（化学工程专业论文）pgss技术制备布洛芬脂复合微粒.pdf

摘要 摘要 近年来，应用超i 临界流体制备超细微粒的技术得到迅速发展，拓展该技术于药物 和载体组成的具有控释效果的复合微粒的研究方兴为艾。气体饱和溶液成粒技术 ( p a r t i c l e sf r o mg a s s a t u r a t e ds o l u t i o n s ，p g s s ) 是其中的一种较新的微粒化或复合微 粒化的方法。本文以超临界n 2 和c 0 2 辅助的p g s s 为手段，并以高压下单组分和双组分 固体熔点变化的研究为基础，进行药物布洛芬及其载体的微粒化及复合微粒化研究。 建立p r - u n i f a c 模型，以之对布洛芬、肉豆蔻酸、萘、联苯等物质在高压c 0 2 下的气液固三相平衡进行预测。结果表明，该模型对大部分体系可取得较好的预测结 果，且绝对平均偏差( a a d t ) 在5 0 0 c 之内。与已有的p r l c v m 模型相比，两者对布 洛芬c 0 2 、肉豆蔻酸c 0 2 体系的预测结果差不多，但p r - l c v m 模型对含萘、联苯、 三棕榈酸甘油酯体系不能得到预测结果。改建高压下固体熔点测定实验装置，用该装 置测定棕榈酸、硬脂酸以及三棕榈酸甘油酯在高压n 2 中的熔点。结果表明，在高压 n 2 中，所测物系的熔点随着压力的增大保持不变或略有增大。用p r - u n i f a c 模型对 所测物系在n 2 中的气液固三相平衡进行计算，所得a a d t 均小于2 0 0 c 。采用简化的 p r - u n i f a c 模型进行预测，表明也能得到很好的预测效果；由于简化模型计算方便， 在应用时可作为一种很好的估算方法。 应用前述装置，采用初熔点一终熔点方法测定布洛芬肉豆蔻酸和布洛芬三棕榈 酸甘油酯复合体系在常压及高压c 0 2 下的熔点。常压下的实验结果与d s c 测定结果 进行比较，表明两者接近。低压( 6 m p a ) 下布洛芬肉豆蔻酸属于共晶( 简单低共熔) 体系，其低共熔点的布洛芬组成( 质量百分数) 为5 0 ；高压( 1 0 m p a 、1 5 加a ) 下 该体系由简单低共熔体变成了固溶体，但低共熔点基本不变。随着压力的升高，体系 的熔点下降，达到一定压力后( 1 0 m p a 左右) 基本不变，且复合体系比纯物质的熔点 下降得更快。同样地，实验得到布洛芬三棕榈酸甘油酯在低压c 0 2 下属于简单低共 熔体系，高压c 0 2 下属于固溶体体系；随着压力的升高( 0 1 1 0 m p a ) 其低共熔点的 布洛芬组成从4 0 升高到6 0 。 以高压c 0 2 气体中混合物固体熔点为基础，探讨超临界流体和药物含量对布洛芬 肉豆蔻酸复合微粒形貌、粒径及粒径分布的影响，并且进一步分析布洛芬肉豆蔻酸 体系中药物溶出加快的原因。结果表明：不同药物含量的布洛芬肉豆蔻酸复合微粒中， 布洛芬含量为5 0 时其溶出最快，布洛芬含量为5 和9 0 时其溶出速率相当。红外光 摘要 谱分析证明布洛芬与肉豆蔻酸之间存在着氢键作用，且其摩尔比为1 ：1 ，该现象可以解 释布洛芬肉豆蔻酸复合微粒在低共熔点处的药物溶出最快。以超临界n 2 和c 0 2 辅助的 p g s s 审i j 备的布洛芬肉豆蔻酸复合微粒保持了纯肉豆蔻酸微粒化后的形貌：n 2 辅助过 程制备得到的复合微粒与用该过程得到的纯肉豆蔻酸微粒的粒径大小及分布大致相 同，而c 0 2 辅助过程制备得到的复合微粒却要比该过程得到的纯肉豆蔻酸微粒粒径要 大，分布也较宽。 用超临界n 2 和c 0 2 辅助的p g s s 对纯三棕榈酸甘油酯进行微粒化处理，结果表明： 在研究范围内，c 0 2 辅助过程得到球形微粒并伴随有少量针状或片状形貌微粒，平均 粒径约为1 - 5 1 x m ，且预膨胀压力越高，微粒粒径越小，粒径分布变窄，预膨胀温度和 喷嘴的影响甚微；n 2 辅助过程得到球形微粒，平均粒径约为1 - 5 9 m ，且增大预膨胀压 力，微粒粒径减小，微粒粒径分布也随之变窄，增大预膨胀温度，微粒粒径变大。喷嘴 的影响无明显规律，1 0 0 1 x m 喷嘴所得微粒较小且分布均匀。在前述基础上，研究超临 界流体和药物含量对布洛芬三棕榈酸甘油酯复合微粒形貌、粒径及粒径分布的影响， 结果表明所得复合微粒具有缓释效果，复合微粒中药物的溶出速率随其含量的增加而 增加。另外，n 2 辅助和c 0 2 辅助的p g s s 匍j 备的布洛芬_ - - 棕榈酸甘油酯复合微粒保持 了纯三棕榈酸甘油酯的微粒形貌；n 2 辅助过程制备的复合微粒比纯三棕榈酸甘油酯的 微粒大些，c 0 2 辅助过程制备的复合微粒比纯三棕榈酸甘油酯微粒小。 