（有机化学专业论文）4—氯吡啶盐酸盐的合成研究.pdf

天律师范大学硕士学位论文 摘要 4 氯吡啶盐酸盐是一种重要的有机合成中间体，广泛应用于制各新型医 药、农药、染料等。本论文在综述了其合成方法文献资料的基础上，选择以 毗啶为起始原料，经氮氧化，硝化，还原，氯化四步有机反应合成得到4 氯 吡啶盐酸盐。对各步单元有机反应及相关中间体化合物的分离和分析，合成 总收率为7 4 3 。其工艺如下： i c n o ， 艘烟h 2 s o , n 州o ， h c l h c o o n h 4 5 b d ，c 选择3 0 过氧化氢和冰醋酸反应形成过氧醋酸作为氧化剂与吡啶进行氧 化反应，最佳的原料配比为毗啶：3 0 过氧化氢= l ：2 ，研究了反应温度对收 率的影响，优选出最佳反应温度为7 0 。c 8 0 。c ，时间为1 2 h 得到吡啶。n 氧化 物，粗品收率为9 8 5 ，与文献报道的收率9 6 5 相比有一定的提高，由于简 化处理后粗品纯度高，不须经过文献采用的高真空精馏方法，可直接用于下 步反应。 对吡啶一n - 氧化物的硝化反应进行了理论探讨，提出了硝化剂活性是影响 硝化定位选择性的主要因素，为实验的设计和工艺条件的筛选提供了理论依 据分。分别采用了6 5 h n 0 3 ：浓h 2 s 0 4 和k n 0 3 ：5 发烟i - 1 2 s 0 4 作硝化剂，对反 应温度，时间，酸配比对收率的进行了研究和对比。发现k n o ，：5 发烟h 2 s o 。 所需的反应温度低，反应时间较短，4 一硝基吡啶一n 一氧化物收率要高，可 达9 3 3 。 在4 一硝基吡啶一n 一氧化物的催化加氢反应中，5 p d c 催化剂具有良好 丕壁墅蔓查兰堡主兰些丝塞 的催化活性，与传统方法相比，虽然存在着催化剂价格高的不足，但是工艺 简单，催化剂可重复使用，且不会造成环境污染，是今后催化加氢还原的方 向。用5 p d c 作催化剂，甲酸铵为氢的给予体，代替了h 2 ，使得反应操作更 加简单，安全，条件更加温和，4 氨基吡啶收率为8 6 8 。 在4 氨基吡啶的氯化反应中，本论文所用方法与传统方法相比，具有工 艺简单，收率高，原料价格便宜的优点，不需要使用一些极其危险在工业化 生产中难于处理的药品，且后处理简单。最佳反应条件为：4 - 氨基吡啶：亚硝 酸钠( m 0 1 ) 的比为1 ：1 4 ，通入氯化氢气体的时间为2 h ，加入亚硝酸钠的时间 为3 h ，采用无水甲醇作为溶剂，此时4 氯毗啶盐酸盐的收率为9 3 1 。 实验结果表明，这是一条制备4 氯吡啶盐酸盐的可行的路线，所合成的 所有毗啶类化合物和产品4 氯吡啶盐酸盐都利用瓜光谱和1 阳q m r 对结构进行 了表征及分析，确认为目标产物。 关键词：4 一氯吡啶盐酸盐合成研究 天津师范大学硕士学位论文 a b s t r a c t 4 - c h l o r o p y r i d i n eh y d r o c h l o r i ci sa ni m p o r t a n to r g a n i ci n t e r m e d i a t ea n dh a s b e e nw i d e l yu s e di np h a r m a c yi n d u s t r yb a s e do nt h er e v i e wo ft h el i t e r a t u r e s f o r t h ep a s s e dd e c a d e s ，t h es y n t h e s i so f4 - c h l o r o p y f i d i n eh y ，d r o c h l o r i ch a sb e e n p e r f o r m e db yt h ep r e p a r a t i o no fp y r i d i n e - n - o x i d ef r o mt h eo x i d a t i o no fp y r i d i n e u 8 洒g1 4 2 0 2 a s o 妇妇洒m 。p r e 8 呵。o f a t ；e t i ca c i d ，a n dt h e n 4 一n i t r o p y r i d i n e - n - o x i d eu s i n gf u m i n g 1 2 s 0 a n dk n 0 3 ，f o l l o w e db yt h er e d u c t i o n u s i n g5 p d cp o w d e ra n da m i cf o r m a t ep o w d e ri nt h es o l v e n to fe t h a n 0 1 c h ，c o o h 坠坠 f 岫g h 2 s 0 4 n a n o ， h c i 竺竺些。 