A P S抗凝赵永强ppt课件.ppt

抗磷脂综合征的抗凝治疗,北京协和医院血液科赵永强,易栓症的定义,由于抗凝蛋白、凝血因子、纤溶蛋白等的缺陷或因获得性血栓形成危险因素而易发生血栓栓塞的一类疾病。,易栓症的分类,一、遗传性易栓症二、获得性易栓症,获得性易栓症（获得性易栓因素）,1.抗磷脂综合征2.肿瘤性疾病3.肾病综合征4.获得性抗凝蛋白缺乏5.后天性凝血因子水平升高5.糖尿病6.骨髓增生性疾病7.PNH,1.年龄增加2.血栓形成既往史3.长时间制动4.创伤及围手术期5.妊娠和产褥期6.口服避孕药及激素替代疗法,获得性易栓症抗磷脂综合征,抗磷脂抗体主要包括狼疮型抗凝物(LA)和抗心磷脂抗体(ACA)，在国外是最常见的获得性易栓症。由抗磷脂抗体引起的一组相关的临床征候群称为抗磷脂抗体综合征(APS)。,抗磷脂抗体的人群检出率,西方国内*总人群2%?SLE患者50%80%VTE患者420%32.0%45岁AMI患者20%IIa),低分子量肝素,1980s,II,VII,IX,X(ProteinC,S),维生素K拮抗剂,1950s,口服直接Xa抑制剂,2008,IIa,直接凝血酶抑制剂,1990s,1.普通肝素(标准肝素，未分组肝素)氨基葡聚糖硫酸酯，平均分子量12000。提取自猪肠或牛肺。口服不吸收，可静脉或皮下注射。皮下注射生物利用度仅30。不通过胎盘，不分泌到乳汁，不被透析。血浆肝素半衰期约12小时。部分经肝代谢，部分以原形经肾排出。肝硬化者半衰期延长。肾功能不全者肝素一般无需减量。本身不具抗凝作用，与体内抗凝血酶结合，增强后者的抗凝活性。无溶栓作用。,肝素的主要不良反应(1)出血为最常见副作用，主要因肝素过量所致。(2)过敏反应偶见发热、荨麻疹、哮喘、结膜炎、鼻炎、头痛、恶心、呕吐。过敏性血管反应或休克少见。(3)长期应用肝素可致脱发、骨质疏松及自发性骨折。(4)血小板减少牛肺制品较猪肠制品的发生率高。用药中常规监测血小板计数。,UFH,LMWHs,depolymerisation,LowLMWHs,UltralowLMWHs,DepolymerisationChemicalEnzymaticPhysical,FareedJ.SeminThrombHaemost2005,Antithrombinbindingsite,Heparinanditsderivatives,MechanismofactionofUFHandLMWHs,AT,IIa,AT,Xa,BelowCriticalLengthMaterialMW18monosaccharides),SimilarmechanismfortheinhibitionofFIXa,ModifiedfromHemkerC,肝素的用药的注意事项(1)局部注射：肌内注射易引起局部血肿故禁用。皮下注射虽可选择腹壁，但脐周23cm以内不宜注射。(2)肝素为肝酶诱导剂，可致ALT、AST、LDH升高。在使用肝素情况下，诊断肝炎、PE、AMI等酶水平有变化的疾病需慎重。(3)合并用药：遇碱失去抗凝性能；与阿司匹林、NSAI类药物、右旋糖酐、双嘧达莫，等合用增加出血的危险。(4)出血素质、严重肝肾功能不全、溃疡病、恶性高血压、脑出血史、血友病、近期外伤或大手术、腰椎留置导管等应慎用肝素。,2.低分子肝素(LMWHs)是普通肝素经解聚制备的一种短链制剂，平均分子量40006000。皮下注射吸收完全，半衰期长。各厂家制剂的临床效果、适应证及安全性有差异。肾功能衰竭者的半衰期显著延长，需减量。不通过胎盘主要优点为抗a活性大于抗凝血酶活性，故抗凝作用强、出血危险小；使用中一般无需监测；一般不引起血小板减少。,LMWHs的主要不良反应(1)出血：虽然LMWHs对血小板功能、因子XIIIa稳定纤维蛋白聚合物的作用、APTT延长等的影响比普通肝素轻，但用药后仍有出血的危险。