关键词：超临界流体：布洛芬；脂；复合微粒；固液气 a b s t r a c t a b s t r a c t s u p e r c r i t i c a lf l u i d ( s c f ) t e c h n o l o g yf o rm a n u f a c t u r i n gf i n ep a r t i c l e si sd e v e l o p i n g r a p i d l y , w h i l et h ee x t e n t i o no ft h et e c h n o l o g yi np r o d u c i n gd r u gc o m p o s i t ep a r t i c l e sw i t h c o n t r o l l e dr e l e a s eh a sb e c o m ea n o t h e rh o tr e s e a r c ht o p i ci nr e c e n ty e a r s p a r t i c l ef o r m a t i o n f r o mg a s - s a t u r a t e ds o l u t i o n s ( p g s s ) i sar e l a t i v e l yn e wp r o c e s s ，w h i c hh a sr e v e a l l e di t s s u p e r i o r i t yi nd r u gm i e r o n i z a t i o na n dp r o d u c i n gc o m p o s i t ep a r t i c l e s i nt h i sw o r k , b yu s i n g t h en 2 - a s s i s t e da n dc 0 2 a s s i s t e dp g s sp r o c e s s e s ，i b u p r o f e n l i p i dc o m p o s i t ep a r t i c l e sw e r e i n v e s t i g a t e do nt h eb a s eo ft h es o l i d - l i q u i d g a s ( s l g ) p h a s ee q u i l i b r i ao ft h es i n g l e - s o l i d a n db i n a r y - s o l i dc o n t a i n i n gi b u p r o f e no r a n dl i p i d si nh i g hp r e s s u r ec 0 2a n dn 2 p r u n i f a cm o d e lw a se s t a b l i s h e df o rt h ep r e d i c t i o no ft h es l ge q u i l i b r i ao f i b u p r o f e n , m y r i s t i ca c i d ，b i p h e n y l ，n a p h t h a l e n e ，a n dt d p a l m i t i ni nc 0 2 t h em o d e ls h o w s 9 0 0 dp r e d i c t i o n si nc o m p a r i s o nw i 也e x p e r i m e n t a ld a t a , 而t l l t h ea v e r a g ea b s o l u t e d e v i a t i o n sf o rm e t i n gt e m p e r a t u r e s ( a a d t ) b e i n gl e s st h a n 0 c c o m p a r i n gw i t ho u r p r e v i o u s l yr e p o r t e dp r - l c v mm o d e l ，t h et w om o d e l ss h o wg o o da g r e e m e n t 嘶t t lt h e e x p e r i m e n t a ld a t ao ft h ei b u p r o f e n c 0 2a n dm y r i s t i ea c i d c 0 2s y s t e m s ，b u tt h ep r - l c v m m o d e lf a i l st og i v ep r e d i c t i o n sf o rt h es y s t e m sc o n t a i n i n gb i p h e n y l ，n a p h t h a l e n e , a n d t r i p a l m i t i n m e a n w h i l e ，an e wa p p a r a t u sw a sc o n s t r u c t e df o rm e a s u r i n gt h em e l t i n gp o i n t s o fs o l i ds o l u t e si nh i g hp r e s s u r eg a s e s t h e nt h es l ge q u i l i b r i u md a t af o rm y r i s t i ca c i d , p a l m i t i ca c i d ，s t e a r i ca c i da n dt f i p a l m i t i ni nn 2w e r ed e t e r m i n e da n dc a c u l a t e db yt h e p r - u n