5 p d ，c n - o x i d a t i o no fp y r i d i n ew a sc a r r i e do u tb yu s i n gp e r a c e t i ca c i df o r m e di n s i t u w i t h3 0 h y d r o g e np e r o x i d ea n da c c t i ca c i da st h eo x i d i z i n ga g e n t1 h ee f f e c to f t h er e a c t i o nt e m p e r a t u r ea n dt i m eo l lt h ey i e l dw a ss t u d i e dt h ee x p e r i m e n t a l r e s u l t ss h o w e dt h a tt h ey i e l do fp y r i d i n e - n o x i d er e a c h e d9 8 5 t h eo p t i m u m r e a c t i o nc o n d i t i o n sa r ea s f o l l o w s ：p y r i d i n e ：3 0 h y d r o g e np e r o x i d e = 1 ：2 ，t h e r e a c t i o nt e m p e r a t u r ei s7 0 8 0 锄dt h er e a c t i o nt i m ei s1 2 h t h ec r u d en - o x i d e w a s d i r e c t l yn i t r a t e dw i t h o u tt h ep u r i f i c a t i o nb yh i g hv a c u u md i s t i l l a t i o n t h en i t r a t i o nm e c h a n i s mo fp y r i d i n e - n - o x i d ew a sd i s c u s s e d i tw a sr e v e a l e d t h a tt h ea c t i v i t yo fn i t r a t i n ga g e n tw a st h ek e yf a c t o ra f f e c t i n gt h eo r i e n t a t i o n s e l e c t i v i t yo fn i t r a t i o n u s i n g6 5 n i t r i ca c i d ：9 8 s u l f u r i ca c i da n d6 5 n i t r i c 1 。 ( 天津师范大学硕士学位论文 a c i d ：f u m i n gs u l f u r i ca c i df u m i n ga st h en i t r a t i o nf o u n dt h a tt h el a t t e rn e e dl o w e r t e m p e r a t u r e 1 e s st i m ea n d h a dh i g h e ry i e l d ( 9 3 3 0 o ) t oc o m p a r ew i t ht r a d i t i o nm e t h o d s ，t h ec a t a l y s i so f5 p d cw a sb e t t e ri nt h e h y d r o g a n a t i o no f4 - n i t r o p y r i d i n e - n - o x i d e 、v i t l ls i m p l eo p e r a t i o n 1 e s sp o l l u t i o nt o t h ee n v i r o n m e n t ，a l t h o u g hi th a dh i 曲p r i c e i tw a sag o o dw a yo fh y d r o g e n a t i o n b yt h ea d d i t i o no f5 p d cc a t a l y s ti nt h ep r e s e n c eo fe t h a n o l ，u s eh c o o n f h i n s t e a d o f h 2 t h e y i e l d o f 4 - a m i n o p y r i d i n er e a c h e d8 6 8 ht h ec h l o r i n a t i o no f4 - a m i n o p y r i d i n e t h em e t h o di nt h i sp a p e rw e r eb e t t e rw i t h s i m p l et e c h n i q u e ，h i 曲e ry i e l da n dl e s sc o s t t h eb e s tr e a c t i o nc o n d i t i o n sw e r e 4 - a m i n o p y r i d i n e ：n