（应用化学专业论文）新颖的钯催化的烯丙基化反应研究.pdf

大连理工大学硕士学位论文 摘要 烯丙基醇、胺等烯丙基类化合物是有机合成的重要中间体，通过钯催化形成该类化 合物的方法在天然产物合成、药物合成等领域起着重要的作用。本文主要研究了新型的 通过钯催化形成烯丙基类化合物的反应，主要有两部分内容： 1 开发了一种新型的钯催化的苄基卤代物、三丁基烯丙基锡和活化双键的三组分反 应。以往合成类似化合物要经过自由基反应完成，而自由基反应条件苛刻、官能团兼容 性不好、原料浪费严重。这些不符合当今绿色化学的要求。通过研究，我们发现在t h f 溶剂中以5t 0 0 1 p d ( p p h 3 ) 4 作为催化剂，氮气保护下5 0o c 反应2 4h ，可以很好的完成 这类三组分反应，而且没有得到可能出现脱芳构化反应和s t i l l e 偶联反应产物。该体系 操作简单、反应条件温和。 2 首次报道了7 c 炔丙基、7 c 烯丙基钯中间体对醛、酮和亚胺的亲核加成反应，只得 到烯丙基加成产物。研究发现催化剂的量为5m 0 1 p d 2 ( d b a ) 3 ，炔丙基溴的量为1 0m 0 1 时，加成反应达到了最佳的催化效果。该方法对醛、亚胺都表现出了很好的反应活性， 值得一提的是对酮类化合物也有很好的反应活性。通过本文的研究，进一步揭示了兀- 炔丙基、7 c 烯丙基钯中间体的反应规律。 关键词：三组分反应；亲核加成反应；矿烯丙基钯；烯丙基醇 新颖的钯催化的烯丙基化反应研究 n o v e lp a l l a d i u mc a t a l y z e da l l y l a t i o nr e a c t i o n s a b s t r a c t a l l y la l c o h 0 1 a l l y la m i n ea n dt h e i rd e f t v a t i v e sa r ei m p o r t a n ti n t e r m e d i a t e si no r g a n i c s y n t h e s i s p a l l a d i u m c a t a l y z e da l l y l a t i o nt oa c h i e v es u c hc o m p o u n d sp l a y sa ni m p o r t a n tr o l e i nn a t u r a lp r o d u c ts y n t h e s i sa n dd r u gs y n t h e s i s i nt h i sw o r k ，n e wm e t h o d sf o ra l l y l i c c o m p o u n d ss y n t h e s i sb yp a l l a d i u m c a t a l y s i sa r ed e s c r i b e d t h em a i nc o n t e n ti ss u m m a r i z e d b e l o w ： 1 an e w t y p eo ft h r e e - c o m p o n e n tr e a c t i o nc a t a l y z e db yp a l l a d i u m ，u s i n gb e n z y lh a l i d e s ， a l l y l t r i b u t y l t i na n da c t i v a t e do l e f i n e sw a sd e v e l o p e d i nt h ep a s t ，s i m i l a rc o m p o u n d sw e r e s y n t h e s i z e db yt h er a d i c a lr e a c t i o n , b u tt h er e a c t i o nc o n d i t i o n sw e r en o tm i l da n dh a dl o w f u n c t i o n a lg r o u pc o m p a t i b i l i t y , s oal o to fm a t e r i a l sw e r ew a s t e d t h e s ec o n d i t i o n sd on o t m e e tt h er e q u i r e m e n t so fm o d e r ne n v i r o n m e n t a l l yc o n s c i o u sc h e m i s t r y i nt h i sp a p e r , i tw a s f o u n dt h a ti nt h ep r e s e n c eo f5m 0 1 p d ( p p h 3 ) 4a n dt i fa ss o l v e n t ，r e a s o n a b l et om o d e r a t e y i e l d sw e r eo b t a i n e da t5 0o cf o r2 