i f a cm o d e l 晰t 1 1a a d tl e s st h a no c as i m p l i f i e dp r - u n i f a cw a sa l s oa p p l i e d ， w h i c hp r o v i d e sf a i r l yg o o dp r e d i c t i o n s ，s u g g e s t i n gt h a tt h i ss i m p l i c a t i o n 啪b eu s e df o r e s t i m a t i o no ft h es l g e q u i l i b r i ao f s o l i ds o l u t e si nh i 豇p r e s s u r en 2 w i t ht h en e wa p p a r a t u s ，t h ef i r s ta n dl a s tm e l t i n gp o i n t sa p p r o a c hw a sp r o p o s e dt o d e t e r m i n et h es l ge q u i l i b r i u md a t ao ft h eb i n a y - s o l i d i b u p r o f e n m y r i s t i ca c i da n d i b u p r o f e n t r i p a l m i t i n i nc 0 2 t h es l gd a t ao ft h e t e r n a r ys y s t e m sd e t e r m i n e d a t a t m o s p h e r i cp r e s s u r ea r ei nl i n e 谢t l lt h o s ef r o md s c a tl o wp r e s s u r e s ( o im p aa n d 6 m p a ) ，t h eb i n a r y - s o l i di b u p r o f e n m y r i s i t ca c i ds h o w st h es i m p l ee u t e c t i cp h a s ed i a g r a m , w h i l ei tc h a n g e st ot h es o l i ds o l u t i o np h a s ed i a g r a ma th i g hp r e s s u r e s ( 10 m p aa n d15 m p a ) t h ec o n t e n to fi b u p r o f e n ( i nm a s s ) i s5 0 a tt h ee u t e c t i cp o i n t s i m i l a r l y , i ti sf o u n dt h a t t h eb i n a r y - s o l i di b u p r o f e n t r i p a l m i t i nb e l o n g st ot h es i m p l ee u t e c t i cp h a s ed i a g r a ma tl o w p r e s s u r e sa n ds o l i ds o l u t i o np h a s ed i a g r a ma th i g hp r e s s u r e s t h ec o n t e n to fi b u p r o f e n i n c r e a s e sf r o m4 0 t o6 0 a tt h ee u t e c t i cp o 硫f o l l o w i n gt h ei n c r e a s eo ft h ep r e s s u r ef r o m a b s t r a c t o 1t 01 0 m p a b a s e do nt h es l gs t u d i e so ft h ei b u p r o f e n m y r i s t i ea c i ds y s t e m , t h ei n f l u e n c eo fs c f a n di b u p r o f e n sc o n t e n to np a r t i c l es i z ea n dp a r t i c l es i z ed i s t r i b u t i o n ( p s d ) o nt h ep r o d u c e d c o m p o s i t ep a r t i c l e sw a si n v e s t i g a t e db yu s i n gp g s s f a s t e s td i s s o l u t i o no fi b u p r o f e nf r o m t h ec o m p o s i t ep a r t i c l e si ss h o w nw h e nt h ec o n t e n to fi b u p r o f e na tt h ee u t e c t i cp o 