a n 0 2 = 1 ：1 4 ( m 0 1 ) ，t h et i m eo fa d d i n gh c ia n dn a n 0 2w e r e2 h o u r sa n d3h o u r sr e s p e c t i v e l y t h ey i e l do f4 - c h l o r o p y r i d i n eh y d r o c h l o r i cw a s 9 31 i nc o n c l u s i o n ，t h es y n t h e s i so f4 - c h l o r o p y r i d i n eh y d r o c h l o r i ci no u rr e s e a r c h p r o v i d e sas i m p l ep r o c e s sw i t hl e s sp o l l u t i o n t h es t r u c t u r e so f4 - c h l o r o p y r i d i n e h y d r o c h l o f i ca n di n t e r m e d i a t ec o m p o u n d si nt h i sp a p e rw e r ec h a r a c t e r i z e db yi r s p e c t r aa n d1 h n m r k e y w o r d s ：4 - c h l o r o p y r i d i n eh y d r o c h l o r i c ，s y n t h e s i s ，r e s e a r c h 4 天津师范大学硕士学位论文 第一章前言 1 1 本论文的研究内容及意义 1 1 1 研究目标 本论文在查阅大量文献资料，总结前人经验的基础上，为了进一步提高产 率、保护环境、简化工序、降低成本，提出了以下方案，希望通过摸索找出 一条更为有效的以吡啶为原料合成4 一氯毗啶盐酸盐的途径，使其具有原料价 廉易得，工艺安全可靠，生产成本低，效率高，污染少，能够很好的实现工 业化等特点。 该法以毗啶为起始原料，经氮氧化制得毗啶一n - 氧化物，经硝酸盐和硫酸混 合硝化制成4 一硝基吡啶一n 一氧化物，再经还原得到4 一氨基毗啶，最后经过重 氮化反应得到4 氯吡啶盐酸盐。 n a n o ， 配l 型g 发烟h 2 s o d 1 1 2 国内外研究开发的现状及趋势 h c o o n h 4 ，p d ，c 氯代吡啶是一类重要的精细化工中间体。广泛应用于农药、医药和日用 化工领域，随着应用研究的不断深入，近年来国内外需求快速增加，国外多家 公司来中国寻求氯代吡啶产品，氯代吡啶成为倍受中间体界关注的热点产 品。其中2 一氯吡啶和2 ；6 - 二氯吡啶文献报道合成路线较多，2 一氯毗啶国外主 、 ( 天津师范大学硕士学位论文 要的工业化合成技术是吡啶直接氯化法，2 ，6 - - - - 氯吡啶则采用2 一氯吡啶直接 氯化法。2 一氯吡啶和2 ，6 一二氯吡啶世界生产厂家较少，欧美各有数家企业生 产，其中2 一氯吡啶日本只有住友精化一家企业生产，2 ，6 一二氯毗啶日本有两家 企业生产，分别是住友精化公司和广荣化学工业公司。其中住友精化2 一氯吡啶 生产能力约为1 5 0 t a 左右，2 ，6 一二氯毗啶主要是以销定产，有固定用户，因此 生产能力与产量没有公开。 目前国内天津大学等科研机构也成功开发出系列氯代吡啶生产技术，并 进行工业化生产。国内2 一氯毗啶主要生产厂家有天津京福精细化工厂、武汉 有机实业股份有限公司、衢州恒顺化工有限公司、大庆新世纪精细化工有限 公司、四川绵阳利尔化工有限公司等。国内未见有2 ，6 一二氯吡啶生产的报道 “1 。国内4 一氯毗啶盐酸盐的主要生产厂家是河北亚诺化工有限公司。 4 氯吡啶的合成可以追溯到十九世纪末，1 8 8 5 年h a i t i n g e r 和l i e b e n t 2 首次 用三氯化磷和4 一羟基毗啶合成了4 氯毗啶，同时也发现4 一氯毗啶不稳定， 几个小时就会变质生成氯毗啶基氯化吡啶豁盐，后来日本化学家在此基础上 对溶剂和工艺进行了改进【3 l ，提高了产率。该反应的特点是步骤简单，但反应 时间较长，而且原料的合成需要使用二硫亚砜，对环境污染较大。1 9 5 0 年， c ，1 l h a u s e r 以4 羟基毗啶与磷酰氯作用进行氯化合成【4 1 。但4 羟基吡啶本身价 格昂贵，导致该方法难以大规模的应用。意大利化学家g a g g 用4 - 硝基吡啶n - 氧化物，在乙酰氯中由三氯化磷进行氯化，晟终得到了产品【5 1 。该方法选择性 高，但氯化效率难以保证。英国化学家使用毗啶n 氧化物与亚硫酸气体及盐 酸作用也得到了产物 6 1 。 1 1 3 研究开发的必要性及意义 随着发达国家的环保意识与压力的日益加强，国外开始限制或转移部分化 工产品的生产，引发了全球部分化工产品的生产与贸易中心的东移。我国的化 工产品的生产与发展因此取得了长是的进步。 