（材料学专业论文）壳聚糖基药物缓释材料的制备及性能研究.pdf

。奢 、 套 1 i i i i l 1 1 】【 ：! ：1 1 2 药物缓释系统3 1 2 1 药物缓释系统的研究现状3 1 2 2 药物缓释系统的释放机理4 1 2 3 药物控释剂及释药方式5 1 3 壳聚糖( c h i t o s a n c s ) 8 1 3 1 壳聚糖的结构8 1 3 2 壳聚糖的理化性质9 1 3 3 壳聚糖的生物学活性1 0 1 3 4 壳聚糖在生物材料方面的应用1 0 1 3 5 壳聚糖在药物缓释系统的应用1 1 1 4 聚乙烯醇( p o l y v i n y la l c o h 0 1 p v a ) 1 2 1 4 1 聚乙烯醇的结构1 2 1 4 2 聚乙烯醇的性质1 2 1 4 3 聚乙烯醇在生物材料的应用13 1 4 4 聚乙烯醇与药物缓释系统1 4 1 5 丝胶( s i l ks e r i t i n s s ) 1 4 1 5 1 丝胶的结构和性质1 4 1 5 2 丝胶的生物医学功能1 5 1 5 3 丝胶在药物缓释系统的应用1 5 1 6 复合型药物缓释系统1 6 1 7 样品测试方法及原理1 6 1 7 1 红外吸收光谱的基本原理1 6 1 7 2 扫描电子显微镜的工作原理1 7 1 8 本研究设计思路一17 第2 章壳聚糖绒成型及性能分析18 2 1 壳聚糖纤维的成型方式j 1 8 2 1 1 纺丝原理1 8 2 1 2 纺丝工艺图18 2 2 高分子溶液粘度18 2 2 1 粘度概述18 2 2 2 粘度的测试方法19 2 2 3 纺丝与粘度1 9 2 3 模拟体液( s b f s i m u l a t e db o d yf l u i d ) 19 1l 2 3 1 模拟体液的成分 2 3 2 模拟体液的用途 2 4 壳聚糖纺丝： 2 4 1 主要实验试剂、仪器与设备 2 4 2 壳聚糖丝绒的制备 2 5 壳聚糖绒片的降解性能 2 5 1 吸水率测定 2 5 2 失重率测试 2 5 3 表面形貌变化 2 5 4 扫描电镜分析降解特征 2 6 本章小结 第3 章壳聚糖膜材料在模拟体液内降解性能分析 3 1 原料、试剂与仪器设备。 3 2 壳聚糖膜的制备一 3 3 壳聚糖膜的性能测试2 8 3 3 1 壳聚糖溶液的粘流特征2 8 3 3 2 壳聚糖膜的吸水率测试2 9 3 3 3 壳聚糖膜的强力测试2 9 3 3 4 壳聚糖膜的失重率测试3 0 3 3 5 壳聚糖膜的形貌变化3 0 3 3 6 壳聚糖膜的红外光谱分析3 1 3 4 本章小结3 2 第4 章聚乙烯醇、丝胶对壳聚糖基复合材料降解的3 3 调控作用的研究3 3 4 1c s p v a 复合膜的制备3 3 4 1 1c s p v a 复合膜的制备3 3 4 1 2c s p v a 溶液的粘流特性3 3 4 1 3c s p v a 复合膜的降解性能测试3 4 4 2 c s s s 复合膜3 9 4 2 1c s s s 复合膜的制备3 9 4 2 2c s s s 溶液的粘流特性4 0 4 2 3c s s s 复合膜的降解性能测试4 l 4 3c s p v a 丝绒成型4 5 4 3 1 正交试验法制备c s p v a 丝绒4 5 4 3 2c s p v a 丝绒的降解性能测试4 8 4 4 本章小结5 0 全文主要结论5 l 至定调十5 3 参考文献5 5 在学期间发表论文6 0 f 通过适当的交联反应和制备方法，可以控制药物持续放出，改善药物的溶解性和吸收性，使 分散在壳聚糖中的药物达到理想的释放速度。但c s 结晶度低，分子排列松散，自由体积大， 对水的选择性是通过分子键上的氨基和羟基作用，纯c s 试样抗水性较差，脆性较大，力学性 能欠佳，易降解，限制了其作为长效药物缓释载体的应用。 因此考虑通过引入新的化学基团形成复合物改善壳聚糖的性能。聚乙烯醇( p o l y v i n y l a l c o h 0 1 p v a ) 易溶于热水中，主链上含有大量一o h ，可以作为引入活性官能团的反应点，具有 优良的成纤成膜性，可以赋予复合物以机械性能。丝胶( s i l ks e r i c i n s s ) 占桑蚕丝的2 5 左右，含有大量一0 h 、一n h 。、一c o o h 等亲水性基团，表现出良好的水溶性和吸水性，与c s 共混 可嵌入c s 长链，生物学特征明显，更能表达复合物的生物相容性。 本文利用c s 分子上氨基和羟基的活性，以c s 为基质，引入新的化学基团，经过选择基 体物质的组分及配比、共混方式与构型设计，实现复合物降解与功能性物质释放的动力学参 数的设计与控制。