缸( 0 5 ) i n f r a r e da n a l y s i ss h o w st h a th y d r o g e nb o n db e t w e e ni b u p r o f e na n dm y r i s t i ca c i de x i s i t s ， e x p l a i n i n gw h yt h ed i s s o l u t i o no fi b u p r o f e ni se n h a n c e da ti t sm o l a rf r a c t i o no f0 5 t h e c o m p o s i t ep a r t i c l e ss h o ws i m i l a rp a r t i c l es i z e st ot h a to fp u r em y r s t i ea c i df r o mt h e n 2 - a s s i s t e dp g s sp r o c e s s ，w h i l et h ec o m p o s i t ep a r t i c l e sh a v eal a r g ea v e r a g ep a r t i c l es i z e a n dw i d ep s d ，c o m p a r e dt ot h a to f p u r em y r i s t i ca c i df r o mt h ec 0 2 a s s i s t e dp g s sp r o c e s s b yu s i n gt h ec 0 2 - a s s i s t e da n dn 2 - a s s i s t e dp g s sp r o c e s s e s ，t r i p a l m i t np a r t i c l e sw e r e g e n e r a t e d r e s u l t ss h o wt h a ts p h e r i c a lp a r t i c l e sw i t l ls o m en e e d l e - l i k ep a r t i c l e so rp l a t e s c a nb ef o u n df r o mt h ec 0 2 - a s s i s t e dp g s sw i t ht h ea v e r a g ep a r t i c l es i z e sb e t w e e n1 - 5 1 a m ； i nt h ei n v e s t i g a t e dr a n g e s ，ah i g hp r e - e x p a n s i o np r e s s u r ef a v o r st op r o d u c es m a l lp a r t i c l e s w i t hn a r r o wp s d ，a n dt h en o z z l es i z ea n dt h ep r e - e x p a n s i o nt e m p e r a t u r es h o wn oe v i d e n t e f f e c to nt h ep a r t i c l es i z ea n dp s d s p h e r i c a lp a r t i c l e sc a nb eo b t a i n e df r o mt h en 2 一a s s i s t e d p g s sw i t ht h ea v e r a g ep a r t i c l es i z e sb e t w e e n1 - 5 1 m a ；i nt h ei n v e s t i g a t e dr a n g e s ，ah i g h p r e - e x p a n s i o np r e s s u r ef a v o r st op r o d u c es m a l lp a r t i c l e s 、) l r i t l ln a r r o wp s d ，a n dah i g h p r e - e x p a n s i o nt e m p e r a t u r ef a v o r st op r o d u c el a r g ep a r t i c l e s ，a n dt h e lo o p m n o z z l e p r o v i d e ss m a l lp a r t i c l e sw i t hn a r r o wp s d s b a s e do nt h ec o n d i t i o n sf o rg e n e r a t i n gp u r e t r i p a l m i t i np a r t i c l e sa n dt h e s l go fi b u p r o f e n t r i p a l m i t i n , t h e i b u p r o f e n t r i p a l m i t i n c o m p o s i t ep a r t i c l e sw e r ei