4h t h ed e a r o m a t i z a t i o np r o d u c ta n ds t i l l ec o u p l i n g p r o d u c tw e r en o to b s e r v e d t h ed e v e l o p e dm e t h o dw a sc a r r i e do u tw i t hs i m p l eo p e r a t i o n u n d e rm i l dc o n d i t i o n s 2 i nt h i sp a p e r , t h en u c l e o p h i l i ca d d i t i o nr e a c t i v i t yo fr c - p r o p a r g y l ，兀- a l l y lp a l l a d i u m i n t e r m e d i a t et oa l d e h y d e s ，k e t o n e sa n di m i n e sw a si n v e s t i g a t e d i tw a sf o u n dt h a to n l yt h e 7 c - a l l y lg r o u pc o u l du n d e r g on u c l e o p h i l i ca d d i t i o nt op r o d u c eh o m o a l l y la l c o h o l sa n d a m i n e s b e s ty i e l d sw e r eo b t a i n e dw h e n5m 0 1 p d 2 ( d b a ) 3a n d10m 0 1 p r o p a r g y lb r o m i d ew e r eu s e d t l l i sm e t h o ds h o w e dag o o da d d i t i o nr e a c t i v i t yo fa l d e h y d e ，i m i n e ，e v e nk e t o n ea n d u n s a t u r a t e dk e t o n e t h ed i s c i p l i n eo fr e a c t i v i t yo fx - p r o p a r g y l ，x - a l l y lp a l l a d i u mi n t e r m e d i a t e w i t ha l d e h y d e i m i n ei sf u r t h e rr e v e a l e dh e r e i n k e yw o r d s ：t h r e e - c o m p o n e n tr e a c t i o n ；n u c l e o p h i l i ca d d i t i o n ；t 【一a l l y lp a l l a d i u m ； a l l y la l c o h o l i i 大连理工大学学位论文独创性声明 作者郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师的指导下进行研究 工作所取得的成果。尽我所知，除文中已经注明引用内容和致谢的地方外， 本论文不包含其他个人或集体已经发表的研究成果，也不包含其他已申请 学位或其他用途使用过的成果。与我一同工作的同志对本研究所做的贡献 均已在论文中做了明确的说明并表示了谢意。 若有不实之处，本人愿意承担相关法律责任。 学位论文题目：堑题盟丝催丝鲍燧西基焦区廑珏究 作者签名：上鞘一日期：毕年月望日 大连理工大学硕十学位论文 大连理工大学学位论文版权使用授权书 本人完全了解学校有关学位论文知识产权的规定，在校攻读学位期间 论文工作的知识产权属于大连理工大学，允许论文被查阅和借阅。学校有 权保留论文并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，可以将 本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、 缩印、或扫描等复制手段保存和汇编本学位论文。 学位论文题目：堑塑鲍鱼催坐鲍缢西基丝区座 作者签名： 函翌至蜂日期：兰! ! 芝年上上月2 l 日 导师签名： ：出蚓日期：2 盟年三厶月2 l 日 大连理工大学硕十学位论文 引言 1 烯丙基醇、胺类化合物合成 通过羰基和亚胺类化合物的烯丙基化反应得到的烯丙基醇或胺是重要的有机合成 中间体。经过长时间的发展，形成了很多合成该类化合物的方法。2 0 世纪7 0 年代， h e a t h c o c k 、h o f f m a n n 及y a m a m o t o 的研究工作为选择性的合成烯丙基类化合物提供了 新的思路。近些年来的工作更多注重的是该反应中的绿色化学。 2 钯催化的烯丙基醇、胺类化合物的合成 钯催化的反应由于其具有的独特性能，在有机反应中早以得到广泛研究与应用。钯 催化的烯丙基化合物与羰基、亚胺类化合物的加成反应早有研究。