本文的研究内容是选择合适的成型n t 艺，通过溶液共混方法制备c s p v a 复 合膜，c s s s 复合膜，c s p v a 复合绒网，纯c s 绒网与纯c s 膜，对其各项降解性能进行表征。 本研究利用织物强力仪测试膜在s b f 内降解前后的强力变化；利用光学显微镜以及扫描 电子显微镜( s e m ) 观察样品的表面形貌变化，并推测降解机理；用失重率曲线量化表征降解 性能；用红外光谱分析仪定性分析降解前后样品的成分变化。研究结果表明： 1 制备优良性能的成品的条件： c s 绒：2 0 w ( 脱乙酰度9 7 ) ，浓度为2 ，3 乙酸，凝固浴为1 5 ( w v ) n a o h + 1 0 ( v v ) 乙 醇混合液，干燥4 0 ( 1 2 h ) ；c s 膜：1 5 w ( 脱乙酰度9 7 ) ，浓度为2 与2 5 ，3 乙酸，3 n a o h ( 脱膜剂) ：c s p v a 膜：p v a 与c s 的浓度比为8 2 与1 2 2 ，v ：v = i ：1 ，干燥温度4 0 ， 3 n a o h ( 脱膜剂) ；c s s s 膜：c ( c s ) ：c ( s s ) = 2 ：2 2 与2 ：3 7 ，v ( c s ) ：v ( s s 户2 ：1 ，混合温度 为7 0 ；c s p v a 绒的最佳工艺组合为：p v a 与c s 的浓度比为1 0 3 ，混合凝固浴，纺丝温度 为2 0 2 5 ，凝固浴转速为高速。 2 膜材料的降解速度主要与成膜原料( 分子量) 、浓度、厚度有关，分子量小、浓度低、 膜厚均匀且薄的膜降解快，在s b f 内降解后，宏观表现为膜逐步破裂成碎片，体积减小，分 子角度为化学键的断裂分解。 3 可以通过原料分子量、在凝同浴中凝同速度等的选择，制备强度高，纤度均匀的初生纤 维，自然堆积后形成具有一定网络结构的绒网，控制丝绒的堆砌密度，绒网的孔洞分布均匀， 孔径大小相近，为包裹在绒网内的药物提供其在释放过程的扩散通道。 4 在c s 中混入其他高分子聚合物，如p 、，a 与s s ，制成的复合物均能使其在s b f 内的降 解速度改变。c s p v a 复合膜，p v a 中的羟基与c s 分子中氨基h + 形成了人量的分子内与分子 间氢键，p v a 扮演强力支撑的作用，增大了膜的强力值，使复合膜在s b f 内能长时间不被溶 蚀；c s s s 复合膜，c s 的降解速度由于s s 的引入而被抑制，s s 团聚形成吸附降解中心，成 为调控c s s s 膜降解速度的因子。根据降解速度快慢排序：c s 膜 c s s s 膜 c s p v a 膜；c s 绒网 c s p v a 绒网。 传统的约物制剂通常服约初期血约浓度易趋限，后期浓度较低有可能失效。本文制备的 复合物期望在释放环境中，载体中的物质通过可调控的载体降解、构型变化而均匀地扩张、 释放；基体材料为生物降解型，在体液内结构逐渐松散，减小扩散阻力，最终实现药物恒鼍 释放。而将壳聚糖与不同的聚合物共混，能得到壳聚糖单纯使用时所没有的综合性能，分析 不同形态复合物的降解速度与降解机理，可为长效药物缓释系统剂型的制备提供新的依据。 关键词：壳聚糖；复合绒网；药物缓释：模拟体液；降解。 i i 一 、蕾 户 a p p l i c a t i o n sa ss o l u t i o n s ，f i b e r s ，g e l sa n df i l m s c h i t o s a nc a nb eu s e da sam a i nc a n d i d a t ef o rt h ed u r gr e l e a s ec a r r i e r c sh a ss o lp e r f o r m a n c eo f s p e c i a ls t r u c t u r el i k es p o n g e ，t h r o u g ht h ep r o p e rc r o s s - l i n k i n gr e a c t i o n sa n dp r e p a r a t i o nm e t h o d s ，w e c a l lc o n t r o ld r u g so u tc o n t i n u e l yt oi m p r o v et h ed r u gs o l u b i l i t ya n da b s o r p t i o n ，a c h i e v i n gt h ei d e a lo f r e l e a s er a t e b u ti nt h es o l i ds t a t e ，c h i t o s a ni sas e m i c r y s t a l l i n ep o l y m e r , m o l e c u l a ra r r a n g e m e n ti s l o o s e ，s ot h ep e r f o r m a n c eo fp u r ec ss a m p l ei sp o o r ：p o o rw a t e rr e s i s t a n c e ，e a s i l yb r i t t l ea n d d e g r a d a b l e ，b a dm e c h a n i c a lp r o p e r t i e s ，l i m i tt h el o n g t e r ma p p l i c a t i o no fc o n t r o l - r e l e a s e dc a r r i e r t h e r e f o r ec o n s i d e rb yi n t r o d u c i n gn e wc h e m i c a lg r o u p st oi m p r o v ec h i t o s a np e r f o r m a n c e ， f o r m i n gc o m p l e x e s p o l y v i n y la l c o h o l ( p v a li se a s i l ys o u b l ei nh o tw a t e r , 谢me x c e l l e n tf i b e ra n d f i l mf o r m a t i o n i tc o n t a i n sm u c h o h ，w h i c hc a nc o m p l e x 谢mt h ei n t r o d u c e dg r o u p ，a n de n h a n o e 8 t h em e c h a n i c a lp r o p e r t yo ft h ec o m p o s i t e t h er e s e a r c hu s e dc sa sm a t r i x ，f o rt h ea c t i v i t yo fa m i n ea n dh y d r o x y lo nt h ec sc h a i n , i n t r o d u c i n gn e wg r o u p s ，c h o o s i n gm a t e r i a lc o m p o n e n t s ，r a t i o ，b l e n d i n gm o d ea n ds t r u c t u r ed e s i g n ， t oc o n t r o lt h ec o m p l e xb i o d e g r a d a t i o na n dd y n a m i cp a r a m e t e r sd e s i g no ff u n c t i o n a lm a t e r i a lr e l e a s e t h i sr e s e a r c hi sh o wt oc h o o s ea p p r o p r i a t em o l d i n gp r o c e s s ，t h r o u g hs o l u t i o nb l e n d i n gp r e p a r e c s p v ac o m p o s i t em e m b r a n e ，c s s sc o m p o s i t em e m b r a n e ，c s p v ac o m p o s i t ef l u f f yn e t w o r k ， p u r ec sf l u f f yn e t w o r ka n dp u r ec sf i l m , a n dc h a r a c t e r i z et h ed e g r a d ep e r f o r m a n c e t h ed e g r a d a t i o nm e c h n i c a lp r o p e r t yo ff i l m si nt h es b fw e r et e s t e db yt h ef a b r i ct e n s i l es t r e n g t h t e s t e r , m a c r o - a n dm i c r o - s t r u c t u r eo ft h es a m p l e sw e r ei n v e s t i g a t e db yo p t i c a lm i c r o s c o p ea n ds e m ， q u a n