化工产品品种繁多，生产工艺复杂，对中间体的需求品种较多、需求量较 大一仅医药工业我国每年约需化工配套的原料和中间体就达2 0 0 0 多种，需求 量2 5 0 万吨以上。经过3 0 多年的发展，我国医药生产所需的化工原料和中间 6 天津师范大学硕士学位论文 体基本能够配套，只有少部分需要进口。但是目前国内仍有许多化工产品亟 待开发。 吡啶衍生物是一类重要的精细化工中间体。广泛应用于农药、医药和日 用化工领域，随着应用研究的不断深入，近年来国内外需求快速增加，这些吡啶 衍生物有的是因为技术落后，有的是因为市场需求增长很快，在数量和质量上 不能满足国内需求，已经阻碍了下游精细化工产品的生产与发展。 近2 0 年来，农药开发工作中最有成效的是众多杂环化合物被开发为超高 效农药“。雨在杂环化合物中，含氮杂环化合物，尤其是砒啶衍生物又是最 为突出的，不但有杀菌剂、除草剂，而且有高效的杀虫剂，这为化学农药的 发展开拓了新天地。吡啶在有机合成中是一个常见并且十分重要的杂环，它 在农药中的应用最早可以追溯到1 7 世纪末到1 8 世纪初的欧洲，那时人们将 烟草浸出液作为杀虫剂使用，后经分析确认其有效成分为烟碱，直到现在还 在许多国家使用。真正有机合成的吡啶类农药开始于上世纪5 0 年代中期，1 9 5 5 年英国i c i 公司开发的除草剂敌草快和1 9 5 8 年开发的除草剂百草枯，到现在 仍有很好的市场。然而，人们真正意识到毗啶环在生物活性物质中的特殊作 用是在上世纪8 0 年代。从生物电子等排理论来说，吡啶和苯是一对生物电子 等排体，两者在很多方面是相似的。但由于两者的疏水性有较大的差别( 苯的 疏水常数1 9 6 ，毗啶为0 5 5 ) ，由毗啶取代苯环丽得到的新化合物往往具有 更高的生物活性、更低的毒性、更高的内吸性或更高的选择性等，正因为毗 啶环在农药分子中的独特效应，人们对含有毗啶杂环的化合物的研究与日俱 增，目前吡啶类已几乎遍及农药中所有领域和各种结构类型嘲。 目前，我国含毗啶环农药的研究、开发和应用与国外发达国家相比差距 较大。各种应用广泛的农药品种以进口为主，一方面是由于国民经济水平的 限制，另一方面是由于毗啶衍生物中间体供应不足。随着合成化学的发展， 4 一氯吡啶作为一种重要的合成中间体，广泛应用于农药、医药和其他有机制 造领域，而目前国内外关于4 一氯吡啶的生产普遍存在着成本高、不易操作、 产生“三废”量多等缺点，因此，探索一条更好的合成途径不仅具有巨大的 经济前景，同时，对于毗啶类化合物的研究也具有积极的意义。 天津师范大学硕士学位论文 1 24 一氯吡啶盐酸盐的性质和用途 4 一氯吡啶盐酸盐是重要的有机合成中间体，广泛用于农药、医药和化妆 品添加剂等的合成，它是合成一种食物蛋白酶抑制剂的主要成分，这种药物 可以用来治疗晚期癌症，目前已经进入一期临床试验，同时它也是合成某些 药物如抗心律失常药，抗凝血剂，抗关节炎等药类的中间体。近年来，4 一 氯毗啶赫酸盐的应用领域不断扩大，需求增长很快，已引起广泛关注。 常温下，4 一氯毗啶盐酸盐为白色或浅黄色晶状粉未，分子量为1 5 0 0 1 ， 熔点为2 0 0 2 1 5 ，闪点1 9 8 ，易升华，易溶于水，可溶于甲醇，乙醇等 醇类溶剂中。有毒，对眼睛和皮肤有刺激性，可能会刺激呼吸道和消化道。 1 3 4 一氯吡啶盐酸盐的合成方法总结 由于在毗啶的4 一位上直接引入基团较为困难，一般都采用间接的方法合 成，具体的说主要有两种方法：让吡啶形成4 吡啶基吡啶的盐，或把毗啶氧 化成氮氧化吡啶后再在4 一位上引入一个基团，然后在此基础上再进行反应， 如用4 一羟基吡啶，4 一氨基毗啶进行反应，可制得目标产物。 1 ，3 1 以4 - 氨基毗啶为原料 近年来4 一氨基毗啶的合成日益成熟，相关报道也逐年增加。 ( 1 ) 由4 - 氨基吡啶重氮化，经分解氯化得到4 一氯毗啶【l l l 。 将4 - 氨基吡啶溶于甲醇中，在冰浴中进行冷却，通入氯化氢气体到饱和， 后分批加入亚硝酸钠固体。全部加完后缓慢加热，待内温到6 2 之后，于5 5 6 0 c 时趁热过滤，浓缩干涸后得到4 一氯吡啶盐酸盐，收率近1 0 0 。 型q 丛! 1 c h 羽h 廖戎等在0 5 c 间将4 一氨基毗啶加入到浓盐酸中去，并通入氯化氢气体 到饱和，然后恒温一1 0 不断搅拌，缓慢滴加亚硝酸溶液，滴加完闭，保温0 天津师范大学硕士学位论文 静置5 h 以上，将此水溶液升温蒸馏，待水蒸干后制得4 一氯吡啶盐酸盐固体 收率约为8 5 。 l 妯n 0 2 小c 1 2 c u c l h c l 由于原料较易获得，反应条件相对温和，后处理简单，这种方法显然更 有优势。 ( 2 ) p h4 - 氨基合成4 硝基氨基毗啶，再使其与三氯化磷进行反应【1 2 1 。 o ；少 1 ，3 2 由氮氧化4 _ 硝基吡啶为原料m 1 h j d e nh e r t o g 和w e c o m b e 将氮氧化4 一硝基吡啶和2 5 的氯化氢溶液在 密闭的试管中于1 6 0 c n 热4 个小时，后将反应液真空下蒸干，剩余物用氨水 中和后再蒸干，固体用石油醚重结晶，得氦氧化4 一氯吡啶，将氮氧化4 一氯毗 啶与铁粉在醋酸溶液中于1 0 0 1 2 反应l h ，乙醚萃取，即可得到4 一氯毗啶。