经过这些年来的发展， 主要的催化体系有：( 1 ) p d s n 催化体系；( 2 ) p d z n 催化体系；( 3 ) p d b 催化体系；( 4 ) 双 7 r 烯丙基钯催化体系。其中1 9 9 6 年后，y a m a m o t o 报道的双兀_ 烯丙基钯催化体系具有反 应条件温和、官能团兼容性好、产率高等优点。而且通过对催化剂的手性修饰，可以进 行立体选择性合成。 3 我们的工作与意义 本文主要有两部分工作。首先以p d ( p p h 3 ) 4 为催化剂开发了一种钯催化的苄基卤代 物、三丁基烯丙基锡和活化双键的三组分反应。反应的条件温和，产率较高，实现对舻 苄基、兀- 烯丙基钯反应的控制。其后研究了哥炔丙基、兀烯丙基钯中间体对醛、酮和亚 胺的亲核加成反应，为合成烯丙基醇和烯丙基胺类化合物提供了新的方法。通过本文的 研究，进一步揭示了兀_ 炔丙基、冗一烯丙基钯中间体的反应规律。 为了更好的阐述本课题的研究内容及意义，下面就针对通过羰基和亚胺类化合物的 烯丙基化反应得到烯丙基醇或胺的研究历史、现状予以简单的介绍。 新颖的钯催化的烯丙基化反应研究 1 文献综述 1 1 概述 绿色化学【1 l 又称为环境无害化学、环境友好化学或清洁化学。绿色化学是化学家通 过对化学规律的进一步认识，发展新的技术，避免和减少那些对人类健康、社区安全、 生态环境有毒有害的原料、催化剂、溶剂和试剂的使用及有害的产物、副产物等的产生。 它是以“原子经济性为原则，旨在从物质产生的源头控制废物的产生，减少对环境的 污染。绿色化学包含了1 2 条的基本原理【2 ，3 】： 1 防止废物：设计化学合成方法防止废物的产生，从而无需进行废物的处理。 2 设计更安全的化合物和产物：设计更有效，而且低毒或无毒的化合物。 3 降低化学合成方法的危险：降低或消除生成产物的合成方法对人类及环境的毒 性。 4 使用可再生的原料：使用可再生的原料而非消耗型原料；可再生的原料一般来源 于农产品或是其他过程产生的废物：消耗型原料一般来源于，石油天然气煤矿物等。 5 使用催化剂而非当量试剂：通过催化反应将废物的量降到最低。催化剂是指少量 而可以多次催化反应进行的试剂，而当量试剂一般过量且只能反应一次。 6 避免化合物的衍生物：避免使用保护基团或其他暂时的修饰，衍生物的产生将使 用额外的试剂，并产生废物。 7 使原子经济最大化：最大比例的利用起始反应物的原子。 8 使用更安全的溶剂和反应条件：避免使用溶剂，混合物分离试剂，和其他的辅助 化合物。如果必须使用这些化合物，选择无害的物质。如果需要使用溶剂，尽量选择水。 9 提高能源效率：可能的话，在常温常压下进行反应。 1 0 设计可降解的产物：产物在使用后，应可降解，而不会在环境累积。 1 1 全程分析并防止污染：再生产过程中进行全程监控，以减少或消除附产物的生 成。 1 2 使事故的可能性降到最低：设计化合物及其状态( 固态，液态，气态) ，以降 低爆炸、火灾、泄漏发生的可能性。 通过羰基和亚胺类化合物的烯丙基化反应得到的烯丙基醇或胺类化合物是重要的 有机合成中间体【4 】。如图1 所示，醛的烯丙基化得到了烯丙基醇类化合物，通过有选择 性的氧化反应得到伊羟基酮或醛；通过双键的环氧化得到环氧乙烷类化合物；也可以通 一2 一 人连理一f 大学硕士学位论文 过氢甲酰化反应得到6 一内酯。亚胺的烯丙基化得到的烯丙基胺类化合物可以用来合成 许多重要的化合物，如氨基醇、氨基酸、吡咯烷和哌啶等杂环类化合物5 1 。 r v h 坠兰r 七一r 八o h 0 r 0p 肆 y 丫n i ) r r h g 0 h0 0 h 0 在2 0 世纪7 0 年代以前，人们的研究重点主要是烯丙基金属化合物结构方面的信息。 在之后不久，人们研究的重点逐渐转向了如何控制其与醛酮或亚胺加成反应上去，即怎 么能有选择性的得到单一的加成产物。这其中有三个很重要的工作【6 】：1 是h e a t h c o c k 研究组报道的h i y a m a ( e ) c r o t y l c h r o m i u m 试剂对醛的加成能够高选择性的得到反面( a n t i ) 加成产物；2 是h o f f m a n n 研究组发现( z ) c r o t y l b o r o n a t e s 试剂对醛的加成能够高选择的 得到同面( s y l l ) 加成产物；3 是y a m a m o t o 研究组报道的在l e w i s 酸参与下，c r o t y l t i n s 同 醛的加成，结果发现，不论烯丙基锡中双键的构型是什么，得到的都是同面( s y l l ) 加成的 单烯丙基醇类化合物。 本文文献综述结合绿色化学发展的需要，主要介绍了与以下几方面内容相关的烯丙 基化反应：l 是有选择性的合成烯丙基醇，减少了副产物的产生，降低了对环境的危害； 2 是在水相中的反应，溶剂对环境是友好的；3 是催化的反应，由于催化反应具有的种 种优势，很大程度上符合绿色化学的要求。 1 2g rig a r d 型的烯丙基化反应 s c h l o s s e r 等【7 】通过”cn m r 的数据对烯丙基m g ，l i 等的烯丙基化合物进行了研究。 