(2)少数患者使用后ALT轻度增高，停药即恢复。,LMWHs用药注意事项(1)LMWHs与其它抗栓药有不同程度协同作用，故合用可增加出血倾向。(2)LMWHs尚待观察的问题：不同厂家的制剂不等同；鱼精蛋白不能完全中和LMWHs的抗Xa活性；妊娠妇女使用的安全性以及长期使用后骨质疏松问题仍待确定。,TFPI,凝血酶,水蛭素HirulogHirugenPPACK阿加曲班ssDNAaptamers,抗凝血酶III肝素(LMWH)肝素辅因子II硫酸乙酰肝素,直接,血小板,R,NH2,蛋白C蛋白S,Va,VIIIa,凝血酶调节蛋白,内皮细胞,VII(a)/TF,XIIIXIIIa,纤维蛋白原可溶性纤维蛋白单体,凝血酶原,Va,IXa,Xa,X,X,抗凝治疗,PCaPSa,香豆素类抗凝药物,VIIIa,3.口服抗凝剂华法林维生素K拮抗剂，阻碍依赖维生素K的凝血因子II、VII、IX、X的前体蛋白羧基化，使其不能转化成有功能的凝血因子。口服本品需待循环中有功能的维生素K依赖性凝血因子被耗竭，药物才显效。半衰期1550小时。通过胆汁排泄成为无活性的代谢产物并再吸收后经尿排出，未被吸收的药物经粪排泄。能通过胎盘，但很少分泌入乳汁。,华法林的主要不良反应(1)出血：最常见副作用。局部紫斑至内脏出血。原因大多为药物过量。(2)坏疽：偶有致死性坏疽。常累及皮肤、软组织及肌肉。90病例为妇女，常发生在服药210天后。(3)其它：恶心、呕吐、腹泻、白细胞减少、粒细胞增高、肾病等；AST、ALT、ALP、Bil等。紫色趾甲综合征发生在华法林治疗38周后，趾甲发黑或浅紫色，边缘脱色，伴疼痛，但不引起坏疽。可能由于动脉粥样斑块出血后释出胆固醇微栓子，导致栓塞。,华法林用药注意事项(1)合并用药、食物、不同批号的药物等可能影响抗凝效果。(2)必须与肝素重叠数日(至少57日)。,间接FXa抑制剂通过与抗凝血酶结合，激活抗凝血酶，然后活化的抗凝血酶抑制游离的FXa；肠外给药（静脉或皮下）。直接FXa抑制剂结合并抑制FXa，无需抗凝血酶；大多为口服剂。,FXa抑制剂,4.新抗凝药物,含有能与抗凝血酶结合的戊糖序列普通肝素:未分组肝素(UFH)低分子量肝素：分组的小分子肝素磺达肝素:合成的戊糖序列类似物Idraparinux:合成的戊糖序列类似物合成的戊糖序列类似物与肝素和LMWH相比：1.与抗凝血酶的亲和性增加；2.分子链短，不能把抗凝血酶和凝血酶连接起来，只能连接抗凝血酶和FXa，故具有特异性抗FXa作用。,间接FXa抑制剂,间接FXa抑制剂,LMWH、fondaparinux和idraparinux的特性比较,直接FXa抑制剂,为合成的药物口服制剂：DX-9065aRazaxaban(DPC906)LY517717BAY59-7939（利伐沙班）静脉注射剂：DX-9065a与肝素、LMWH和间接FXa抑制剂相比，优点:1.抑制游离的和与活化血小板结合的FXa；2.抑制血栓形成而不影响体内生成足以激活血小板的凝血酶，能维持形成止血血栓的能力；3.出血倾向可能较低,Rivaroxaban-利伐沙班(Xarelto，拜瑞妥),第一个口服的直接FXa抑制剂，在欧洲、加拿大、澳大利亚、墨西哥、中国等地上市批准的适应证：成人患者择期髋关节或膝关节置换手术后的VTE预防,利伐沙班（拜瑞妥）的显著优点,有效的抗凝作用其抗凝作用不需要抗凝血酶参与对血浆和促凝血活酶中的FXa都有直接抑制作用可穿透凝血块起作用（与抗凝血酶结合的非直接抑制剂由于分子量大而不能穿透凝血块）抑制凝血酶生成1分子FXa可以生成约1000分子凝血酶：有效抗凝已存在的凝血酶仍可维持基本的止血作用：降低出血风险高度特异性、对凝血过程以外不起作用毒性明显降低治疗窗较宽与口服凝血酶抑制剂相比，剂量-反应曲线较平缓,直接凝血酶抑制剂,凝血酶酪氨酸样丝氨酸蛋白酶；水解底物(纤维蛋白原、FV、FVIII、FXI、FXIII和血小板蛋白酶激活的受体PAR-1和PAR-4)，使之激活成为具有促凝活性的蛋白；凝血酶的底物特异性是由表面结合部位（外显部位1，exosite1）决定的。