此 法虽然原料价格便宜，但是由于其产率低，且工艺复杂，不利于工业生产。 2 5 c l 1 6 0 f c h a o 1 0 0 也有将氮氧化4 一硝基吡啶和三氯化磷在氯仿中反应，得到4 一氯吡啶。 9 犬丫 天津师范大学硕士学位论文 13 3 以4 一羟基毗啶为原料 c h c b w i b a u t 等在五氯化磷和三氯氧磷的混合物中加入4 一羟基毗啶，于1 4 0 1 5 0 1 2 油浴中加热1 5 h ，冷却后，在冰浴中慢慢加入水，直到固体溶解，冷至 室温，将反应物水蒸气蒸馏，水相用乙醚萃取，将乙醚与有机相合并，用氢 氧化钾固体干燥，蒸干，即得4 一氯吡啶粗品，产率7 5 。4 - 羟基吡啶本身价格 昂贵，导致该方法难以大规模的应用。 p c i s p o c l 3 1 5 0 1 3 4 以n 一氯氧化毗啶为原料m ”1 将n 一氮氧化呲啶与三氯氧磷在l l o4 c 时加热2 小时，可得到4 一氯吡啶与 2 一氯吡啶的混合物，其中，4 一氯吡啶的产率可达8 0 。 1 3 5 以4 一碘吡啶为起始原料 o h k u r a 等将4 一碘毗啶和二氯甲烷在温室下反应l h ，可以得到吡啶和4 一 氯吡啶的混合物，这种方法虽然操作简单，但是原料价格高，且产率低，不 天津师范大学硕士学位论文 利于工业化生产。 1 3 6 以吡啶筠盐为原料m 州 + 氯化吡啶翁盐与毗啶、异丙醇在室温下搅拌，并且通入氯化氢气体，然后 升温到回流温度，令其反应l o 小时。反应结束后，冷却析出结晶，滤出结晶 并用异丙醇洗净即得4 氯毗啶盐酸盐的白色结晶，产率达8 7 o 。 也有将氯化吡啶镩盐与五氯化磷于1 5 0 c 时反应，可得到4 一氯毗啶。 h c ip c i 5 a 8 天律师范大学硕士学位论文 第二章吡啶一n 一氧化物的合成研究 2 1 理论部分 2 1 1 吡啶一n 一氧化物的研究进展 吡啶分子中的氮原子，有一对未成键电子，很容易被氧化成毗啶n 氧化物， 根据机理不同，毗啶- n 氧化物的制备可分为直接氧化法和催化氧化法。 1 直接氧化法 直接氧化法常用的氧化剂有过氧化氢和过氧乙酸，此外，也有用次氯酸 钠或高硼酸钠氧化，如文献m 1 中采用过氧化氢和乙酸的方法，将1 2 0 9 吡啶， 3 0 0 m l 冰乙酸，1 5 0 m 1 3 0 双氧水，加入1 0 0 0 m l 三口瓶中，于7 0 保温反应2 5 h 后再加入1 0 5 m 1 3 0 双氧水，保温反应5 h ，后自然冷却。于1 2 0 y 2 油浴中常压 蒸除1 1 0 以下馏分弃去，残留油状物用l o o m l 氯仿溶解，少许碳酸钠中和， 无水硫酸钠干燥，滤除固体后蒸除氯仿，减压( 水泵) 蒸馏到无馏出液为止， 得淡黄色油状产物毗啶n - 氧化物粗品，收率9 0 。 此法最大的优点是工艺简单，条件温和，其缺点是作为介质的冰醋酸用 量大，而且反应结束时需加入大量的碱中和，反应耗时也过长，且过氧化氢 消耗量大，不能被充分利用。 v e 商l 等以毗啶为原料，以4 0 的过氧乙酸为氧化剂，8 0 。8 5 c 滴加过 氧乙酸，滴完后先保温1 5 m i n ，回收乙酸及过量的过氧乙酸，收率约8 0 。过 氧乙酸氧化法具有时间短，冰醋酸使用少的优点，但过氧乙酸稳定性差，高 温易分解，影响氧化产率，且过氧乙酸易爆炸，也是合成中存在的问题。 商硼酸钠是一种稳定的无色晶体，其价格便宜，使用安全，易于处理。在 乙酸介质中它可有效地进行氮氧化反应。k d u n c a n l 2 3 垮以高硼酸钠为氧化剂， 在乙酸介质中4 0 反应1 6 h ，蒸去冰乙酸，氯仿萃取，得到粗产品，收率约 7 5 天律师范大学硕士学位论文 f r a n k l i n t “1 等次氯酸钠为氧化剂，1 0 0 * c 反应1 5 h ，萃取粗制后得毗啶n 氧化物粗品，收率6 6 。原料简单易得，反应时间短，是一种很好的制各方 法。 m o s h e r t 2 5 1 等将毗啶溶于环已烷中，再于搅拌下滴加环已基二氧丙烷环已 烷溶液，低温f 2 0 。c ) - f 反应，加完后，继续搅拌，约l o 埘n 即到达反应终点， 收率接近1 0 0 0 , 6 。是种较理想的实验室毗啶- n 一氧化物制取的方法。 2 催化氧化法 为了克服直接氧化法存在的问题，许多学者不断致力于改进毗啶氧化的 方法。而催化氧化法的关键是选用合适的催化剂。近年来许多学者不断致力 于探索合适的催化剂。研究发现，许多化合物如采用碲或含碲化合物 2 0 q ，磷 钼酸唧，卟啉一锰配合物【2 8 i ，钨酸钠 2 9 1 ，杂多酸o ”，m t o ( 甲基三氧化铼) 1 3 2 1 等对吡啶氧化具有明显的催化活性，且反应时间短。例如：c h r i s t o p h e t a 3 l 等向 2 ，7 4 9 甲基异烟碱和2 5 m g 高铼酸3 0 r o j c h 2 c | 2 的混合物中加入 3 0 m m o l b t s p ( 铼化合物一双三甲基硅过氧化物) ，于2 4 。