抗血小板药物的作用机理及临床应用课件.ppt

,抗血小板治疗药物的作用机理及临床应用,心内二科李国栋,目录,1.概述2.血小板与血栓形成3.抗血小板聚集药物4ACS非血运重建患者的抗血小板治疗,概述,动脉粥样硬化血栓形成是目前世界上导致死亡的主要原因,动脉粥样硬化血栓形成*是目前世界上导致死亡主要原因1,28.7,17.8,12.6,9.1,6,5.1,0,5,10,15,20,25,30,动脉粥样硬化血栓形成*,感染和寄生虫性疾病,癌症,创伤,肺疾病,AIDS,死亡率(%),*缺血性心脏病、脑血管病、感染性心脏病和高血压性心脏病;WHO各成员国通过的世界性的定义(非洲、美洲、中东、欧洲、东南亚和西太平洋),动脉粥样硬化血栓形成明显缩短寿命,AnalysisofdatafromtheFraminghamHeartStudyAMI=急性心肌梗死,健康,任何冠脉疾病史,急性心梗病史,卒中史,1.Peetersetal.EurHeartJ2002;23:458466,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,Years,-9.2岁,-7.4岁,-12岁,60岁时平均预期寿命,常见的血栓栓塞性疾病,心肌梗死（MI）缺血性脑梗塞（CI）外周血管病（PAD）静脉血栓栓塞（VTE）,动脉粥样硬化血栓形成的临床表现,DrouetL.CerebrovascDis2002;13(suppl1):16,短暂性脑缺血缺血性脑卒中,ACS：UA、MI,外周动脉疾病：间歇性跛行静息痛坏疽坏死,ACS中血栓形成是全身动脉粥样硬化血栓形成在心血管系统的体现。,动脉粥样硬化和血栓形成是一个进行性过程,正常,无临床特征,心绞痛TIA间歇性跛行,年龄增长,脂纹,纤维斑块,粥样硬化斑块,斑块破裂/裂纹和血栓形成,心肌梗死,中风,严重下肢缺血,心血管死亡,动脉粥样硬化血栓形成：ACS,卒中和PAD的病理基础,不稳定心绞痛,无Q波心梗,Q波心梗,卒中,PAD,共同病理生理机制：动脉粥样硬化血栓形成,动脉粥样硬化血栓形成事件(心梗,卒中,心血管死亡),斑块破裂,血小板激活、粘附、聚集,血栓形成,未阻塞的管腔,血栓团块,动脉粥样硬化血栓形成事件的重要临床表现,通常由冠脉内部分阻塞的血小板血栓形成引起,引起斑块破裂处GPIIb-IIIa介导的纤维蛋白原交联性血小板聚集,GPIIb/IIIa,纤维蛋白原,动脉管壁,血小板,破裂的斑块,二.血小板与血栓形成的关系,血栓形成的机制,血栓由纤维蛋白网和血细胞组成，因此凝血过程的激活在血栓形成中有极为重要的作用。,Fibrin,Platelets,RBCs,血栓的构成,RBCs,redbloodcells.,动脉血栓：血流速度快，更依赖血小板的作用，因此治疗以抗血小板为主静脉血栓：血流速度慢，对血小板作用依赖性低，因此静脉血栓以抗凝为主。附壁血栓：（心房心室中）血栓较大，比较复杂，未形成血栓时危险度低，以预防为主，治疗以抗血小板为主；已形成血栓时危险度高，治疗以抗凝为主要,血栓形成的条件,血管内膜的损伤血流状态的改变血液性质的改变,正常内皮细胞有强烈抑血栓作用,内皮损伤是血栓形成的基础,内皮损伤暴露出胶原与组织因子分别激活血小板和凝血系统,胶原,组织因子,凝血酶IIa,血小板激活,凝血酶原II,ADP,TXA2,凝血瀑布,纤维蛋白原,纤维蛋白,血小板聚集,凝血酶是凝血过程中的重要介质，可催化纤维蛋白及诱发血小板聚集,PollackCV,etal.TheJournalofEmergencyMedicine.2008(34)4:417-428,PlateletActivation,Thrombus,Injury,PlateletAggregation,ThrombinGeneration,ThrombinActivity,血小板是病理血栓形成的最重要罪犯因子,血栓形成过程中血小板的激活及药物干预,Activation,2,Thrombin,ADP,5HT,TXA2,黏附,激活,聚集,ASA,UFH/LMWH、华法令、水蛭素,氯吡格雷、噻氯吡啶、西洛他唑,安步乐克,GP2b/3a受体拮抗剂,三、药物分类,（一）.