结果表明，c r o t y l m a g n e s i u m 试剂中，m g 同烯丙基的结合方式是伊形式的，而且是同空 间阻碍小的位置相连。c r o t y l p o t a s s i u m 和c r o t y l l i t h i u m 试剂中，k 和l i 同烯丙基是通过 7 c 配位结合的，在k 和烯丙基的结合中，k 同c t ，丫碳的距离几乎相等，但l i 偏向于空 间阻碍小的a 碳，如图1 2 。 新颖的钯催化的烯丙基化反应研究 r r 1m a g 卧羚r a 纛 图1 2 结构图 f i g 1 2 s t r u c t u r e s 1 2 1l i 参与的烯丙基化反应 烯丙基“试剂的准备不能采用烷基l i 和芳基l i 试剂的制各方法，因为通过金属卤 素交换的方法制备烯丙基l i 不能避免自身的反应。c o h e n 等人【8 1 报道了不对称的烯丙基 “试剂对醛的加成，能够选择性的得到一种加成产物。 | i a v s p u 占s h l d m a n p h l d m a n 1 t i ( o c h m e 2 ) 4 2 c h o 1 c e c l 3 2 a c h o l d m a n ：l i t h i u m1 - ( d i m e t h y l a m i n o ) n a p h t h a l e n i d e 图1 3l i 试剂的加成反应 f i g 1 3 a d d i t i o no fl ir e a g e n t s o h a9 0 o h 结果表明，在t i 存在下，进攻醛的是取代基更多的位置，a 和b 的比例是9 ：1 。 在c e 存在下，进攻醛的是位阻更小得位置，a 和b 的比例是1 ：1 8 。这种选择性的合成 策略是非常有意义的，比如可以用来合成康斯托克氏粉蚧虫的信息素，如图1 4 。 一4 一 大连理f t = 大学硕士学位论文 y s 卧 1 c e c l 3 。- 7 8 。c 2 m e t h a c r o l e i n 4 p y r i d i n e a c z o l d b b ：l i t h i u md p - d i - t e r t - b u t y l b i p h e n y l i d e 图1 4 合成天然产物 f i g 1 4 s y n t h e s i z en a t u r a lp r o d u c t s 1 2 2m g 参与的烯丙基化反应 y a m a m o t o 研究组【9 1 在烯丙基m g 试剂对亚胺的加成方面做了很多重要的工作。如 图5 ，由于苯基空间位阻的影响，烯丙基对于亚胺的加成得到主要是c r a m 规则加成的 产物，即烯丙基的进攻位置是在位阻小的一侧。连在亚胺上的r 基团也会对反应的选择 性有所影响。 p h h n 、r 加m g c l p h e t h e r 一广，l n h r - 7 8 。c 0 。c c 阳m r = n - p r 8 4 - p r 7 0 p h + - 夕 n h r a n t - c r a m 图1 5 烯丙基镁试剂对亚胺的c r a m 加成 f i g 1 5 c r a ma d d i t i o nt oi m i n e so fa l l y lm a g n e s i u m 1 6 3 0 当亚胺的q 碳上连有烷氧基的时候，由于螯合作用的影响，得到的主要是螯合作用 的加成产物，也就是a n t i - c r a m 规则加成的产物。 o o m e h n - r 加m g c i e t h e r ， 一7 8 。c 一0 。c o 八o m e = 人夕 i i i h r c h e l a t i o n r = - p r 7 9 图1 6 螫合作用的影响 f i g 1 6 e f f e c to fc h e l a t i o n o a o m e r a r 蟛 n h r n o n c n e l a t i o n 2 1 姆 熹 新颖的钯催化的烯丙基化反应研究 1 3b a r b i e r 型的烯丙基化反应 b a r b i e r 反应【1 0 】是在s n ，z n ，i n ，a 1 等金属或它们的盐存在的条件下，卤代物同羰 基类化合物的反应。得到的通常是二级或三级醇。同m g 和l i 的反应相比，b a r b i e r 反 应在加入羰基化合物之前不需要制备所谓的格氏试剂，是一步的合成策略。而且b a r b i e r 反应用到的金属同m g ，l i 相比较为廉价，对水也不敏感。由于这些原因，b a r b i c r 反应 通常在水相中进行，这也符合当今绿色化学发展的需要。 1 3 1 s n 参与的b a r b i e r 型的烯丙基化反应 早期的s n 参与的反应【l i 】存在的问题是反应时间较长，选择性不高等。几年来人们 研究的重点也是如何在水相中提高反应的收率，缩短反应时间和提高选择性。 z h a 等人【1 2 】先后报道了水相中纳米s n 参与的烯丙基化反应。 