天疱疮临床与室进展PPT课件.ppt

1,天疱疮临床与实验室检查,中国医学科学院、北京协和医学院皮肤病医院(研究所)林麟,2,天疱疮临床与实验室检查一、天疱疮的病因,遗传素质:特异性的HLA-类基因与天疱疮的易感性相关，而有些HLA基因则使个体不易发生天疱疮。药物诱发:与某些特殊的药物有关，用药后1周至1年可发病。约30%的药物性天疱疮在停用致病药物后表现为特发性天疱疮。,3,天疱疮临床与实验室检查一、天疱疮的病因,环境因素巴西地方性落叶型天疱疮患者主要生活在离河流500800米的区域内，雨季发病率增高。还与黑苍蝇有密切的关系。黑苍蝇中的一种抗原可免疫性沉淀患者血清中的IgG4型抗体。还有人通过流行病学调查发现：寻常型天疱疮患者血清学检测、皮损、发病率与日晒和高温之间有显著的关系。,4,天疱疮临床与实验室检查一、天疱疮的病因,饮食成分:分子结构中含有巯基的食物也可能引起棘层细胞松解。葱属类植物分子中有活性巯基。在培养的皮肤组织中加入这些葱属类植物的含有活性巯基的提取物，可导致棘层细胞松解。HLA-DR4阳性者的皮肤培养中更易出现此现象。,5,天疱疮临床与实验室检查一、天疱疮的病因,肿瘤:日本的一项调查表明，70岁以上正常人群中肿瘤的发生率为0.61%，而在496例天疱疮患者中其发生率为5.0%，两者之间有很显著的差异。说明了天疱疮与内在肿瘤之间存在有一定的关系。副肿瘤性天疱疮就是近些年来命名的一种类型天疱疮。与内分泌及妊娠有关:有文献报告，有些天疱疮在妊娠期发生，以后转为慢性。并与月经周期有关。口服避孕药，如乙炔雌二醇和孕酮，可能诱发天疱疮。有文献报告，有些天疱疮在妊娠期发生，以后转为慢性。并与月经周期有关。口服避孕药，如乙炔雌二醇和孕酮，可能诱发天疱疮。,6,天疱疮临床与实验室检查一、天疱疮的病因,其它有关因素放射线：诱发天疱疮的因素之一。肿瘤患者在接受放疗时诱发天疱疮。经胎盘传播：患病的母亲的天疱疮抗体可通过胎盘屏障转移至新生儿，有时引起新生儿发生典型的天疱疮表现。物理因素：烧伤、日晒伤、创伤、摩擦伤等可促发天疱疮。精神因素：患者在精神紧张、焦虑及极度激动时能诱发天疱疮损害，并使病情加重。合并其它免疫性疾病：包括有类风湿关节炎、系统性红斑狼疮等多种疾病。感染：感染因素与天疱疮发病的关系，近年来报告很少。,7,天疱疮临床与实验室检查二、天疱疮分型,两个主要经典类型（两类、四型）寻常型（PV）与增殖型落叶型（PF）与红斑型虽然PV和PF之间有许多相同的表现，但还有各自的临床、实验室特点，以及各自的抗原抗体发病系统。最近的免疫学研究明确证实PV和PF在分子水平上有所区别。,8,天疱疮临床与实验室检查寻常型天疱疮及其变型,寻常型天疱疮被认为是最严重的天疱疮。发病率0.1-0.5/100,000人口，以色列人中较高。皮损散发或泛发。病情重，往往威胁生命。较深的糜烂面不易愈合。当糜烂面愈合时，为病情好转的表现。对患者的全身性损害主要是，蛋白质、体液、电解质丢失。势不可挡的细菌、真菌感染，脓毒败血症是最常见的致命原因。目前的死亡率估计在5%-15%。,9,天疱疮临床与实验室检查寻常型天疱疮及其变型,增殖型天疱疮是寻常型天疱疮中的少见型，患者较寻常型天疱疮患者年轻。可分为Neumann型和Hallopeau型。