶性缺血性坏死、脱落及溃疡形成或不明原因的肺、肾、脑等重要脏器功能衰竭,4）抗凝治疗有效,1）PLT60）/D-二聚体正常4倍,4）PT/3S（肝病5S）；APTT/10S,5）AT-III活性60%或蛋白C活性（不适用于肝病）,6）血浆纤溶酶原抗原（PLg：Ag正常2倍,1同时有下列3项以上实验异常,2疑难或特殊病例应有下列2项以上异常,1）血浆凝血酶原碎片1+2（F1+2）、凝血酶-抗凝血酶复合物（TAT）或纤维蛋白肽A（FPA）水平,2）血浆可溶性纤维蛋白单体（SFM）水平,3）血浆纤溶酶-纤溶酶抑制物复合物（PIC）水平,4）血浆组织因子（TF）水平增高（阳性）或组织因子途径抑制物（TFPI）水平,Pre-DIC诊断参考标准,1、存在易致DIC的基础疾病,2、有下列一项以上临床表现：,1）皮肤和粘膜灶性缺血性坏死、脱落及溃疡形成,2）原发病不易解释的微循环障碍/皮肤苍白/湿冷/紫绀等,3）不明原因的肺、肾、脑等轻度或可逆性脏器功能障碍,4）抗凝治疗有效,3、有下列三项以上实验指标异常,1）正常操作采集血标本易凝固，或PT3S或APTT5S,2）血浆血小板活化分子标志物含量TGPF4TXB2GMP-140,3）凝血激活分子标志物含量F1+2TATFPASFM,4）抗凝活性AT-III活性PC活性,5）血管内皮细胞受损分子标志物ET-1TM,可溶性纤维蛋白单体复合物（SFMC）凝血酶-抗凝血酶III复合物（TAT）D-二聚体（D-D）纤溶酶-抗纤溶酶复合物（PIC）,目前认为对Pre-DIC最具价值的分子标志物,结合医院实际情况，推荐较为实用的实验室检查（3h内）,PLT计数需动态观察，15万可排除DIC,PT较正常对照延长3秒以上有价值,Fib定量产妇DIC早期Fib减少可不明显,3P实验早期阳性率达90%，需排除假+与假-+对诊断有帮助，-不能排除,D-二聚体实验+对诊断有帮助,红细胞碎片10%有帮助,DIC诊断专业委员会制定全球化记分系统,表1可能伴显性DIC的临床情况,脓毒血症/严重感染（任何微生物）,创伤（多发性损伤，神经损伤，脂肪栓塞）,器官毁坏（严重胰腺炎）,恶性肿瘤（实体瘤，骨髓增殖/淋巴增殖，恶性疾病）,产科不幸（羊水栓塞、胎盘早剥）,血管异常（Kasabach-Merrit综合征、大血管瘤）,严重肝衰竭,严重中毒或免疫反应（蛇咬伤、药物/输血反应、GVHD）,33,可编辑,表2显性DIC记分诊断方案,1.危险估算：患者有无导致显性DIC的基础疾病,2.进行GCTs（BPC，PT，Fib，sFb，FDPs）,3.记分,*BPC（100=0，100=1，1.0g/L=0，2100=0500mg/d,肝素的用法与用量,小剂量肝素应用（12.5万U/d）是当前DIC治疗新观点50100U/h，可间歇静脉给药或静点,可较长时间给药,可防止输液过多和出血的副作用,不需实验室监测,对内外科疾病并发的DIC效果好,近年有人采用微量肝素治疗DIC取得较好疗效，方法：250750U，q6h，试管法凝血时间20分则停药,有作者主张采用皮下注射小剂量肝素（80U/Kg，q46h）安全有效，可减少出血危险性，无反应时仍可大剂量,低分子量肝素（分子量400mg/L,较治疗前50109/L,较治疗前1/4,较治疗前缩短5S以上,转为正常,回升,停用肝素指征,诱发DIC的原发病已控制或缓解,临床上明显好转,PT缩短接近正常,Fib升至1.5g/L以上,PLT逐渐回升,凝血时间超过肝素治疗前2倍以上或超过30分钟,出现肝素过量的症状体征及实验室检查异常,如何判断肝素过量？