o r 少r 2 + 加卧 o h n a n o s nl h 2 0 r ，岔瓜一r 2 r 1 = a r y l r 2 = h ，m e t h y l 图1 7 纳米s n 参与的烯丙基化反应 f i g 1 7 n a n o s ni n v o l v e da l l y l a t i o nr e a c t i o n 主要对2 0n m 和1 0 0n m 两种纳米的s n 进行了研究，发现对烯丙基化反应都具有很 好的选择性，尤其是2 0n l n 纳米s n 。反应也具有较好的官能团兼容性，烷基醛和酮类 化合物也能很好的完成反应。通过在d 2 0 中的核磁数据研究以及其它的实验现象提出了 下面的反应机理。 fs n1千n b rr a 、b r r 卧争 r 从b r 】一r ? 誉 2 6 r = h 。c h 3 ，c o o e t 图1 8 反应机理 f i g 1 8 r e a c t i o nm e c h a n i s m 一6 一 o h r 轸 3 认r 2 s n b r 2 o r 少r ： 1 ，|弋乡 r o= = 。 ( x = c i b r ) t h f h 2 0 ( n h 4 c i ) z n r t 。s t i r r i n g 图1 1 2z n 参与的烯丙基化反应 f i g 1 1 2 z ni n v o l v e da l l y l a t i o nr e a c t i o n 体系中，水相中的z n 同有机相中的溴代物作用，发生单电子的转移。当烯丙基为 非对称结构时，电荷集中在取代基多的位置是较为稳定的。与醛加成的位置就集中在取 代基多的位置，从而有很高的化学选择性。 c h u n g 等a t l 6 1 报道了水相中z n 参与的二氟乙酰基三芳基硅的烯丙基化反应。通过 对溶剂的优化发现t h f 和n h 4 e l 溶液为1 ：l 时，效果最佳。 一8 一 大连理下大学硕士学位论文 表1 1 水相中z n 参与反应的溶剂优化 t a b 1 1e f f e c to fs o l v e n t si na q u e o u sp h a s e o h f 2 c 八s i p h 2 b u + 夕b r u fr 芏户 h f 2 c j s o l v e n t s i p h 2 b u 1 a 2 a 3 d e t e r m i n e db yg ca n d1 9 fn m r 对不同的底物研究发现，当烯丙基为不对称结构时，得到的主要是烷基取代基多的 位置进攻羰基的产物。 a p p e l t 等人【1 7 】报道了使用手性助剂z n 参与的醛的不对陈烯丙基化反应。通过反应 条件的优化，e e 值最高达到了9 3 。 1 3 3l n 参与的b a r b i o r 型的烯丙基化反应 i i l 参与的有机反应有很多优势，比如可以在水相中进行，使得化学反应过程更为绿 色。特别是参与的羰基化合物的反应显示出了很好的区域选择性和立体选择性，对官能 团的兼容性好，不必要进行官能团的保护和去保护反应。 p a q u e t t e 等人【1 8 】报道了在水相，有机相和混合相中的i n 参与的非对应异构体的选择 性的研究。当羰基的a 碳上连有含氧的官能团的时候，由于螯合作用的影响，使得烯丙 基的进攻方向有所不同。当官能团为o t b s 、o b n 和环氧乙烷等官能团时，得到的是反 面加成的产物。当官能团为o h 、o m o 等官能团时，得到的主要是同面加成的产物。 一9 一 h 一鞴吒l 一器h 图1 1 3i i l 的同面加成方式 f i g 1 13 i ni n v o l v e ds y n a d d i t i o n 当羰基的p 碳上连有含氧官能团时，羟基和甲氧基对产物的立体选择性影响很大。 得到大部分反面加成的产物。 h 专1 钿一l r 叫一l h r 一 图1 1 4i i l 的反面加成方式 f i g 1 1 4 i ni n v o l v e da n t i - a d d i t i o n r c h a n 等人【1 卅报道了i n 参与的烯丙基卤代物同羰基的反应，并对烯丙基i n 的性质进 行了研究。通过核磁数据和实验的验证，说明一价的烯丙基h l 是反应的活性中间体。 可以有以下3 种路径形成活性中间体，如图1 1 5 。 分b r + i n a j 呐 ( 纠n 删) ( 纠g + i n t r 1 l 户ol h 2 0 r 2 l 图1 1 5 形成i l l 中间体的几种途径 f i gl - 15 t h em e t l l o d so fi ni n t e r m e d i a t e sf o r m a t 人连理工人学硕+ 学位论文 1 3 4 其它金属参与的b a r b i e l 型的烯丙基化反应 m i y a m o t o 等人【2 0 1 报道了饱和n h 4 c 1 水溶液中b i 参与的羰基的烯丙基化反应。反应 的结果表明，芳基醛、烷基醛、不饱和醛都能很好的完成反应，产率较高。 眦h 。