虽然，认为寻常型天疱疮与增殖型天疱疮为同一个病谱，一直猜测不同的临床表现是不同程度机体反应，但是“抵抗力”的概念还未充分证明。,10,天疱疮临床与实验室检查寻常型天疱疮及其变型,寻常型天疱疮中90%的活动性患者有抗表皮细胞间物质的循环抗体。靶抗原为桥粒芯糖蛋白desmoglein3，即桥粒中130KDa的跨膜糖蛋白。,11,天疱疮临床与实验室检查落叶型天疱疮及其变型,落叶型天疱疮又称为Cazenaves天疱疮，病情较寻常型天疱疮更良性。平均发病年龄约在50岁。有特点的是，损害始侵头皮、面、胸、背部上半区。落叶型天疱疮一般好转较慢，通常是泛发性皮损，逐渐发展至全身，有时变为剥脱性红皮症。虽然不及寻常型天疱疮易致命（由于在皮肤更表浅的损害），但也可威胁生命。在皮质类固醇激素应用之前，死亡率在60%左右。在南美的亚马逊河流域流行着一种较特殊的落叶型天疱疮，称为巴西落叶型天疱疮（Brazilian天疱疮）。,12,天疱疮临床与实验室检查落叶型天疱疮及其变型,红斑型天疱疮（Senear-UsherSyn.）是落叶型天疱疮的局限性表现。DIF中除有寻常型天疱疮的特点外，还在沿皮肤基底膜区有免疫反应物沉积，但多呈颗粒状。血清中还可为抗核因子存在。落叶型天疱疮靶抗原为桥粒芯糖蛋白desmogleinI。即桥粒中160KDa的跨膜蛋白。,13,天疱疮临床与实验室检查其它类型的天疱疮,(一)药物诱发性天疱疮(Drug-inducedPemphigus)有人在60年代末发现药物诱发天疱疮。药物诱发性天疱疮通常表现为落叶型天疱疮的不同型，也可少见于寻常型天疱疮。,14,天疱疮临床与实验室检查其它类型的天疱疮,致敏的药物有：巯基类药物(占81%)，如青霉胺、巯甲丙脯酸等；含二硫键药物，如pyritinol即脑复新、硫代金钠；抗生素类：特别是青霉素及其衍生物，和利福平等；Pyrazolon(吡唑酮)衍生物：保泰松、羟基保泰松、氨基比林、偶氮丙酮；其它还有左旋咪唑、心得安、苯巴比妥、海洛因、IL-2、普萘洛尔、硝苯吡啶、-干扰素等等。,15,天疱疮临床与实验室检查其它类型的天疱疮,(一)药物诱发性天疱疮药物引发天疱疮的机理可能是：药物直接与表皮细胞作用：引起棘细胞松解。巯基类药物通过二硫键和/或竞争性地与桥斑蛋白分子结合，从而引起天疱疮抗原介导的细胞粘附功能的异常，棘刺细胞松解。药物干扰免疫反应过程。有些药物可以损伤抑制性T细胞，使B淋巴细胞克隆禁株扩增繁殖，从而产生针对表皮角朊细胞的自身抗体。另外，上述含巯基的药物与细胞粘咐分子结合，改变其分子结构产生抗原性，导致免疫应答反应。,16,天疱疮临床与实验室检查其它类型的天疱疮,药物引发天疱疮组织病理：表皮内裂隙，深浅水平在颗粒层左右的深度，如同PF，少数也可如同PV在基底细胞层上。或者表皮全层，如Hailey-Hailey病(混合型棘刺松解)。,17,天疱疮临床与实验室检查其它类型的天疱疮,(一)药物诱发性天疱疮免疫学：不规则。常能见到棘细胞外表面抗体沉积，血清中循环抗体。但是阳性率不及自发性天疱疮。抗体滴度不高，也不和病情平行。除了细胞外抗体，还有其它的自身抗体，经淋巴细胞转移试验、斑贴试验证明对致敏药物有迟发型变态反应，有致敏药物的循环抗体，具有特征性。,18,天疱疮临床与实验室检查其它类型的天疱疮,(一)药物诱发性天疱疮病程：大多数患者病情轻，停药后缓解。