n v e s t i g a t e du s i n gb o t ht h ec c h a s s i s t e da n dn 2 - a s s i s t e d p r o c e s s e s t h ep r o d u c e dp a r t i c l e s 衍md i f f e r e n tc o n t e n t so fi b u p r o f e nc a l le v i d e n t l ys h o w c o n t r o l l e dd r u gr e l e a s e s t h ed i s s o l u t i o no fi b u p r o f e nf r o mt h ec o m p o s i t ep a r t i c l e s d e c r e a s e s 、加mt h ed e c r e a s eo ft h ei b u p r o f e n sc o n t e n t t h eo b t a i n e dc o m p o s i t ep a r t i c l e s c o n t a i n i n g2 0 ( i nm a s s ) i b u p r o f e ns h o ws i m i l a rp a r t i c l em o r p h o l o g yt o ，w h i l eh a v ea l a r g e ra v e r a g ep a r t i c l es i z et h a n , t h a to ft h ep u r et r i p a l m i t i ni nt h ec a s eo ft h en 2 - a s s i s t e d p r o c e s s n e v e r t h e l e s s ，t h ep a r t i c l e sf r o mt h ec 0 2 一a s s i s t e dp r o c e s sh a v es m a l la v e r a g e p a r t i c l es i z e s 丽ln a r r o wp s d s ，c o m p a r e dt ot h a to ft h ep u r et r i p a l m i t i m k e y w o r d s ：s u p e r e r i t i e a lf l u i d ；i b u p r o f e n ；l i p i d ；c o m p o s i t ep a r t i c l e s ；s o l i d - l i q u i d - g a s 厦门大学学位论文原创性声明 本人呈交的学位论文是本人在导师指导下，独立完成的研究成 果。本人在论文写作中参考其他个人或集体已经发表的研究成果，均 在文中以适当方式明确标明，并符合法律规范和厦门大学研究生学 术活动规范( 试行) 。 另外，该学位论文为(夺晖) 课题( 组) 的研究成果，获得(李军) 课题( 组) 经费或实验室的 资助，在(孪晖) 实验室完成。( 请在以上括号内填写课 题或课题组负责人或实验室名称，未有此项声明内容的，可以不作特 别声明。) 声明人( 签名) ：王霞 2 刃踔胆月j 日 厦门大学学位论文著作权使用声明 本人同意厦门大学根据中华人民共和国学位条例暂行实施办 法等规定保留和使用此学位论文，并向主管部门或其指定机构送交 学位论文( 包括纸质版和电子版) ，允许学位论文进入厦门大学图书 馆及其数据库被查阅、借阅。本人同意厦门大学将学位论文加入全国 博士、硕士学位论文共建单位数据库进行检索，将学位论文的标题和 摘要汇编出版，采用影印、缩印或者其它方式合理复制学位论文。 本学位论文属于： () 1 经厦门大学保密委员会审查核定的保密学位论文， 于年月日解密，解密后适用上述授权。 ( ) 2 不保密，适用上述授权。 ( 请在以上相应括号内打“或填上相应内容。保密学位论文 应是已经厦门大学保密委员会审定过的学位论文，未经厦门大学保密 委员会审定的学位论文均为公开学位论文。此声明栏不填写的，默认 为公开学位论文，均适用上述授权。) 声明人( 签名) ：互，夏 2 刃8 年f 2 月1 日 第一章文献综述 第一章文献综述 本章概述超临界流体的基本知识以及超临界流体微粒复合微粒化技术，重点介绍与本 论文相关的气体饱和溶液成粒技术( p g s s ) 及其相平衡研究，最后分析和提出本论文的研 究内容。 1 1 超临界流体( s u p e r c r i t i c a lf l u i d ，s c f ) 简述 1 8 7 9 年h a n n y t i 覃l h o g a r t h 第一次报道y s c f 的特殊性质，他们发现超临界乙醇 有溶解固体无机盐类的能力。此后，由于v i l l a r d ( 1 8 9 6 ) ，b t i c h n e r ( 1 9 0 6 ) 和p r i m ( 1 9 1 5 ) 等的工作，特别是发现萘能够在超临界c 0 2 和超临界乙烷中溶解，s c f 的 特性才逐渐得到公认。