实用药物学基础-肺癌PPT课件.ppt

肺癌最新研究进展,汇报人：张仁钿PPT制作：胡伟资料收集：胡伟、张仁钿、费思杰答疑；胡伟、张仁钿、费思杰,CONTENTS,01.肺癌病症,02.肺癌治疗机理,03.肺癌检测方法,04.肺癌药物治疗,05.肺癌希望,01.肺癌病症,（1）局部症状（2）全身症状（3）肺外症状（4）外侵和转移症状,咳嗽、痰中带血或咯血、胸痛、胸闷、气急、声音嘶哑。,发热、消瘦和恶病质。,肺源性骨关节增生症、.与肿瘤有关的异位激素分泌异常。,胸膜受侵和/转移、神经系统症状、上腔静脉综合症。,02.肺癌治疗机理,（1）肿瘤免疫疗法分类（2）肿瘤免疫新兴靶点之CD73（3）肿瘤免疫反应之溶瘤病毒,肿瘤免疫疗法分类,03,05,癌症疫苗（BCG疫苗）,溶瘤病毒（如T-vec）,04,06,细胞疗法（如嵌合抗原受体CAR或细胞受体TCRT细胞治疗）,靶向CD3的双特异性抗体（如blinatumomab）,01,02,靶向T细胞的免疫调节药物（如针对PD-1或CTLA4的单克隆抗体）,其他免疫调节药物（如Toll样受体TLR或IFN/受体IFNAR1激动剂）。,肿瘤免疫新兴靶点之CD73,TargetingtheCD73-adenosineaxisinimmuno-oncology,在肿瘤微环境中CD73-腺苷代谢信号通路介导。腺苷可以通过腺苷受体（A2AR）抑制T细胞的免疫杀伤作用，使肿瘤实现免疫逃逸，而CD73则是催化腺苷产生的关键酶。,1,CD73上游的CD39可以催化ATP产生腺苷单磷酸（AMP），所产生的AMP被CD73转化为腺苷，而腺苷会结合下游的腺苷受体（A2AR）。而A2AR通过激活蛋白激酶A和Csk激酶，抑制LCK、MAPK、PKC等一系列与免疫激活相关的信号通路，从而发挥免疫抑制作用。,2,CD73在肿瘤微环境的癌细胞、DC细胞、Treg、NK细胞、MDSC、TAM等多种细胞表面均有表达。CD73的表达受到低氧诱导因子-1（HIF-1）、TGF-、EGFR、AKT、-catenin等分子的调控，尤以行使转录因子功能的HIF-1最为关键。,3,临床前研究证明CD73可以促进肿瘤的免疫逃逸，靶向CD73的药物（尤其是抗体药）可以遏制肿瘤发展转移，并能与PD-(L)1单抗和/或A2AR抑制剂联用产生协同效应，早起临床试验正在进行中。,4,CD73要点,CD73-腺苷信号可以促进肿瘤微环境的免疫抑制效应，并与多种实体瘤的不良预后密切相关。,CD73是一种表达于免疫细胞、癌细胞表面的核苷酸酶，能够分解AMP生成腺苷。,CD73抗体有潜力与PD-1/PD-L1单抗、放化疗、过继细胞疗法等联合使用.。,CD73抗体在临床前模型显示积极疗效，已有多个项目进入早期临床研究。,肿瘤免疫反应之溶瘤病毒,Oncolyticviruses:anewclassofimmunotherapydrugs,溶瘤病毒疗法是一种通过病毒选择性感染肿瘤细胞来杀伤肿瘤的新型肿瘤治疗方法。能选择性感染肿瘤细胞并在肿瘤细胞中复制继而杀伤肿瘤细胞，并刺激机体产生特异性抗肿瘤免疫反应。,1,主要分为两大类：一类是天然对于肿瘤细胞具有特异性感染或杀伤能力的病毒，如新城疫病毒；另一类是经过人为改造过，对于肿瘤细胞具有特异杀伤能力的病毒，比如腺病毒。,2,溶瘤病毒联合免疫检查点抑制剂可以治疗对免疫检查点抑制剂疗效甚微的“冷肿瘤”；与CTLA-4和IDO抑制剂组合相比，溶瘤病毒联合免疫检查点抑制剂组合效果更优。,3,目前全球有三款药物成功获批上市，全球范围内首个被认可的是2015年FDA批准的T-vec，我国第一个批准的溶瘤病毒是上海三维（Sunway）生物技术公司研发的H101基因修饰溶瘤腺病毒。,4,溶瘤病毒抗肿瘤作用机制,（1）肿瘤选择特异性机制：通过对病毒感染宿主所需的关键蛋白进行修饰，降低病毒对正常组织的感染，从而实现病毒对肿瘤细胞的特异性感染，同时病毒只在肿瘤细胞中复制，在正常细胞中不复制，继而实现对肿瘤的靶向击杀。,（2）病毒介导的肿瘤杀伤机制：溶瘤病毒成功靶向并感染肿瘤细胞后，病毒以细胞作为加工厂进行大量复制，最终达到裂解肿瘤细胞的目的，肿瘤细胞裂解后释放的子代病毒又继续感染邻近的肿瘤细胞。,（3）抗肿瘤免疫反应机制：病毒进入机体后会引发免疫系统的清除，诱导淋巴细胞和抗原递呈细胞（APCs）浸润肿瘤感染位点，同时病毒裂解肿瘤细胞后释放的肿瘤抗原可增强APCs的抗原递呈能力，从而产生针对肿瘤抗原的特异性免疫反应，最终形成长效的抗肿瘤免疫应答，可有效防止肿瘤的复发和转移。