少数患者与自发性天疱疮一样，持续病程，需用皮质类固醇激素长期治疗。,19,天疱疮临床与实验室检查其它类型的天疱疮,(二)疱疹样天疱疮(PemphigusHerptiformis)皮疹呈多形性，多是小疱。病情轻。治疗效果较快，预后较好。,20,天疱疮临床与实验室检查其它类型的天疱疮,(三)IgA型天疱疮(IgAPemphigus)分为两种亚型:一型为表皮内嗜中性IgA皮病(IEN)，表现为表皮全层有脓疱形成；另一型为角层下脓疱性皮病(SPD)，以角层下脓疱为特点。多见于妇女和老人。外观正常皮肤或红斑上起脓疱。有环状红斑。,21,天疱疮临床与实验室检查其它类型的天疱疮,(三)IgA型天疱疮活检中，表皮内角层下脓疱。仅有IgA免疫复合物沉积于表皮棘细胞之间。有一半病例或更少的病例存在有循环IgA抗体。靶抗原有几种，如桥粘素（桥粒胶蛋白）desmocollinsIandII。治疗效果一般较好。,22,天疱疮临床与实验室检查其它类型的天疱疮(四)副肿瘤性天疱疮,(四)副肿瘤性天疱疮(Paraneoplasticpemphigus,PNP)近年来发现天疱疮和肿瘤有明显的关系。【临床特点】皮损较严重。多为寻常型天疱疮样的大疱、表皮松解明显。水疱广泛时，呈多形性，红斑、糜烂结痂，类似于重症多形红斑。有较多报告出现扁平苔藓样表现，亦有类似于大疱性类天疱疮样表现。,23,天疱疮临床与实验室检查其它类型的天疱疮(四)副肿瘤性天疱疮,除了有较严重的皮肤损害，粘膜损害明显，甚至重症，酷似Stevens-Johnson综合症。约有一半的患者出现口腔粘膜损害。表现为难治性唇粘膜、颊粘膜、舌部、口腔等处糜烂、溃疡、出血。口臭明显。可累及鼻粘膜、支气管、食道、肠道和外阴粘膜。眼结膜受累表现为糜烂性结合膜炎，伪膜性结膜炎，疼痛明显。严重者可以眼睑粘连。淋表淋巴结肿大。,24,天疱疮临床与实验室检查其它类型的天疱疮(四)副肿瘤性天疱疮,发疹前不久或发疹后，发生肿瘤。多伴发血液系统恶性肿瘤，以非霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病、Castleman瘤、恶性胸腺肿瘤和良性胸腺瘤、低分化肉瘤、纤维肉瘤、支气管源性鳞状细胞癌和T细胞淋巴瘤等。也有非血液系统的实体肿瘤。皮损的变化与肿瘤的性质和治疗效果有一定关系。,25,天疱疮临床与实验室检查其它类型的天疱疮(四)副肿瘤性天疱疮,患者可有多脏器损害。特别是肺部损害者约为20%，最终发展成呼吸衰竭，预后不良。病理尸检呈闭塞性细支气管炎。,26,天疱疮临床与实验室检查其它类型的天疱疮(四)副肿瘤性天疱疮,组织病理虽没有特异性，但有一些特点：表皮内发生棘层松解;裂隙或水疱均在紧靠基底细胞层的上方。疱底绒毛形成;在棘刺松解处的表皮内或附件，均可见角化不良细胞，但其数量在个体间有差异;均出现基底层液化变性。可和棘层松解并存或单独发生。但不出现表皮下水疱;不同程度的炎症细胞移入表皮，以单个核细胞为主。,27,天疱疮临床与实验室检查其它类型的天疱疮(四)副肿瘤性天疱疮,虽然国外学者为该病制定过诊断标准，而目前最有确诊价值的仍为碳14标记的角朊细胞提取物免疫沉淀试验。还可使用鼠膀胱作底物的间接免疫荧光测定血清抗体。单从临床表现不易与天疱疮、多形红斑等疾病鉴别。