抑制血小板花生四烯酸代谢药：血栓素A2抑制剂：阿司匹林（二）.增高血小板内环核苷酸含量的药：磷酸二脂酶抑制剂：双密达莫（潘生丁）（三）.特异性抑制ADP活化血小板的药：噻氯匹啶、氯吡格雷（四）.血小板纤维蛋白原受体（GPb/a）拮抗剂：单克隆抗体：阿昔单抗RGD类肽类抑制剂：tirofiban（替罗非班）,不同种类抗血小板药的作用机理,PGI2（潘生丁）,促进,腺苷酸环化酶,ATP,cAMP,5AMP,PDE,西洛他唑,Ca2+,Ca,Ca2+,Ca,贮藏颗粒,释放ADP，5羟色胺等,膜磷脂,花生四烯酸,PGG2(H2),TXA2,二次聚集,诱导血小板聚集引起血管收缩,血栓素合成酶,氯吡格雷,阿司匹林,环氧化酶,纤维蛋白原,GPIIb/IIIa受体拮抗剂,（一）抑制血小板花生四烯酸代谢药,1.环氧酶抑制剂：阿司匹林2.TXA2合成酶抑制剂：苯酸咪唑3.TXA2受体拮抗剂：利多格雷,1.环氧酶抑制剂,阿司匹林（Aspirin，ASA）作用及机制（一）抑制血小板上的环氧酶，阻断TXA2生成使该酶活性中心多肽链529位丝氨酸残基的羟基发生不可逆的乙酰化，使酶失活抗血小板作用：57天大剂量同时抑制血管内皮细胞环氧酶，抑制PGI2,（二）抑制细胞间的相互作用1.抑制血小板与白细胞间相互作用2.抑制血小板与完整内皮细胞间的黏附3.通过清除自由基抑制wbc与激活的内皮细胞间的粘附4.抑制血小板与Rbc的相互作用,阿司匹林冠心病抗血小板治疗的基石,慢性稳定型心绞痛既往心肌梗死史冠状动脉搭桥术*外周血管疾病冠心病合并糖尿病患者心房颤动瓣膜置换术后ST段抬高的ACS非ST段抬高的ACS择期PCI,ASA长期应用,*术前无需停用ASA，术后24h开始长期服用ASA与氯吡格雷合用,ASA在动脉硬化性心血管疾病中的临床应用：2005中国专家共识,ATC荟萃分析(n=135000)阿司匹林为冠状动脉疾病患者带来收益,不稳定心绞痛,冠状动脉血运重建,稳定型心绞痛,总体,危险比（可信区间）阿司匹林vs.对照组,危险降低,P0.0001,46%,53%,33%,37%,有利于阿司匹林,有利于对照组,AntithromboticTrialistsCollaboration.BMJ2002;324:71-86,增加ASA剂量不能进一步减少CVD事件发生率反而增加出血的危险,AntithromboticTrialistsCollaboration.BMJ.2002;324:71-86.,0.5,1.0,1.5,2.0,500-1500mg3419,160-325mg1926,75-150mg1232,75mg313,抗血小板更好,抗血小板更差,阿司匹林剂量研究数OR*(%),OddsRatio,0,出血发生率,200mg3.7%,200mg2.8%,100mg1.9%,Anyaspirin6523（P80g/L，可暂不输血,出血并发症及处理,血小板输注输注禁忌：血栓性血小板减少性紫癜（TTP）肝素诱导血小板减少症（HIT）输注效果：治疗有效性最重要的指标是临床效果。输注无效判定：2次及2次以上输血小板效果都不好,非血运重建治疗的ACS患者长期抗血小板治疗,非血运重建ACS患者出院后，应长期服用阿司匹林（75mg-150mg/天）和氯吡格雷（75mg/天），最好使用1年高危患者，考虑长期强化双联抗血小板治疗长期治疗过程中持续评估患者缺血症状和出血危险,结语(一),为了加强ACS患者的治疗，改善患者预后，应常规对患者进行危险分层，及时筛选高危患者对于高危患者，应积极采取介入治疗策略对于低危和不适合血运重建患者，应强化指南推荐的药物治疗，尤其是急性期和长期的抗血小板治疗原则氯吡格雷+ASA的双联抗