,直接凝血酶抑制剂,间接凝血酶抑制剂普通肝素和低分子量肝素，通过与抗凝血酶结合，激活抗凝血酶。活化的抗凝血酶抑制凝血酶。直接凝血酶抑制剂(DTIs)通过与凝血酶外显部位1和/或活性部位直接结合，抑制凝血酶。,DTIs与肝素相比：抗凝强度可预知:因为几乎不与血浆蛋白结合；不与血小板因子4结合：与引起肝素介导的血小板减少症(HIT)的自身抗体无交叉反应；能抑制与纤维蛋白结合的凝血酶。,直接凝血酶抑制剂:优点,2019/12/15,43,可编辑,DTIs与口服维生素K抑制剂(如华法林)相比：不受食物的影响；药物与药物相互作用的可能性小。DTIs的其他优点：有些DTIs(如：melagatran/ximelagatran)的治疗窗较宽，不必行常规实验室监测。,直接凝血酶抑制剂:优点,目前无快速逆转其抗凝作用的药物：动物实验中，活化的凝血酶原复合物浓缩剂(如：Feiba和Autoplex)或活化的因子VII(FVIIa,Novoseven)似能有效地缩短出血时间和减少DTI导致的出血；不同的DTIs在药理学方面差异显著，造成疗效、安全性和使用方便程度上的明显不同；比肝素或华法林贵得多。,直接凝血酶抑制剂:缺点,直接凝血酶抑制剂(DTI)的药理学,理想抗凝药物应具备的特点,不同类型抗凝药物的优点比较,长期抗凝之首选,一、APS抗凝用药二、APS抗凝治疗方案三、APS抗凝注意事项,无国际公认的方案1.一级预防？2.急性血栓栓塞的抗凝治疗3.二级预防：抗凝强度？疗程？,1.一级预防？由于缺乏前瞻性对照研究，目前无法做出APS患者血栓栓塞一级预防的建议。,(2)急性血栓形成的抗凝治疗肝素普通肝素：不主张静脉注射，可静脉滴注，以510u/kg/hr开始，一般不必给负荷量。成人也可皮下注射2550mg，q12h。监测aPTT,根据aPTT调整剂量，以aPTT控制在正常上限的1.52倍为宜。皮下注射者应在给药后2小时左右取血测定aPTT。,低分子肝素：按体重计算剂量。速避凝0.1ml/kg(100IU/kg)，q12h，法安明5000IU(100IU/kg)，q12h。一般无需监测。必要时监测FXa活性。一般肝素至少给药714天，或更长时间，至症状和体征明显好转，过渡到口服抗凝。,华法林：34.5mg/日开始。不主张给负荷量。必须与肝素重叠给药数日，至INR达目标值再停用肝素。监测PT，根据INR调整剂量：INR过高，出血危险性增加INR过低，血栓复发的危险性增加。,3.二级预防(预防血栓栓塞复发)：抗凝强度？疗程？最佳口服抗凝强度尚未确定。回顾性研究中等强度抗凝（INR2.03.0）比高强度抗凝（INR3.04.0)易复发，建议高强度抗凝。但高强度抗凝的出血危险性成倍增加。前瞻性研究(JThrombHaemost.2005,3:848)109例有过血栓形成的APS患者随机分组：高强度华法林（INR3.0-4.5）血栓复发11.1%，中等强度华法林（INR2.0-3.0）血栓复发5.5%，高强度无明显优势（中数随访3.6年）。,建议VTE：中等强度华法林抗凝(INR2.0-3.0)脑卒中：阿司匹林其他类型动脉血栓栓塞：中等强度华法林+阿司匹林广泛或少见部位血栓形成：仍需考虑高强度抗凝,最佳疗程也未确定。APS伴血栓栓塞的患者停抗凝后复发率高。回顾性研究华法林抗凝12个月，停药后血栓的复发率最高可达70%。前瞻性研究412例初次发生VTE患者，停华法林后4年内，29%的IgG抗心磷脂抗体患者出现复发。,建议动脉闭塞无其他动脉粥样硬化危险因素（如吸烟、糖尿病、高脂血症和高血压）和高滴度抗磷脂抗体的患者，血栓复发将是灾难性的，应持续抗凝。VTE无明显危险因素的患者，应检测抗磷脂抗体水平，以确定何时终止抗凝。