t i t a t i v e l yr e p r e s e n t e dt h ed e g r a d a t i o np e r f o r m a n c e 、加t l lw e i g h t l e s s n e s sr a t ec u r v e q u a l i t a t i v e l y a n a l y s i st h ed e g r a d a t i o nc o m p o n e n tc h a n g eo fs a m p l e sb yf o u r i e rt r a n s f o r mi n f r a r e ds p e c t r o m e t e r i f - r - m ) t h ee x p e r i m e n t a lr e s u l t ss h o wt h a t ： 1 t h eo p t i m i z e dt e c h n i c a lp a r a m e t e r sw e r ea sf o l l o w s ：t h ec o n c e n t r a t i o no fa c e t i ca c i di s3 f o rc sf l u f f yn e t w o r k ：2 0 w ( d d ：9 7 ) ，2 ，c o a g u l a t i o nb a t hi s15 ( w v ) n a o ha n dlo ( v v ) e t h a n o l ，d r ya t4 0 ( 1 2 h ) ；f o rc sf i l m ：1 5 w , 2 a n d2 5 ，3 n a o h ( r e m o v e r ) ；f o rc s p v a f i l m ： c ( p v a ) ：c ( c s ) i s8 2a n d12 2 ，v ：v = i ：1 ，d r ya t4 0 ，3 n a o h ( r e m o v e r ) ；f o rc s s sf i l m ： c ( c s ) ：c ( s s ) i s2 ：2 2a n d2 ：3 7 ，v ( c s ) ：v ( s s ) i s2 ：1 ，m i xa t7 0 ；f o rc s p v af l u f f yn e t w o r k ： c ( p v a ) ：c ( c s ) i s1 0 3 ，m i x e dc o a g u l a t i o nb a t h ，s p i n n i n gt e m p e r a t u r ei s2 0 2 5 。c ，h i g hs p e e d 2 t h ed e g r a d a t i o ns p e e do ff i l mi sr e l a t e dt om a t e r i a l s ( m o l e c u l a rw e i g h t ) ，c o n c e n t r a t i o n ，a n d t h i c k n e s s f i l m , w h i c hi ss m a l lm o l e c u l a rw e i g m ，l o wc o n c e n t r a t i o na n dt h i n ，d e g r a d e df a s t i ns b f , m a c r op e r f o r m a n c ef o rm e m b r a n ei sg r a d u a l l yb r o k e ni n t op i e c e s ，v o l u m er e d u c e d ，a n dt h e m i c r o s c o p i cv i e wi sf r a c t u r ed e c o m p o s i t i o nf o rb o n d s 3 c h o o s ea p p r o p r i a t er a wm a t e r i a lm o l e c u l a rw e i g h t ，t h es p e e do fc o a g u l a t i o nb a t ht op r e p a r e i i i 两南人学硕+ 学伊论文 h i 曲s t r e n g t h ，f i n e n e s su n i f o r mf i b e r , t h e nn a t u r a la c c u m u l a t et of o r mn e t w o r ks t r u c t u r e t h ep o r o s i