+ 一b 半r 坻o h 图1 1 6b i 参与的烯丙基化反应 f i g 1 16 b ii n v o l v e da l l y l a t i o nr e a c t i o n c h a n 等人刚报道了f e 参与的芳香醛的烯丙基化反应。反应具有良好的官能团兼容 性，产率也较高，只是同其它金属相比，反应时间较长，需要加入n a f 作为添加剂。作 者认为反应可能是烯丙基溴首先和f e 形成了烯丙基f e 的7 【配合物，然后完成了加成反 应。 a 孓o + 夕厨 h a r 多夕 l o h 图1 1 7f e 参与的烯丙基化反应 f i g 1 17 f ei n v o l v e da u y l a t i o nr e a c t i o n w a n g 等人【2 2 1 报道了水相中g a 参与的醛或酮的烯丙基化反应。反应有着较好的官 能团兼容性，产率较高，酮也能进行反应，但要加热到4 5 。c 反应。 o r 儿h ( m e ) + 夕v b r g a m e d i a t o r o h r 才 ( m 妫h 图1 1 8g a 参与的烯丙基化反应 f i g 1 18 g ai n v o l v e da l l y l a t i o nr e a c t i o n 其它的金属还有m n 2 3 1 ，c u t 2 3 1 ，m 一等。 1 4n o z a ki hiy a m a - kis hi 反应 n o z a k i h i y a m a - k i s h i 反应是n i c r 体系催化的醛同卤代物生成醇的反应【2 5 1 。n o z a k i 、 h i y a m a 和h e a t h c o c k 2 6 1 等人率先将铬试剂运用于有机合成中。他们发现，在无水二氯化 眦 新颖的钯催化的烯丙基化反应研究 铬的参与下，有机卤化物能简便有效地与醛基化合物进行b a r b 衙型加成反应。这类反 应有很好的官能团兼容性。1 9 8 6 年，k i s h i 和n o z a k i 又同时发现【2 7 】镍盐能有效地催化此 类反应这种在c r c l 2 n i c l 2 体系中进行的加成反应称之为n o z a k i h i y a m a k i s h i 反应，该 反应条件温和，能在弱碱性环境中进行，具有很高的醛基选择性。尤其重要的是该反应 所具有的良好的立体化学特性。 这些特性使n o z a k i h i y a m v k i s h i 反应在天然产物和复杂大分子的合成中得到重要 的应用。 t a k m 和瞄s l l i 推测了n o z a k i h i y a m a k i s h i 反应的可能机理如下： o c r ( 1 1 1 ) x 昨r 3 or 3 lm 翠：。， ( 川) r 一c r 文 c r ( 1 1 1 ) ( i i ) r 一n i x r 1 - x 图1 19n o z a k i - h i y a m a 1 ( i s h i 反应的机理 h g 1 1 9 m e c h a n i s mo f n o z a k i h i y a m a - k i s h ir e a c d o n 从二价镍开始，首先二价镍在体系中二价镉的作用下被还原成零价镍，同时镉被氧 化成三价，这个过程需要两当量的镉。然后零价镍同卤代物氧化加成得n - - 价镍的氧化 加成产物，氧化加成产物同三价镉发生金属化交换得到三价镉的有机化合物，同时出现 二价镍，镍进入下一个循环。三价镉有机物对羰基加成再水解就得到最终加成产物。 近年来的n o z a k i h i y a m a k i s h i 反应研究主要集中在不对称催化方面。s i g m a n 研究 组【2 8 】报道了c r m n 体系中，手性唑啉氨基化合物作用下的不对称烯丙基化反应，得到了 很高的e e 值。研究发现，配体的立体化学因素对反应的立体选择性有着至关重要的影 响。 大连理t 大学硕+ 学位论文 o r 八h c a t c r c l 3 c a t i d c a t t e a ，2e q u i v t m s c i 2e q u i v m n ( 0 ) ，t h f 。r t ，2 0 h o h r j 飞 u p t o9 5 e e v 0 螈d u l a r 洲o x a 洲z o l ：i n 断a hq a ，订f d e - ，g a 门d 0 。0 p h j l d t b o c 图1 2 0 手性n o z a k i h i y a m a k i s h i 反应 f i g 1 2 0n o z a k i - h i y a m a - k i s h ia s y m m e t r i cr e a c t i o n g u i r y 研究组【2 9 】报道了双齿的手性唑啉类配体的不对称烯丙基化反应。并对配体上 r 基团的影响进行了讨论。 r 2 r 1 r 1 ，r 22b n 。