c 下搅拌6 h ( 水浴) ， 反应混合物用已烷( 4 m 1 ) 稀释并冷却到o 后过滤，得到和固体产物用冷己烷 洗涤，真空干燥得到3 0 0 9 ( 9 8 ) 分析纯的吡啶一m 氧化物，这种制备吡啶一n _ 氧化物的方法是简单丽有效的。 杨汉民1 3 4 1 等用自制的稀土杂多酸o 1 9 与ol m o l , t 啶露于干燥洁净的三口 烧瓶中，烧瓶上分别接温度计，回流冷凝管和分液漏斗，磁力搅拌下，水浴 加热到8 0 c 后，由分液漏斗滴加h 2 0 2 ( 3 0 ) 0 2 5 m o l ，3 0 m i n 滴加完，反应进行 一定时间后，停止反应，将反应液转移到蒸馏烧瓶中，减压蒸馏，除去水和 耽啶后，在0 6 6 7 k p a 下收集1 1 8 1 2 0 馏分，即为毗啶n 氧化物，收率9 3 。 赵珉等人以硅钛比以2 5 的含钛高硅酸分子筛t s 。1 为催化剂，h 2 0 2 为氧化 剂，在8 0 反应4 h ，得吡啶* 氧化物，收率9 5 。 与直接氧化法相比，催化氧化法具有反应时间短，工艺简单，不需溶剂 等优点，而且可以降低氧化过程对设备的腐蚀和对环境的污染，是毗啶氧化 的发展方向。 天津师范大学硕士学位论文 2 1 2 反应原理 吡啶类一n 一氧化物的合成方法分为二类：( i ) 选择适当的氧化剂，以相 应的毗啶类化合物直接氧化：( i i ) 通过环合反应形成毗啶类一n 一氧化物， 本章从氧化剂的价格，工业原料来源等方面考虑选用直接氧化法合成吡啶一n 一氧化物用h 2 0 2 作氧化剂，c h 3 c o o h 为溶剂。其反应式如下： 2 1 3 反应机理 。 吡啶分子中的氮原子，有一对未共享电子，这对电子与杂环分子共平面， 但是它不参与杂环分子的p n 共轭体系，所以它能像通常的三级胺一样，容 易被过氧醋酸氧化而生成毗啶一n 一氧化物，其反应机理可表示为： h 该反应动力学为二级反应，杂环上取代基的电子效应和立体效应对氧化反应 具有一定影响。 2 2 实验部分 2 2 1 试剂 吡啶 双氧水 冰醋酸 氯仿 无水硫酸钠 分析纯 分析纯 分析纯 分析纯 化学纯 天津市化学试剂一厂 天津市凯通化学试剂有限公司 天津市化学试剂一厂 天津市凯通化学试剂有限公司 天津市塘沽邓中化工厂 9 天津师范大学硕士学位论文 碳酸钠化学纯天津市塘沽邓中化工厂 2 2 2 实验过程 向装有机械搅拌，温度计及回流冷凝管的5 0 0 m l 四口瓶中加入4 0 6 m l l j l 啶 及3 9 m l h 2 0 2 , 2 0 0 m l c b c o o h ，室温下搅拌2 h ，后升温到7 5 ，4 h 后，在此温 度下缓慢滴加质量分数为3 0 的双氧水1 9 5 m l ，4 h 后再重复此操作，滴加完 毕，于7 5 保温1 2 h 。减压蒸馏回收醋酸，残留液体中加入5 0 m l 蒸馏水，搅 拌减压蒸馏到无馏出液，再用l o o m l 水分两次重复上述操作。残留油状物用 n a 2 c 0 3 中和到p h = 7 8 ，加入2 0 0 m l 氯仿回流，无水n a 2 s 0 4 干燥，滤除固体 后蒸除氯仿，减压蒸馏到无馏出液为止，得淡黄色固体4 6 9 9 ，收率9 8 5 。 2 3 实验结果与讨论 2 3 1 温度和时间对反应的影响 按照实验步骤，其原料配比为毗啶：3 0 过氧化氢= l ：2 3 ( m 0 1 ) ，过氧化 氢分三批加入，分别在不同的反应温度和时间下对反应收率进行了研究，从 而优选出最佳的反应条件，实验结果见表2 i 表2 1 氧化反应时间和温度对反应收率的影响 序号 反应温度 反应时间m 产量幢 反应收率 16 02 44 1 38 7 0 2 7 02 4 4 4 4 9 3 5 37 52 04 6 89 8 5 4 8 01 54 6 39 7 5 59 01 54 3 79 2 o 由表2 1 数据可见，反应温度于7 5 ，收率可达9 8 5 ，反应温度升高后， 产率没有明显提高，可能是反应温度偏高会导致生成的产物脱氧而转化成原 料。因此，在蒸馏回收醋酸过程中，利用高真空蒸馏使蒸馏温度不能偏商 控制反应收率的降低。 天津师范大学硕士学位论文 2 3 2 原料配比和加料方式和影响 冰醋酸在氧化过程中既作为制备过氧醋酸的原料，同时又作为反应的溶 剂，其摩尔配比大大过量。因此，在实验中仅对吡啶与过氧化氢的摩尔配比 进行了研究，考察其配比对收率的影响。其结果见表2 2 。 表2 2 原料配比对收率的影响 序号吡啶：3 0 过氧化氢( m 0 1 ) 产量悖 收率 1 1 ：14 0 48 5 o 2l ：154 4 3 9 33 31 ：24 6 89 8 5 4 l ：254 7 09 8 9 5l ：3 4 7 19 9 2 由表可以知道，毗啶：3 0 过氧化氢( m 9 1 ) 、越高，收率越高，但是超过 1 ：2 时，提高不是很明显，考虑到对原料的节省，本论文采用吡啶：3 0 过 氧化氢( m 0 1 ) = l ：2 。 研究过氧化氢滴加速度对反应的影响主要考虑两个因素，即合成工艺的 安全性和产物的收率。