nt h en e t w o r kp r o v i d e dd i f f u s i o nc h a n n e l si nt h ep r o c e s so fd r u gr e l e a s e 4 t h ec sc o m p l e xm i x e dw i t ho t h e rp o l y m e r , s u c ha sp 、，aa n ds s c a nc h a n g et h ed e g r a d a t i o n s p e e di ns b ef o rc s p v af i l m , t h eh y d r o x y lo np v ac h a i na n da m i n oo nc sc h a i nf o r m e d n u n l e r o u sh y d r o g e nb o n dw i t h i na n db e t w e e nt h em o l e c u l e r , p v as u p p o r t e dp o w e ra n de n h a n c e dt h e m e c h n i c a lp r o p e r t y , s ot h ef i l md o n 、d e g r a d ef o rl o n gt i m e f o rc s s sc o m p o s i t ef i l m , t h e d e g r a d a t i o ns p e e db e c o m e ss l o w e rb e c a u s eo ft h ei n t r o d u c t i o no fs s ，s sb e c o m e dt h er e g u l a t i o n a d s o r p t i o nd e g r a d a t i o nc e n t e ri nt h ec s s sf i l ma n dc o n t r o ld e g r a d a t i o ns p e e d s o r tt h es a m p l e s a c c o r d i n gt od e g r a d a t i o ns p e e d ：c sf i l m c s s sf i h n c s p v af i l m ；c sn u 厨n e t w o r k c s p v a f l u f f yn e t w o r k t h et r a d i t i o n a ld r u gu s u a l l ye a s i l yo v e r r u nb l o o dd r u gc o n c e n t r a t i o nd u r i n ge a r l y p e r i o d t h e n m a y f a i lb e c a u s eo f1 0 w e rc o n c e n t r a t i o n t h ec a r r i e ri nt h ec o m p o s i t ec a nb ec o n t r o l l e dt od e g r a d ei n s b em a t r i xi sb i o d e g r a d a b l e ，s t r u c t u r eb e c o m e sl o o s e ，a n dd i f f u s i o nr e s i s t a n c er e d u c e dg r a d u a l l y a n df i n a l l ya c h i e v e sc o n s t a n tr e l e a s e t h ec o m p l e xf o r m a t i o nc a ng e tc h i t o s a nb e t t e rc o m p r e h e n s i v e p r o p e r t yt h a np u r ec s a n a l y s i sd i f f e r e n td e g r a d a t i o nm e c h a n i s ma n ds p e e do fc o m p l e xt op r o v i d e n e wb a s i sf o r m u l a t i o n sf o rl o n g - t e r md r u gr e l e a s es y s t e m k e yw o r d s ：c h i t o s a n ；c o m p o s i t ef l u f f yn e t w o r k ；d r u gc o n t r o l l e dr e l e a s e ；s t i m u l a t e db o d yf l u i d ； d e g r a d a t i o n i v 第】章绪论 第1 章绪论 1 1 生物材料 1 1 1 生物材料定义 2 0 世纪初，材料、能源与信息成为现代技术的三大支柱。