,28,天疱疮临床与实验室检查其它类型的天疱疮(四)副肿瘤性天疱疮,已知靶抗原为棘细胞桥粒中的桥斑素(desmoplakin)I(250KD)andII(210KD)；Desmoglein3130KDaDesmoglein1160KDaHD1/Plakin500KDaEnvoplakin210KDaPeriplakin190KDaBPAG1230KDa,29,天疱疮临床与实验室检查三、天疱疮的诊断和病情评估,诊断并不很困难。临床表现组织病理免疫病理,30,评估病情将指导制订治疗方案。应根据患者年龄、性别、全身状况、原治疗情况、是否有慢性疾病、皮疹累及面积、部位(眼、食道、咽喉等粘膜受累表示重)以及天疱疮抗体滴度等综合考虑。,31,天疱疮临床与实验室检查三、天疱疮的诊断和病情评估,皮疹面积：轻，20个水疱，粘膜1-2小片;中，20-50个水疱，粘膜3-5小片;重，50个水疱，粘膜5小片。间接免疫荧光检查患者血清中的天疱疮循环抗体，是很有用的监测病情转归的方法。,32,(治疗前对病人的评估2),-病程占体表面积合并症口腔IIF复发史-轻3个月内30%以下无无1:32以下无中1年以内50%左右无轻1:80左右无重1年以上80%左右有重1:132左右有-所有患者必须详细了解病前的用药史,33,美国Bystryn等的标准：受累部位、治疗强度与免疫抑制剂的剂量进行评分。受累部位分为：面部、上部躯干、下部躯干、上肢、下肢、口腔、阴部等8部分；受累皮损数0，为0分；1为分；23为2分；45为3分；6为4分。治疗强度无新疱出现时所需皮质类固醇激素（泼尼松mg/d）量计算。0mg/d为0分，15为1分；1649为2分；5089为3分；90为4分；使用100mg/d环磷酰胺或硫唑嘌呤，或甲氨蝶呤记1分，100mg/d记2分。严重程度按上述积分合计，分为3级，总分2分为轻度，36分中度，7分为重度。,天疱疮临床与实验室检查三、天疱疮的诊断和病情评估,34,天疱疮临床与实验室检查四、天疱疮的综合治疗,(一)局部治疗1.皮肤损害的局部治疗2.口腔粘膜损害的局部治疗：皮质类固醇局部注射、口腔清洁、止痛。3.其它粘膜损害的局部治疗,35,天疱疮临床与实验室检查四、综合治疗,(二)系统治疗治疗分为三个阶段，即控制病情、巩固疗效、逐渐减量。注意并发症。1.内用皮质类固醇激素：皮质类固醇仍是目前治疗天疱疮的最有效的药物。有人研究起始量为120mg/日和60mg/日的强的松龙(22例)，随访5年后的复发率和合并症发生情况，并无差异。目前临床上常用的起始量为60mg/日-100mg/日强的松或强的松龙。,36,天疱疮临床与实验室检查四、综合治疗,控制：80%皮疹痊愈，无痒、疼症状。减药时如复发，每12周增加原用量的25%50%，直到控制病情。有一半的患者可以达到最后停药。有统计：中度患者的平均泼尼松控制量为50.63mg/d，重度的为105.25mg/d。副作用或并发症的发生率14.5%。,37,天疱疮临床与实验室检查四、综合治疗,疱疹样天疱疮，用皮质类固醇激素、合用氨苯砜、磺胺吡啶或免疫抑制剂治疗缓解。强的松用10mg100mg/日为起始剂量。药物诱发性天疱疮，用寻常型天疱疮的2/3量控制病情，以后逐渐减量。,38,天疱疮临床与实验室检查四、综合治疗,IgA天疱疮，单用中等剂量的皮质类固醇治疗，疗效好。