实验过程采用三种不同的方式加入过氧化氢：( i ) 于 室温下将3 0 过氧化氢一次性加入，然后升温到7 5 。c ；( i i ) 于7 5 时将3 0 过氧化氢分6 次于1 2 小时内缓慢滴加入，再保温反应8 h ；( i v ) 于室温下将 3 0 过氧化氢先加入一半，搅拌2 h 后升温到7 5 ( 2 ，反应4 h 后，将另一半3 0 过氧化氢分两次子8 h 内缓慢滴加，再保温1 2 h ，其收率分别为9 2 3 、9 8 4 、 9 8 5 。由于一次性加入过氧化氢，在升温过程中部分过氧化氢发生分解，丽 使收率降低，因此采用第( i i ) ( i x ；) 种方法。 2 3 3 平行实验数据 按照优化的最佳反应条件，物料配比和处理方法，投料量按优化的最佳 反应条件，放大一倍，其结果见表2 3 天津师范大学硕士学位论文 表2 3 平行实验结果 序号毗啶( m 1 )毗啶州一氧化物g收率( 粗品) l9 1 29 3 o9 7 9 29 1 29 3 4 9 8 3 39 1 29 3 29 8 1 由表可以看出，按最佳实验配比，进行了重复实验，实验表明，在最佳配 比下的重复性好。 2 ，4 本章小结 1 选择价廉易得的3 0 过氧化氢与反应体系中同时作为溶剂的醋酸反应 形成过氧醋酸作为氧化剂。原料配比吡啶：3 0 过氧化氢( m 0 1 ) 越高，收率 越高，考虑到对原料的节省，本论文采用吡啶：3 0 过氧化氢( m 0 1 ) = l ：2 。 2 研究了反应温度对收率的影响，优选出最佳反应温度为7 0 c 8 0 c ，时 间1 2 h 3 。按上述合成工艺条件，收率可达9 8 5 。由于本工艺经简化处理后粗品 纯度高，不须经过文献采用的高真空精馏方法，可直接用于下步反应。 1 7 天津师范大学硕士学位论文 第三章4 一硝酸吡啶一n 一氧化物的合成研究 3 1 理论部分 3 1 14 一硝基吡啶一n 一氧化物的合成研究 毗啶一n - 氧化物的硝化反应比吡啶容易，且主要发生在4 位，多数研究者 认为是毗啶- n 氧化物分子氧原子上的电子对向毗啶环上转移的，因而造成其 4 - 位碳原子上的电子云密度不但不降低，反而增加了。目前硝化方法有硝硫混 酸法、浓硝酸法年i i k n 0 3 一h 2 s 0 4 法。 1 硝硫混酸法【3 5 3 7 1 这是目前世界上通用的制各4 硝基吡啶- n 氧化4 嬲。即在强搅拌条件下利 用浓硫酸和发烟硝酸的混合液硝化，收率在9 0 以上。该法由于混酸的浓度 高，吸水能力强，有利于硝化反应的进行。例如：在8 5 9 0 。c 间，用发烟 h n 0 3 冰水浴下，边搅拌边慢慢滴加浓硫酸( 8 0 m 1 ) 然后蒸除氯仿，得4 硝 基毗啶一n _ 氧化物，总收率6 4 。9 。该法产生大量的废酸需用碱中和，污染严 重，硝化产物的分离也只能采取溶剂萃取的方法。因此，提高合成收率，减 少有机溶剂用量和降低废水处理和排放是这种方法的关键。 2 金属硝酸盐法t 3 “”1 研究发现，在用金属硝酸盐对芳烃进行硝化时，在l e w i s 酸的存在下，根 据硝酸盐的种类不同，反应活性按照a g n 0 3 n a n 0 3 n h 4 n 0 3 p d ( n o a ) 2 b a ( n 0 3 ) 2 的顺序下降，而l e w i s 酸的催化活性是按 a i c l 3 b f 3 f e c l 3 s i c l 4 的顺序下降的。用硝酸盐代替发烟硝酸进行硝化，反应 条件温和。例如向一装有回流冷凝器、电动搅拌和温度计的5 0 0 m l = 口瓶中加 入8 7 9 9 比啶- n i 氧化物，将其溶解在6 0 9 9 4 的硫酸中，然后3 n a 1 6 9 硝酸钾的 细粉，充分搅拌令其完全溶解，再在沸水浴上加热7 小时，使其冷却后，倒 于碎冰上，用2 0 氢氧化钠溶液调p h = 8 9 ，然后再用3 0 0 m l 氯仿分三次萃 取，萃取液用无水k 2 c 0 3 干燥后，蒸出溶剂，即得1 2 9 黄色斜方晶体，即为4 天津师范大学硕士学位论文 硝基毗啶m 氧化物，沸点1 5 9 ，产率9 0 。 金属硝酸盐法可在比较温和的条件下进行硝化，但金属硝酸盐作硝化剂 要求反应体系严格无水，实验表明，将吡啶n - 氧化物高真空精馏后才能获得 较高收率。 此外，还有发烟硝酸直接硝化法，但此方法虽省去了浓硫酸，但硝酸用量 极大，且反应速率慢，收率低。 总之，选择适宜的硝化剂，是提高合成收率，减少有机溶剂用量和降低 废水处理的关键。 3 1 2 反应原理 本章主要研究以呲啶一n 一氧化物为原料通过硝化反应制得4 一硝酸毗啶 一n 一氧化物的合成工艺。通过选择适当的硝化剂，混酸配比，反应温度等因 素，筛选出最佳的反应条件，提高产物的收率。其硝化反应可表示： 3 1 3 反应机理 k n 0 t 发烟h 2 s 0 4 吡啶类化合物由于杂环上氮原子强吸电子作用，使分子从整体上来说被 严重钝化，很难进行类似芳烃化合物的亲电取代的硝化反应，其次由于硝化 反应在酸催化下进行，毗啶分子首先与酸形成盐，杂环氮原子上带正电荷f 共 轭酸离子) ，这种带有正电荷的氮原子更加大了它的吸电子能力，所以必须在 很苛刻的反应条件下才能发生硝化反应，研究报道较少。