高滴度抗磷脂抗体的患者，应持续抗凝。,一、APS抗凝用药二、APS抗凝治疗方案三、APS抗凝注意事项,1.常见并发症及处理2.妊娠期和围产期抗凝3.几种特殊情况,1.常见并发症及处理(1)出血最常见并发症。APS患者长期华法林抗凝严重出血的危险性约为1.1/100患者-年，抗凝相关性死亡0.25/100患者-年)。原因：抗凝强度；抗凝疗程；合并用药，尤其是抗血小板药；个体特征：年龄大，有胃肠道出血史、脑血管病、高血压、肾功能不全等。,轻度出血停用抗凝药物。明显出血普通肝素：予鱼精蛋白中和(1mg肝素给1mg)；低分子肝素：也可予鱼精蛋白中和，效果差；华法林：可补充FFP、凝血酶原复合物，必要时可予维生素K中和。,对补充凝血因子纠正华法林过量的评价对于严重出血，凝血酶原复合物纠正INR的速度比FFP快。,对维生素K纠正华法林的评价对于日后仍需长期口服抗凝者，尽量不用。必须用者，剂量宜小。静脉注射，0.51mg一般已足够，且可避免恢复使用华法林时出现耐药。皮下注射维生素K效果相对较差，比静注更易发生过度纠正。口服维生素K12.5mg，一般不发生过度纠正，且无过敏和皮肤反应，又无需注射。,(2)肝素诱发的血小板减少症(HeparinInducedThrombocytopenia,HIT)通常发生在第一次用药后514天，凡使用肝素至少5天，且出现无法解释的血小板减少的患者均应想到HIT；普通肝素和低分子量肝素均可引起。,内皮细胞,类肝素物质,B淋巴细胞,肝素,静息血小板,HIT抗体,GPIIb/IIIa,组织因子,单核细胞,PF4,FC受体,活化的血小板,纤维蛋白原,微颗粒,内皮细胞活化,凝血酶,HIT发病机制,HIT发病机制,怀疑HIT，治疗包括两个步骤：(1)去除免疫刺激物：立即停用肝素。停用肝素不能防止发生血栓。停用后的30天内仍有一半以上患者出现血栓栓塞。因此，应改用其他抗凝剂。(2)改用其他抗凝剂，抑制凝血酶：如直接凝血酶抑制剂（国内上市制品有阿加曲班，Agatroban），直至血小板减少恢复正常，经重叠治疗数日后过度到口服抗凝治疗。,LMWH的HIT发生率低于未分组肝素，但如果出现HIT，应禁用一切LMWHs；HIT急性期不应使用华法林，否则可出现静脉性肢体坏疽(见下图)。,(3)华法林耐药介导的皮肤坏死：发生率约在1/1001/10000之间。是由于一过性促凝与抗凝途径的失衡，导致小血管血栓形成和皮肤坏死。有些患者有先天性蛋白C缺乏等高凝状态。一般出现于口服抗凝治疗的第1周内和伴发于大负荷量华法林的使用。皮下脂肪组织较丰富的部位容易受累，尤其是乳房、大腿和臀部。紧急处理包括给以维生素K和补充血浆，以及给以胃肠外抗凝治疗，直到坏死修复。,(4)静脉性肢体坏疽：与华法林介导的皮肤坏死相似的病理生理(促凝与抗凝失衡)，但主要累及肢端组织，如足、趾、手、指。静脉肢体坏疽见于急性DVT，尤其是累及受累的肢体。紧急处理包括给以维生素K和肝素抗凝治疗。(5)紫趾综合征：华法林治疗中罕见并发症，常见于原有严重动脉粥样硬化症的男性患者。机制可能是华法林介导动脉粥样硬化斑块内出血，引起远端胆固醇栓塞。恢复口服抗凝有可能导致症状复发。有作者建议避免使用华法林。,2.妊娠期和围产期抗凝APS伴习惯性流产，再次妊娠的抗凝治疗妊娠早期（612周）服用华法林可致华法林胚胎病(胎儿华法林综合征)：胎儿畸形，特征性异常包括鼻发育不良和/或骨骺点状钙化。CNS异常可能提示有过颅内出血。其发生率可达6.4%。临产前仍服用华法林可致胎儿出血。哺乳期服用华法林对足月儿是安全的。普通肝素或LMWHs均不能通过胎盘，少量入乳汁，对胎儿和新生儿是安全的。,正在服用华法林的APS妇女意外妊娠：立即停用华法林，改用治疗量的普通肝素或LMWHs。计划妊娠：受孕前或确定妊娠后改用治疗量的普通肝素或LMWHs。,妊娠期抗凝方案*妊娠期持续