合用免疫抑制剂治疗效果佳。,39,天疱疮临床与实验室检查四、综合治疗,副肿瘤性天疱疮，除了处理粘膜损害，系统给予中等至大量皮质类固醇激素治疗，同时积极治疗肿瘤。还应积极治疗肿瘤。PNP对皮质类固醇和细胞毒类免疫抑制剂治疗效果差。良性肿瘤者，经切除肿瘤后半年至一年，皮损明显改善或消退。绝大多数患者的循环抗体滴度明显下降。恶性肿瘤者预后不良。多在2年内死于合并症，尤其是呼吸衰竭。免疫透析法治疗可快速而有效地暂时改善病情。,40,天疱疮的GC用量,-疾病类型轻mg/d中mg/d重mg/d-PV30-4040-8080-150PVG3030-6060-100PF4040-6060-120PE20-3030-6040-80PH单用DDS20-4040-60转型用120PNP4040-10080-150DIP2030-4060-100IgAPDDS+20DDS+30-40DDS+40-60-,41,天疱疮临床与实验室检查四、综合治疗,除强的松之外，其它皮质类固醇制剂还可用：倍他米松、去炎松、甲基强的松龙、氢化可的松、地塞米松、促皮质激素。,42,天疱疮临床与实验室检查四、综合治疗,2.硫唑嘌呤：与皮质类固醇合用疗效高，副作用小，使激素的用量减少。起始量50mg/日，一周后增加50mg/日，或者用23mg/公斤，最大剂量为250mg/日。3.环磷酰胺：单用不能控制病情活动，但可与皮质类固醇激素合用或在停用激素后，代替激素维持治疗。起始量100mg200mg/日，与激素并用或用13mg/公斤/日。有人报告冲击剂量治疗寻常型、落叶型、红斑型效果好。,43,4.甲氨蝶呤：需要量大，合并感染率高、严重、伤口不易愈合等致命性的副作用。很少采用。5.环孢素：单用只对少数患者有效。合用于皮质类固醇，起效快。6.氨苯砜和磺胺吡啶：氨苯砜有时有效。合用西咪替丁可增加机体对氨苯砜的耐受性。磺胺吡啶、甲氧磺胺吡啶等1.52.0/日。可与氨苯砜合用。,44,天疱疮临床与实验室检查四、综合治疗,7.金制剂：可单独或合用于皮质类固醇激素，治疗寻常型天疱疮中不严重者。8.抗生素与烟酰胺：四环素500mg/qid，烟酸500mg/tid。美满霉素100mg/bid，配合激素外用。9.血浆透析：与其它药合用。有因脓毒血症致死的报告。血浆透析加环磷酰胺冲击量同步疗法。10.光透析疗法和光化学疗法：有治疗少数病例的报告。,45,天疱疮临床与实验室检查四、综合治疗,11.-球蛋白：大剂量静注-球蛋白治疗自身免疫性疾病。有人单用治疗三例，连用5天，无效。12.维生素A酸：疗效不确切。有人用于治疗增殖型天疱疮，如Etretinate50mg/日加以强的松龙60mg/日。13.抗疟药：可试用于落叶型天疱疮有效。羟基氯喹200mg/bid，给予激素减量者。14.秋水仙碱：报告治疗2例IgA型天疱疮，1例有效。,46,天疱疮临床与实验室检查五、治疗新发展,皮质类固醇与免疫抑制剂同时使用(CSI)；血浆置换疗法(PMR)加皮质类固醇与免疫抑制剂同时并用：因机体免疫网络中的反馈机制，PMR应配合强有力的免疫抑制剂来抑制新抗体的产生；免疫球蛋白静脉滴注加皮质类固醇与免疫抑制剂同时并用。,47,天疱疮临床与实验室检查五、治疗新发展,糖皮质激素冲击疗法严重病情或病情进展凶猛者，可考虑采用糖皮质激素冲