然而，吡啶类化合 物杂环氮原子上的未共享电子对被氧化以后氮原子上也带有相应的正电荷， 因此，从表面上看，整个分子应该变得更加钝化了，分子也应当具有更大的 偶极距。但事实正好相反。吡啶类一n 一氧化物分子中2 ( 6 ) 位和4 位硝化产物， 主要是4 - 位产物。 天津师范大学硕士学位论文 对于上述的吡啶类一n 一氧化物分子所表现出来的“反常”性质，大多数研 宄者认为是吡啶类一n 一氧化物分子中氧原子上的电子对吡啶环上转移，因而造 成其4 一位碳原子上的电子云密度不但不降低反而增加了，对吡啶一n 一氧化 物，可用下式示意。 o 根据价键理论 o 8 o do 一氧化物主要有下列几种共振杂化体： ( a )( b )( c ) 其中结构( c ) 占绝大多数，所以在亲电取代的硝化反应中，4 位取代的n - 氧化物总要是主要产物，副产物为2 , 6 位取代物。 正是由于毗啶类n - 氧化物结构的“反常”性，因此，直至1 9 4 2 年和1 9 5 0 年其硝化反应才能日本学者o c h i a i ”】和荷兰学者d e nh e r t o g i ”1 分别首次发现。 与芳烃化合物硝化反应被广泛研究和报道不同，毗啶类n 氧化物研究报道的 文献较少，因此，本章的研究内容对吡啶类n 一氧化物反应活性及同类硝化反 应具有重要的意义。 通常吡啶类- n 氧化物硝化反应使用的硝化剂为发烟硝酸和浓酸组成的混 酸 3 0 , 3 2 ，其硝化基团为n o z + ，可表示为： h n 0 3 + 2 h 2 s 0 4 = = = 兰n c ) 2 + + h 3 0 + + 2 h s 0 4 硝化反应机理可用下式表示： 0 之0 天律师范大学硕士学位论文 o 影响硝化反应的因素主要为【3 3 l ：( 1 ) 被硝化物的分子结构，吡啶环上没有 取代基，所以在硝化时。没有空间位阻，与有取代基的吡啶环相比，其硝化 需要的实验要求更低，产率更高。( 2 游化剂，硝化剂由硝酸( 作为碱) ，在强酸 ( 浓h 2 s o o 作用下，先质子化后水离去变为硝化反应的活性质点n 0 2 + ( 硝基正离 子) ，硝化取代的选择性与混酸的硝化活性有关。混酸的硝化活性越强，则硝 化产物邻对位选择性越低。如加适量水，使n 0 2 + 变成n 0 2 - h 2 0 + ，后者活性低， 位置选择性强。因为较弱的硝化活性质点，为了克服过滤状态的能垒，必须 选择环上适当的位置，通过更多地选择4 一位硝化。因此，选择适当强度的混 酸，能有效的控制2 , 6 一硝化的副产物的生成：( 3 ) 硝化反应温度，维持一定的 温度是硝化反应最主要条件之一，反应温度的改变能影响硝基引入的位置以 及硝化程度。另一方面，吡啶类n - 氧化物在强酸介质中，温度过高产生脱氧 反应口”。硝化反应是一个放热反应，引进一个硝基，同时放出一个硝基，并 同时放出3 0 3 6 5 千卡t o o l 的热量。在反应的过程中混酸中的硫酸被反应生 成的水稀释，还将产生稀释热，因此，硝化反应必须缓慢进行分批加料滴加。 3 2 实验部分 32 1 仪器及试剂 红外光谱仪： 型核磁共振仪： 熔点测定仪： 浓硫酸 浓硝酸 5 发烟硫酸 美国n i c o l e t 仪器公司f t 一皿k s r 压片 德国b r u k e r a c - - p 2 0 0 型 北京泰克仪器有限公司x t 一4 型 分析纯 分析纯 分析纯 天津市化学试剂五厂 天津市化学试剂五厂 天津市化学试剂五厂 占 酉n 玺f 天津师范大学硕士学位论文 硝酸钾 氢氧化钠 碳酸钠 氯仿 无水硫酸钠 吡啶n - 氧化物 丙酮 3 2 2 实验过程 分析纯 分析纯 分析纯 分析纯 化学纯 自制 分析纯 天津市塘沽邓中化工厂 天津市化学试剂二厂 天津市凯通化学试剂有限公司 天津市凯通化学试剂有限公司 天津市塘沽邓中化工厂 天津市化学试剂二厂 ( 1 ) 6 5 硝酸浓硫酸作为硝化剂 向装有机械搅拌，温度计及回流冷凝管的1 0 0 m l 四口瓶中加入2 0 9 吡啶* 氧化物，冰水浴中慢慢滴入6 7 m l 浓h 2 s 0 4 ，后再慢慢滴入5 3 r n l 浓h n 0 3 。滴 加完毕后，在1 0 0 c 保温反应7 h ，冷却后倒到碎冰上，将反应液先用4 0 的氢 氧化钠溶液中和，然后用n a 2 c 0 3 中和到p h = 8 ，冷到室温，滤出固体，滤液用 6 0 m l 氯仿分三次萃取，合并氯仿，用无水n a 2 s 0 4 干燥。滤除固体后蒸除氯仿， 用丙酮重结晶，得2 3 5 9 明黄色固体，收率7 9 7 。 ( 2 ) k n 0 3 固体5 发烟硫酸作为硝化剂 向装有机械搅拌，温度计及回流冷凝管的1 0 0 m l 四口瓶中加入2 0 9 吡啶 n _ 氧化物，冰水浴中慢慢滴入72 m l 发烟h 2 s 0 4 ，滴完后，再加入3 6 9 k n 0 3 固体，在9 0 。c 保温反应9 h ，冷却后倒到碎冰上，将反应液先用4 0 的氢氧