- p r ，p h ，t - b u 图1 2 l 双齿手性配体 f i g 1 21 b i d e n t a t ec h i r a ll i g a n d s 1 5 p d 催化的烯丙基化反应 1 5 1 p d - s n 体系催化的烯丙基化反应 m a s u y a m a 研究组【3 0 】主要研究了p d s n 体系下的烯丙基化反应。 新颖的钯催化的烯丙基化反应研究 ，= a cc o o w m e j：。 夕。h s n 2 + 。多入s n x “ 】里从 图1 2 2p d s n 催化的烯丙基化反应 f i g 1 2 2 p d - s nc a t a l y z e da l l y l a t i o nr e a c t i o n 在p d c l 2 ( p h c n ) s n c l 2 体系催化下，室温条件就可以完成各种醛的炔丙基化反应， 无须添加其它的试剂。s n c l 2 不但起到了还原剂的作用，而且通过和氧的相互作用，可 能使得p d 与烯丙基醇的氧化加成变得更为容易。体系中少量存在的水会加速反应的进 行。 m a s u y a m a 研究组同时也对该反应的选择性反面进行了全面的研究。首先是丁烯基 醇对醛的加成，当溶剂为d m f 、d m i 、d m s o 、e g 、b u o h 时，得到的是带取代基的 内部碳进攻的产物，且异面加成为主。当溶剂为e t o h 、d m e 、t h f 和e t h e r 时，会有 端头碳进攻的产物出现。对烯丙基离去集团的活性研究发现了如下的规律：o c 0 2 m e o h o a c ，同时对于烷基卤素和芳基卤素有很好的兼容性，如下图。 o hb r 1m m o l + p h c h 0 p d c l 2 ( p h c n ) 2 2 t 0 0 1 s n c l 23 m m o l 2 5 。c ，6 5h 2 m m o l 8 5 o h p h b r s y n ：a n t i = 2 ：9 8 图1 2 3 官能团的兼容性 f i g 1 2 3 f u n c t i o n a lg r o u pc o m p a t i b i l i t y 考察了不同溶剂对反应的区域和立体选择性的影响。h 2 0 的量对选择性的影响也很 大。提出了可能的过渡态为： 大连理t 大学硕士学位论文 s i x m e m b e r e dc y c l i ct r a n s i t i o ns t a t e si nt h f h 2 0 x 3 s h 3 c 衡似3p h 侧 ro h j ； 夕v p h i a n t i r h 。c p h v j n x 3 j r0 h 么p p h i s y n h 3 a c y c l i ct r a n s i t i o ns t a t e si nd m s o h 2 0 ( as m a l la m o u n t ) 图1 2 4p d s n 催化的烯丙基化反应可能的过渡态 f i g 1 2 4p r o p o s e dt r a n s i t i o ns t a t eo fp d s nc a t a l y z e dr e a c t i o n 显然，甲基与苯基位阻小的过渡态活化能低，得到反面加成产物。 对于该类反应，可能的反应机理如下图： 一。弋仓p d ( 0 ) k 2 s n c l 3 竺从 首先烯丙基醇同零价p d 氧化加成得到烯丙基钯中间体，离去基团的活性对反应会 有影响。烯丙基钯中间体同s n c l 2 作用得到烯丙基锡和零价p d ，零价p d 继续下一个循 新颖的钯催化的烯丙基化反应研究 环。烯丙基锡同醛作用，得到烯丙基醇产物。体系中少量的h 2 0 同烯丙基锡的作用会削 弱s n c 1 键，有利于同醛的加成。不同溶剂与烯丙基锡的溶剂化作用对反应的选择性产 生了重要的影响。 由于这个体系反应常常需要很长时间，产率不是很高等问题，t a n 等人【3 1 1 使用了烯 丙基卤代物进行反应，大大提高反应的选择性，并缩短了反应时间，体系也更为绿色。 o s n c l 2 p d c l 2o h r 儿h + 夕v x 1 万一r 坻 x = c i b r 图1 2 6 烯丙基卤代物为起始物 f i g 1 2 6a l l y lh a l i d sa sr e a c t o r s 在该反应体系下，芳香醛，烷基醛等产率在9 0 以上，烯丙基氯代物和溴代物的活 性差别不大，而且反应时间也只有1 6h 。 1 5 2p d - z n 体系催化的烯丙基化反应 b r o w n 等人【3 2 】报道了p d ( p p h 3 ) 4 z n 体系下烯丙基乙酸酯同醛的烯丙基化反应，得到 了较好的手率，认为反应可能经过了兀烯丙基钯中间体的过渡态。但该反应存在反应时 间长的问题，往往需要几天的时间。 k i m u r a 等人【3 3 】报道了p d ( o a e ) 2 e t 2 z n 体系下烷基醛，烯丙基醛和酮的烯丙基化反 应，在p ( n b u ) 3 配体存在下，需要较短的时间就得到了很高的收率。溶剂的改变会抑制 有机锌直接同醛的反应。 