其中生物材料是发 展最快，最受人关注的学科分支之一，它跨越了材料、生命科学、医学、化学和 高新技术等领域，对人类社会的发展具有十分重要的意义 1 】。 生物材料是多学科交叉的产物【到，它涉及材料、生物、医学、物理、化学、制 造以及临床医学等诸多科学领域，在当代取得了快速的发展【3 】。生物材料是一种植 入机体内，对其进行诊断、治疗和置换损坏的组织、器官的天然的或人造材料【4 】。 人类使用生物材料最早追溯到公元前3 5 0 0 年，古埃及人利用棉花纤维、马鬃做缝 合线；公元前2 5 0 0 在中国、埃及的墓葬中就发现有假牙、假鼻、假耳；1 8 5 1 年， 有人使用硫化天然橡胶制成人工牙托和颚骨【5 】。2 0 世纪初，高分子材料开始得到 应用，尝试用它做人体植入体，1 9 3 7 年，牙科医学中开始应用聚甲基丙烯酸甲酯。 生物材料要求对人体组织、血液不致产生不良反应【6 】。由于单纯的生物材料具 有局限性，应用受到一定的限制。近年来，生物复合材料发展迅速，生物复合材 料是由两种或两种以上不同材料复合而成的【3 1 。如壳聚糖与明胶的复合物可作为不 同药物的载体m ；壳聚糖一明胶一羟基磷灰石复合材料，可用作组织工程支架材料【8 1 ； 壳聚糖g a g ( 肝素) 材料已被评价作为血管细胞增殖的调节器【9 】。 生物材料定义随着医用材料快速发展而演杰【3 1 。2 0 世纪8 0 年代末，美国克莱 姆森( c l e m s o n ) 大学生物材料顾问委员会定义生物材料为“与活体结合的人工非 生命材料 。在麻省理工学院的开放式课程定义为“用于医用器械、与生物体互相 作用的无生命材料 【1 0 1 。1 9 9 7 年，美国s i s t u p p 教授在其发表在s c i e n c e 的 论文中，把生物材料定义为“活组织中的天然材料和用于修复人体的材料【l l 】。 1 1 2 生物材料的分类【3 】【l o 】【1 2 】【1 3 】 生物材料可根据材料属性、功能、来源、用途等分类。 ( 1 ) 按材料属性分类。 医用金属材料，具有良好的力学性能，如钛及其合金、钴基合金等。 医用高分子材料，可分为天然高分子材料( 如胶原、壳聚糖等) 和合成 高分子材料( 聚酯、聚乳酸等) ，用于人体器官、组织、关节和药物载体等。 医用无机材料，主要为生物陶瓷。包括氧化物、磷酸盐陶瓷、生物玻璃、 碳等，可用于组织工程支架材料。 医用复合材料。按基材分为高分子、陶瓷基、金属基等复合材料；按植入 ( 4 ) 按与肌体组织接触的关系分为长期植入材料和短期植入( 短期接触) 材料， 以及体内体外连通使用的材料和体表接触材料与一次性使用医疗用品材料。 1 1 3 对生物材料的要求【4 】【l o 】 1 4 】 具有良好的血液相容性和物理相容性。 对生物组织无毒，无刺激，无过敏性反应，不致突变，不致癌等作用。 要求耐生物老化。对长期植入的材料，其生物稳定性要好。 具有足够的力学强度。 具有良好的加工性能。 具有良好的消毒性能。 1 1 4 生物可降解材料 生物可降解材料是生物材料发展到第三阶段的产物，主要是指生物可降解高 分子材料，在一定时间内，能被化学降解或被自然因素( 如空气，微生物，酶等) 分解的高分子材料【1 翻。 生物可降解高分子材料按照来源可分为天然高分子、合成高分子材料与复合 可生物降解高分子材料。 天然高分子材料包括淀粉、纤维素、壳聚糖、丝胶等，这些材料均可被完全 2 第1 章绪论 降解。但淀粉的加工性能差，纤维素的热学、力学性能差，因此均不可单独应用 于生物可降解领域。淀粉以添加的方式使用，纤维素则以与其他高分子接枝或共 聚来获得良好的力学性能。纤维素可与壳聚糖共混制备性能优良的可生物降解薄 膜、无纺布等。 合成高分子可生物降解材料比天然可降解高分子材料更不易产生免疫性，有 更好的生物相容性，而且化学合成过程可控，可以获得机械性能更好的高分子材 料【16 1 。人工合成高分子生物可降解材料有聚乳酸( p l a ) 、聚己内酯( p c l ) 、聚乙 二醇、聚乙醇酸、聚乙烯醇( p v a ) 等，其中对聚乙烯醇的研究最广泛。李增和【1 7 】 将p v a 与淀粉共混，添加增塑剂与交联剂制备了力学性能良好、拉伸强度大的缓 释薄膜，且可完全生物降解，可用于食品业与农业。