,03.肺癌检测方法,（1）肺癌血液检测方法（2）监测肺癌患者对疗法反应的方法（3）肺癌风险预估,ElectricField-InducedReleaseandMeasurementLiquidBiopsy_forNoninvasiveEarlyLungCancerAssessment,肺癌检测方法,即电场诱导释放和测量（EFIRM），对检测血液中与肺癌相关的两种表皮生长因子受体（EGFR）突变具有高度敏感性和特异性。相比之下，该平台相对便宜并且能够进行高通量测试。,血液检测方法,这项研究并未提供直接证据证明检测个体血浆中的EGFR突变可预测患者患有癌症。未来的工作将探讨在循环中发现EGFR突变是否具有任何预测价值。目前，EFIRM液体活检可能有助于指导无法获得活组织检查材料的患者的治疗选择。,监测肺癌患者对疗法反应的方法,Clinicalimplicationsofmonitoringnivolumabimmunokineticsinnonsmallcelllungcancerpatients,（1）科学家TasukuHonjo因发现免疫T细胞蛋白PD-1获得了2018年诺贝尔生理学或医学奖，促进了检查点抑制剂的抗癌疗法的开发，而其中一种免疫检查点抑制剂就是药物纳武单抗。,（3）监测药物纳武单抗在患者机体中的持续效应或许能够有效帮助抑制患者因疗法所产生的副作用，同时还能够指导患者进行额外的疗法来治疗相关疾病。,（2）纳武单抗对T细胞的效应通常会在患者服药后持续相当长一段时间。即使患者已经停止了治疗，纳武单抗仍然能与患者机体的T细胞结合超过20周时间；此外，纳武单抗停止与T细胞结合时的血浆浓度以及所结合的T细胞百分比在不同患者中都是不一样的。,（4）T细胞所结合的纳武单抗的水平以及T细胞增殖的程度反应药物的疗效,肺癌风险预估,Createdlineofspinalcordneuralstemcellsshowsdiversepromise,生物标志物（CA125,CEA,CYFRA21-1以及SFTPB等等）结合吸烟情况以及生物标志物的存在情况建立的整合性预估模型的准确率能够达到83%这项研究提供证据表明通过对血液中的一系列游离的生物标志类蛋白质进行分析，能够提高癌症风险预测的准确度，这或许可以由于未来的相关疾病的诊断。,04.肺癌药物治疗,（1）肺癌患者检测路径与药物（2）诺奖级别癌症疗法上市药物（3）国内外最新药物研究,NSCLC初治患者检测路径与药物,（1）核心驱动基因（EGFR、ALK、ROS1、BRAF、MET、HER2、KRAS和RET）的检测，探寻靶向治疗的机会。,（2）对于已知核心基因阴性患者，进行PD-L1的检测，探寻免疫单药/免疫联合化疗/免疫联合免疫的治疗机会,（3）对于PD-L1阴性患者/靶向治疗进展患者，进行TMB检测，探寻chemo-free的治疗机会,诺奖级别癌症疗法上市药物,Bristol-MyersSquibbAnnouncesPhase3CheckMate-331StudyDoesNotMeetPrimaryEndpointofOverallSurvivalwithOpdivoVersusChemotherapyinPatientswithPreviouslyTreatedRelapsedSmallCellLungCancer,赛诺菲/再生元的Libtayo（靶点PD-1）,百时美施贵宝的Opdivo（靶点PD-1）,罗氏的Tecentriq（靶点PD-L1）,辉瑞/默克的Bavencio（靶点PD-L1）,阿斯利康的Imfinzi（靶点PD-L1）,默沙东Keytruda是PD-(L)1领域的绝对霸主，在肺癌治疗领域的地位无人能够撼动。,非鳞状肺癌免疫治疗！罗氏Tecentriq联合化疗一线治疗显著延长无进展生存期,RochesTecentriqpluschemotherapy(carboplatinandAbraxane)asaninitialtreatmenthelpedpeoplewithadvancednon-squamousnon-smallcelllungcancerlivesignificantlylongercomparedtochemotherapyalone,（2）安全性方面，Tecentriq+化疗组合的安全性与每个药物已知的安全性一致，没有发现新的安全信号。