r 八oh + 一。h 喜r 坻o h 图1 2 7p d - z n 体系催化的烯丙基化反应 之后的研究工作主要是在手性合成方面。z a n o n i 等人【3 4 】首次报道了在不同手性膦配 体存在下醛的不对称烯丙基化反应，e c 值最高达到了7 0 。h o w e l l 等人【3 5 1 使用了双齿 p - n 类配体研究了不对称烯丙基化反应，得到了很高的e e 值，并根据实验结果，提出了 一个新的反应机理。 大连理工大学硕士学位论文 3 p h c h o 4 l e t l p d l e l o a c _ p d x l * 2 1 2 图1 2 8p d - z n 体系催化反应的机理 f i g 1 2 8 m e c h a n i s mo fp d - z nc a t a l y z e dr e a c t i o n t 2 z n p d 在手性配体的作用下同烯丙基酯进行氧化加成得到兀烯丙基钯中间体l ，在有机 锌的作用下兀烯丙基钯中间体1 转变成。配位形式2 ，2 同醛发生作用，经过过渡态4 ， 有选择性的得到了3 ，经过p 一氢消除等步骤得到了最终的产物和p d ，继续下一个循环。 1 5 3 p d - b 体系催化的烯丙基化反应 k l m u r a 等人【3 6 】报道了p d ( p p h 3 ) 4 e t 3 b 体系下醛的烯丙基化反应，在该反应体系下， 烯丙基碳酸酯和烯丙基苄基醚能够参与反应，而烯丙基卤代物不反应。反应可能是先形 成兀烯丙基钯中间体，然后形成烯丙基硼同醛进行加成。 r 2 r 3 r 1 + p h c h o + e t 3 b x c a t p d 0 r t 5 0 。c o h r 3 w p h r 1 图1 2 9p d b 体系催化的烯丙基化反应 f i g 1 2 9 p d - bc a t a l y z e da l l y l a t i o nr e a c t i o n z h u 等人【3 7 1 报道了在手性单齿螺环配体的作用下醛的不对称烯丙基化反应，e e 值在 5 8 8 3 之间。 新颖的钯催化的烯丙基化反应研究 图1 3 0 手性单齿螺环配体 f i g 1 3 0 m o n o d e n t a t ec h i r a ls p i r ol i g a n d 1 5 4 双耳一烯丙基钯体系催化的烯丙基化反应 y a m a m o t o 研究组例首次报道了经双兀烯丙基钯中间体对羰基，亚胺和活化双键类 化合物的烯丙基化反应。反应有很好的官能团兼容性，带有不同取代基的芳香醛，脂肪 醛都能发生反应。不同官能团的亚胺类化合物同样也能发生反应。 r c i + s 栅。l i 枣p d i r + r r j ：掣r h n - r t 7 在有膦配体存在的条件下，通过双冗烯丙基钯中间体2 可以进行s t i l l e 偶联反应得 到3 和3 。没有膦配体的存在，双兀- 烯丙基钯中间体2 可以同醛或亚胺反应得到相应的 烯丙基化产物。分子内的烯丙基氯和醛位置的竞争反应也证明了这个事实。 这个反应的机理如图1 3 3 所示：首先烯丙基氯同零价p d 氧化加成得到哥烯丙基钯 中间体1 ，兀烯丙基钯中间体与烯丙基锡发生金属化交换得到双兀- 烯丙基钯中间体2 。 双兀- 烯丙基钯中间体与醛发生配位作用，一个烯丙基由兀配位变成。配位得到中间体3 。 中间体3 通过分子内的六元环过渡态反应得到中间体4 ，中间体4 与有机锡又发生金属 大连理工大学硕士学位论文 化交换反应得到双兀- 烯丙基钯中i 司体2 进入下一个循环。经金属化交换得到的有机锡5 在体系中转变成烯丙基产物6 。如果有膦配体存在，双兀烯丙基钯中间体2 同膦配体配 位，发生s t i l l e 偶联反应。 7 p h 沙c i + p d ( o ) p d c l ， s n b u s 卜b u 3 s n c j 图1 3 3 反应机理 f i g 1 3 3 r e a c t i o nm e c h a n i s m 双7 【烯丙基钯中间体也可以应用到活化双键的烯丙基化反应上去。 r 0 1 + 夕s n b u 3 + x p dc a t a l y s t 、e 2 t h f , 图1 3 4 活化双键的反应 f i g 1 3 4 t h er e a c t i o no fa c t i v a t e dd o u b l eb o n d s 这个反应可能按照下面的方式进行( 图1 3 5 ) ：首先，催化剂同烯丙基锡发生金属 化交换得到双m 烯丙基钯中间体1 ，中间体1 同活化双键配位后发生双键的插入反应得 到7 c 烯丙基钯中间体2 ，中间体2 发生还原消除反应得到产物和p d ( o ) ，p d 继续同烯 丙基氯发生氧化加成反应得到兀烯丙基钯中间体3 ，中间体3 同烯丙基锡发生金属化交 换得到双哥烯丙基钯中间体1 ，进入下一个循环。使用p d ( o ) 催化剂时，反应从p d ( o ) 处开始循环。 彳、 厂弋 新颖的钯催化的烯丙基化反应研究 b u 3 s n c i 、 p d 厂! 疹s n b u 3 圹，弋 史