与此同时，p v a 还可以与柞 蚕丝素蛋白共混，通过电纺丝技术制备电纺膜，以此为支架材料培养鼠的肌腱组 织，显示复合膜对肌腱细胞没有明显毒性，且在复合膜上培养出尾腱细胞，可应 用于体外组织工程的支架材料【1 8 】。 而将天然可生物降解高分子材料与人工合成可生物降解高分子材料经过不同 的成型方式混合，即可制得复合型高分子生物可降解材料。 可生物降解高分子材料在体内会发生生物化学作用，高聚物的分子主链在微 生物或酶的作用下断裂，进而侧链基团水解，最后分子间的交联键断裂，产生c 0 2 、 h 2 0 等小分子，宏观上表现为可生物降解高分子材料的被侵蚀部分氧化崩裂。 1 2 药物缓释系统 1 2 1 药物缓释系统的研究现状 优化给药方式需要各种不同的药物传输系统( d r u gd e l i v e r ys y s t e m ，d d s ) ，即 药物释放系统【1 9 】。药物释放系统以药物性质为基础，选择合适给药途径，以准确 剂量服务患者，提高药的有效性和安全性。 有稍 f f j1 自反填机村 籀 _ e 一 诈常 - 7 - - - 图1 - 1 具有自反馈机构的药物释放智能体系 杨t 吒l ， 0 ，n 娩 ft 量j _ 一 - 一 斗 引起变化的信号，对此类信号作出响应，决定释放或终止药物【b 】。而普通剂型的 药物对进入人体内指定部位缺乏选择性，用药量增多，疗效较低【2 0 】。 控制释放是指药物以恒定速度、在一定时间内从材料中释放的过程，可使药 物在血液中保持对疾病治疗所需的最低浓度，避免常规给药中浓度偏高偏低的弊 病，克服了偏高时血药浓度急剧升高导致药物中毒，而偏低时治疗无效的问题 2 1 1 。 目前，生物医学界已明确定义药物控制释放系统，即将药物在正确的时间以 合适的药量传输到指定的部位【2 2 1 。药物控制释放体系随之在学术界、医学界开展 了深入的研究，如将用来调节心脏功能的局部麻醉药装在硅橡胶胶囊中，实验结 果表明，药物可缓慢释放，达到预期治疗效烈2 3 1 。 另外，还有以环境( p h 、离子强度、温度等) 响应高分子材料开发的病灶信号响 应药物释放体系【2 4 】。这些均需以载体材料的结构、传递、降解机理进行调控。随 着智能高分子材料的研究进展，可从分子水平对药物进行设计和组装，以控制药 物活性及药物在体内的作用途径( 空间控制) 和随时间的变化情况( 持续控制) 。 此类d d s 将成为未来药物开发的发展方向之一【2 5 1 。 1 2 2 药物缓释系统的释放机理 缓释制剂主要通过扩散控释、化学控释和材料控释等方法达到药物的控制释 放【2 4 1 。一种缓释制剂兼具两种或两种以上的控制释放机理。 1 扩散控释：药物以物理方式与聚合物基质结合，通过扩散达到控制释放。常 见的扩散控释制剂有以下两种形式：药物集中在中心，外面包裹了聚合物膜，如 微胶囊、肠溶胶囊等。药物的溶解度、膜的厚度、载药量、释放介质、药物与膜 基体的结合情况，体系的温度以及流速都影响药物的释放速度【2 6 1 ；药物均匀分 散在整个聚合物基质中，如微球、埋植棒、海绵、水凝胶等。 扩散是缓释药物系统中最普遍的释放机理。在释放初期，载体和机体内药物 浓度存在较大差异，因此药物的扩散释放速度也加快。随着药物不断地向机体内 扩散，载体内的药物浓度逐渐降低，机体内药物浓度逐渐增加，则载体和机体内 的药物浓度差越来越小，药物释放速度也会越来越慢。 2 化学控释：药物分子以化学键结合在高分子载体的大分子主链上，在体内受 酶和酸碱度的作用，使链接药物的化学键断裂，从而释放出药物。 3 材料控释：在体内环境下，受体液中水的作用，载体材料的形状发生变化而 引起药物的释放。主要有两类材料可形成材料控释体系。 4 第1 章绪论 生物降解材料。即药物被包埋在某种可生物降解材料内，随着载体材料的 降解，药物也被不断地释放出来，因此药物的释放速度可通过调节载体基质的降 解速度控制。材料的周围环境条件直接影响药物控制释放的速度。 生物可降解体系可分为三种机理【27 】：交联聚合物降解成可溶于水的高分子； 不溶于水的聚合物通过侧基的水解、离子化或质子化等成为水溶性聚合物；通过 主链断裂产生低分子量的水溶性分子。通常降解是几种情况的混合。 可溶胀材料。药物吸附包埋在具有交联网状结构的水凝胶基质材料中，水 凝胶在体液中吸水发生溶胀，释放出药物。该制剂的特点是，通过对水凝胶的化 学结构设计，可使其溶胀度对外界环境因素( 如p h 值、温度、离子强度、氧分压 等) 具有响应性，因而可用于制作生物反馈与体系。 1 2 3 药物控释剂及释药方式 随着组织工程的发展，很多生物活性物质需要借助控释技术释放。 1 药物控释剂可分为三种 缓释剂。主要是延缓释放，其释药过程为一级速率，对血药浓度和有效持 续时间进行控制，临床疗效稍好于普通制剂。 速释剂。