,2h内iv100mg，观察4h，经补充凝血因子，出血无改善或加重，试管法CT30,紧急情况下测定APTT100s,非紧急情况下监测血中肝素水平及试管法凝血时间,肝素过量如何处理？,轻度过量，加大输注凝血因子或新鲜血用量及速度纠正,明显过量，用鱼精蛋白中和（1mg中和1mg）,原发病未去除，诱因未得到有效控制,肝素治疗DIC无效的可能原因？,病人出血表现明显，已进入DIC后期,DIC实验室指标不敏感，未早期确诊/确诊时病情严重,DIC进入继发性纤溶为主阶段，存在多种恶性循环,PLT大量破坏，PF4大量释放，PF4可中和肝素,DIC时患者血中AT-III消耗太多，肝素作用减弱,某些特殊蛋白酶（如蛇毒）引起的DIC，肝素无作用,合并出血或有并发症危险或须进行侵袭性操作的DIC,Fib正常80%时，则应用肝素有效；30%肝素治疗失效无AT-III可用新鲜血浆或全血替代，1U相当于12mL新鲜血浆中AT-III含量,抗凝血酶III（AT-III）,其他抗凝药物的应用,组织因子途径抑制物（TFPI）：与TF/FVIIa/Fxa复合物结合，抑制TF活性，与内毒素结合，减少IL-6产生，不易引起出血，II期临床正在进行，与AT-III有协同作用,C1抑制物（C1-INH）：有希望用于感染方面的治疗，以对抗感染性休克病人FXII明显活化及C1抑制物下降,重组a1-抗凝蛋白酶：蛋白酶抑制剂，主要抑制凝血酶，FXIa、FXIIa、激肽释放酶，未进入临床实验,己酮可可碱：抑制TNF、IL-6、TF相关基因的早期活化,二巯基氨基甲酸酯：打断核因子-kB基因转录调控作用而抑制TF基因转录。,血小板活化因子（PAF）拮抗剂：抑制内毒素诱导的TNF产生,链激酶及tPA：脑膜炎球菌所致DIC作用有限，易出血,抑肽酶：通过抑制激肽释放酶、纤溶酶而抑制先纤溶，易致血栓，需与适量肝素合用,脉酸酯（加贝酸）：日本近年发现的一种蛋白酶抑制剂，对凝血、纤溶、激肽补体系统有多价抑制作用：用法：10003000mg/d，vd，Bid，可与肝素合用，对产科疾患如羊水栓塞所致DIC疗效达80%,MD-805（argipidine）：属抗凝血酶药物，不依耐AT-III，多用于血管手术后、血液透析、脑血栓急性期和DIC的抗凝治疗，用量25-30mg/d,vd,硫酸皮肤素（DS）：用于治疗急性白血病DIC，0.3mg/Kg.h,连续vd,蛋白C（PC）浓缩物：Levi首先报道PC浓缩物成功治疗DIC，Colvin及Rintala等提倡脑膜炎球菌引起DIC或爆发性紫癜使用PC浓缩物（100U/kg，Q6h）合并AT-III而活化蛋白C能抑制凝血酶的产生及加速纤溶活性，有报道APC（500010000U/d，共2d）治疗胎盘早剥引起的急性DIC安全有效,重组水蛭素：不依耐AT-III就能抑制凝血酶，动物实验对继发于血液肿瘤的DIC有效，临床对照研究在进行,重组线虫抗凝蛋白（rNAPc2）：从线虫抗凝蛋白家族分离而得，是一种强有利的特异TF/FVIIa/Fxa复合物抑制剂，目前正进行IIIII期临床研究,抗TF单克隆抗体：与TF特异结合而抑制TF活性,新近研究证明凝血与炎症之间存在网络关系。炎症因子可诱导单核细胞和血管内皮细胞表达