,（4）旨在利用人体自身的免疫系统抵御癌症，通过阻断PD-1/PD-L1信号通路使癌细胞死亡，具有治疗多种类型肿瘤的潜力。截至目前，Tecentriq已获全球70多个国家批准。,（3）该研究达到了OS和PFS共同主要终点：在ITT-WT患者群体中，与化疗相比，Tecentriq+化疗使患者生存时间显著延长近5个月，同时使患者疾病进展或死亡风险显著降低36%。,（1）公布PD-L1肿瘤免疫疗法Tecentriq一线治疗非鳞肺癌的III期临床研究IMpower130的积极数据。,国内PD-(L)1最新进展！信达生物信迪利单抗一线治疗鳞状非小细胞肺癌III期研究完成首例患者给药,FirstPatientDosedinaPhaseIIITrialofAnti-PD-1AntibodySintilimabasFirst-lineTreatmentforPatientswithAdvancedSquamousNon-SmallCellLungCancer,信迪利单抗由信达生物和礼来制药集团在中国共同合作开发。,1,PD-1单抗联合吉西他滨和铂类化疗方案治疗晚期鳞状非小细胞肺癌的首个III期研究。,3,信迪利单抗是一种全人源细胞程序性死亡-1（，PD-1）单克隆抗体，可以与T细胞表面的PD-1受体结合，阻断其与配体PD-L1之间的结合，使T细胞和自身免疫发挥正常作用，进而将肿瘤细胞消灭。,2,国家药品监督管理局已于2018年4月16日正式受理由信达生物递交的信迪利单抗上市申请，并于4月23日将其列入优先审评品种，该药物申请的第一个适应症为复发/难治性经典型霍奇金淋巴瘤。,4,04.肺癌希望,（1）改善癌症疗法的治疗效率（2）阻断癌症免疫抑制的新方法（3）干扰癌症干细胞代谢（4）治疗癌症新靶标,利用基于量子点的微阵列技术有望改善癌症疗法的治疗效率,AssessmentofDNA-PKcskinaseactivitybyquantumdotbasedmicroarray,（1）能够帮助筛选有效的酶类抑制剂，而这些酶类抑制剂会帮助修复对放疗和抗癌疗法产生反应的癌细胞中的DNA损伤，相关研究发现或能明显增加癌症疗法的效力。,（2）量子点能充当荧光标签来评估对DNA损伤产生反应时DNA依赖性蛋白激酶（DNA-PKcs）中所发生的改变。利用量子点作为荧光标记能帮助研究者监测抑制剂对酶类活性的影响，而酶活性是在DNA损伤过程中形成的。,（3）抑制酶类对疗法诱导的DNA损伤：这项研究的研究人员发现，DNA修复蛋白会促进肿瘤细胞对癌症疗法和放疗产生耐受。,（4）对动物研究结果表明：通过小分子抑制DNA-PKcs或能让不同类型癌症对化疗和放疗再次敏感，比如骨肉瘤、乳腺癌、肺癌和结肠癌等。,Science：重大进展！开发出一种阻断癌症免疫抑制的新方法,StructuralbasisoflatentTGF-1presentationandactivationbyGARPonhumanregulatoryTcells,发现了抗体是如何阻断这种蛋白复合物以及它在下游诱导的免疫抑制。这样的抗体可能用于激活免疫反应来抵抗癌症患者中的肿瘤细胞，从而触发免疫细胞破坏肿瘤。,1,调节性T细胞（Treg）是免疫抑制细胞，在正常情形下抵抗体内的过度免疫反应来阻止自身免疫疾病。但是在癌症患者中，它们通过抑制抵抗肿瘤细胞的免疫反应而发挥着有害的作用。,2,Treg细胞通过产生一种称为TGF-的信使蛋白来发挥它们的作用。这种信使蛋白将抑制性信号传递给附近的免疫细胞，特别是那些应当会破坏癌症患者中肿瘤的免疫细胞。,3,能够使人们开发出极具特异性的方法（其中最为显著的是癌症免疫疗法）来治疗与TGF-或Treg细胞活性发生变化相关的多种疾病。,4,CellMetabol：通过靶向作用癌症干细胞的代谢来成功治疗癌症,TargetingBreastCancerStemCellStateEquilibriumthroughModulationofRedoxSignaling,癌症干细胞是导致癌症复发和转移的元凶，研究者通过研究发现，肿瘤中的一小部分细胞，即癌症干细胞能够有效促进癌症生长和扩散，而杀灭这些癌症干细胞或许就能够彻底消灭癌症。,研究者利用了一种用来治疗关节炎的药物进行研究，这种药物能阻断细胞中线粒体的功能，同时其还能控制