利用分散学原理，将药物高度分散，制成分子包合物或加入吸收 促进剂，使药物释放及吸收的速度增快，达到速效、高效的释药目的。 恒释剂。属精密释药系统，释药过程为零级速率。 2 药物控释的方式 经过近半个世纪的时间，药物控制释放引起国际范围内的广泛关注。药物控 制释放系统对材料的要求很高。如下所示： 1 ) 生物相容性：生物相容性是评价医用材料必不可少的指标，表征材料与生 物体相容性，包括血液相容、组织相容性等； 2 ) 生物功能性：生物功能性指材料具备植入位置所要求的物理和化学性质， 在药物控制系统的具体表现为改变药物吸收途径，控制药物释放部位、速度，保 持药物疗效的功能； 3 ) 无毒性：无毒性不仅包括材料本身无害，也指在生产过程中不引入对人体 有害的物质，在人体内不发生过度的免疫反应； 药物缓释体系不仅对作为药物缓释载体材料有要求，同时要求载体也应该满 足下列条件1 2 8 】： 1 ) 具备一定的载药量：即能混合在载体材料中药物的含量； 2 ) 药物分散性：药物应该能同质的分布于整个载体中或者特定区域； 3 ) 亲和力：即药物与载体的结合程度，亲和力应该足够低，满足释放要求； 两南大学硕十学伊论文 4 ) 释放动力学：需控制在给定周期内允许适当的药物剂量达到指定部位； 5 ) 稳定性：负载于载体内的药物在生理环境中能保持结构和性能的稳定。 选用的药物载体材料不同，药物的控制释放机制也不相同。可用于药物载体 的材料包括： 1 ) 非生物降解性材料。在非生物降解性载体中，药物浓度决定药物释放速度， 药物释放速度随着载体中药物浓度降低而下降。药物缓释系统中的非生物降解材 料的突出代表是硅橡胶i 2 9 】，如皮下埋置剂、包封药物胶囊用于输软管粘堵绝育。 2 ) 生物可降解高分子材料。 随着高分子材料科学与生物化学、纳米技术以及现代医药学的相互渗透，高 分子材料及其药物控制释放系统的应用更加有效与方便【3 0 】【3 1 l 。这种新型的聚合物 控制药物释放体系能使血液中的药物浓度保持在有效治疗指数范围内，具有安全、 有效、使用方便的特点，是药剂学的重要发展方向，也是聚合物材料的重要应用 领域之一，研究十分活跃【2 6 l 。 在生物可降解载体中，药物释放速度逐渐下降，但是载体在体液内结构逐渐 松散、减小药物的扩散阻力，反而加快药物的释放速度。因此药物释放速度在药 物浓度下降导致速度下降与载体降解所引发的药物扩散速度加快的制衡下，实现 药物的恒量释放，且缓释速率不受药物性质的影响，可以根据要求控制释放速率 3 2 1 。这些可生物降解的高分子材料在发挥疗效后被降解、吸收，参与人体的新陈 代谢被排出体外。 对高分子材料的选择，需要综合物理性质、化学性质、界面性质与生物学性 质【3 3 1 。用作药物载体的材料很多，大体上包括天然高分子载体和合成高分子载体。 天然高分子载体：天然高分子具有良好的生物相容性可用于药物载体，如 壳聚糖及其衍生物、丝胶蛋白、丝素蛋白【3 4 】、纤维蛋白和胶原蛋白等。天然高分 子载体的降解机理主要是能被各种酶降解。将更昔洛韦与纤维蛋白胶混合，然后 胶联于羊膜制成复合膜，进行体内与体外释放实验，显示具有良好的缓释性能， 可用于治疗病毒性角膜炎【3 5 】。采用冷冻干燥法制备多孔丝素膜，由于孔的存在， 加大了膜的透气性透湿性，有助于对药物进行该控制释放( 3 6 1 。张幼珠将利福平、 消炎痛与聚乙二醇共混后再与丝素溶液共混，低温干燥获得普通药膜，冷冻干燥 获得多孔药膜，置于人工肠液中进行释放实验，用可见分光光度计测定吸光度， 计算释药量，结果表明两种结构的载体均是理想的药物控释载体【3 7 】。 合成高分子载体：合成高分子材料逐渐成为药物缓释载体的主要来源，它 们主链上都含有容易被水解的基团，这类高分子载体的降解机理主要是大分子链 水解，因此载体材料的吸水率与膨胀度对药物释放速度影响很大。如脂肪族聚酯 类、聚乙烯醇、聚氨酯类和聚磷酸酯类等【3 8 1 。降解性聚氨酯类高分子可以作为长 6 第1 审绪论 效药物的释放载体，用悬浮缩聚法制备包载硝苯地平得聚氨酯微球，载药量达 1 6 7 2 ，载药微球性质稳定，且释放性能好【3 9 1 。徐丹等人先合成聚氨酯阴离子聚 合物，再将其与壳聚糖反应，制成壳聚糖聚氨酯纳米复合粒子，进行对盐酸阿霉 素的体外释放实验，结果显示该纳米粒子对药物包覆性好，缓释效果明显，且无 细胞毒性【加】。脂肪族聚酯类包括聚己内酯、聚乳酸等。其中聚己内酯降解速度慢， 是作为长效药物缓释载体的理想选择，短期内不易被人体吸收，不可以用于短效 药物】。蔡敏娴等人采用溶剂挥发法制备聚乳酸羟基乙酸缓释微球包载多烯紫杉 醇，实验发现该缓释微球粒径分布均匀、药物稳定、符合预期释放周期，可用于， 肿瘤间质化疗【4 2 1 。 药物控释的方式包括凝胶f 4 3 1 、膜和多孔体等。