上世纪四十年代后期，d e l r 大学的s c h e 脚他的同事们 对萘在s c f 中溶解的相行为进行了系统的研究，从那时起，这方面的学术研究非 常活跃，大量的二元及多元体系高压相图和溶质在s c f 中的溶解度数据见诸文 献，而s c f 的传递性质也有相当数量的报道【4 】。 s c f 的应用技术自上世纪七十年代开始崭露头角，随后便以其环保、高效等 显著优势很快超越传统技术，迅速渗透到萃取分离、石油化工、化学反应工程、 材料科学、生物技术、环境工程等诸多领域，并成为这些领域发展的主导之一。 今后，随着人们对于s c f 技术认识和研究的进一步深化，这一技术将得以更广泛 和深入的应用，而s c f 技术本身也必将对人类科技进步和经济发展产生深远的影 响 2 - 4 。 1 1 1s c f 的形成【5 】 当流体的温度和压力处于它的临界温度( 死) 和临界压力溉) 以上时，称该流 体处于超临界状态。图1 - 1 是纯流体的典型压力一温度相图，图中线a o 表示气一固 平衡的升华曲线，线b o 表示液一固平衡的熔融曲线，线c o 表示气一液平衡的饱和 液体的蒸气压曲线，点o 是气一液一固三相共存的三相点。图中高于死和r 的区域 属于s c f 状态，此时气一液的分界面消失，体系的性质变得均一。 第一章文献综述 t b m p e 瑚慨 f i g u r e1 - lp h a s ed i a g r a mo fp u r es u b s t a n c e s 1 1 2s c f 的性质 表1 1 给出了一些常见物质的临界常数。其中，c 0 2 是应用最广泛的s c f ，因为 它具有一些很好的实用特点：死为3 1 1 0 c ，可在室温下实现s c f 操作，节省能耗， 特别适合于蛋白类等热敏性药物和某些挥发性药物的处理；r 为7 3 8b a r , 对设 备条件要求不高；对多数溶质具有较大的溶解度，而水在c 0 2 中的溶解度却很 低，这一特点有利于应用近临界或超临界c 0 2 进行有机水溶液的萃取分离；c c h 化学性质稳定，廉价易得，纯度高，无毒，不可燃。另外，超临界n 2 也具有上述其中 的一些很好的特点，但其与有机溶剂的相溶性有限，限制了其应用。 t a b l e1 - 1 c r i t i c a lc o n s t a n t so fs o m es u b s t a n c e s 6 1 s u b s t a n c ef o r m u l a 瓦( o c )r ( b a t ) p c ( g o r e ) s c f 的性质介于气体和液体之间，兼有二者的优点，表现出一些独特的性质， 如：s c f 具有粘度低、密度大，有较好的流动、传质、传热和溶解性能等特性。 2 p_置矾鲶 第一章文献综述 s c f 、气体和液体的粘度、扩散系数和密度的比较在很多文献中均有引用报导。 另外，s c f 对状态参数的改变十分敏感，温度和压力较小的变化就会使流体的密 度发生较大的改变，故可方便地通过调节压力来控* | l s c f 的物化性质。 1 1 3 $ c f 的应用 从目前发展趋势看，s c f 技术将在以下方面发挥重要作用【7 4 0 】： 1 超临界萃取方面，虽然其发展历史较长，但仍保持其强劲的发展势头，在 食品、医药等工业领域将发挥越来越重要的作用。 2 化学反应工程方面，环境友好的s c f 将取代一些有害的有机溶剂，并且使 反应效率更高，甚至有可能得到通常条件下难以得到的产品。 3 材料科学方面，s c f 技术应用前景十分广阔，其中包括聚合物材料加工、 不同微粒的制备、药物的包封、多孔材料的制备、喷涂、印染等。 4 环境科学方面，超临界水为有害物质和有害材料的处理提供了特殊的介 质。随着腐蚀等问题的解决，超临界水氧化处理污水、超临界水中销毁毒 性及危险性物质等可能很快实现商业化。另外，s c f 技术在土壤中污染物 的清除与分析等方面也具有一定的应用前景。 5 生物技术方面，s c f 技术在蛋白质的提取和加工、细胞破碎中的应用等已 引起重视。 1 2s c f 技术制备微粒复合微粒 s c f 匍j 备超细微粒技术是近年来迅速发展的一种新技术，由于该技术可以较 准确地控制结晶过程，生产出的超细微粒粒径小且粒度分布均匀，因此采用s c f 技术制备纳米药物方面的研究日益增多，并已取得系列研究成果。 s c f 复合微粒化( 微胶囊化) 技术则是基于其微粒化技术而发展起来的，采 用s c f 技术制备具有控释效果的复合药物越来越受广大药学研究者的重视。具有 控释的复合药物传递系统有以下几种形式：药物分散在聚合物基质内或吸附在其 表面而形成的具有不规则几何形状的超细微粒( 常称为纳米球或微球) ；药物微粒 表面覆以聚合物或蛋白质涂层形成的超细微粒( 常称为纳米胶囊或微胶囊) ；难溶 性药物制备成的纳米粒子悬浮液。上述药物剂型可以增强药物在生物体内及体外 的稳定性、靶向性，提高药效率及治疗功效，降低药物毒性【l l - 1 4 。s c f 技术目前 第一章文献综述 主要应用于纳米球或微球和微胶囊，广义上微胶囊包括复合的纳米球或微球。 应用于微粒或复合微粒化的s c f 技术种类繁多【1 5 7 1 ，按照s c f 在过程中的作 用，可将其归为三类：s c f 作为溶剂；s c f 作为溶质；s c f 作为反溶剂；按 过程是否有反应，可以分为物理法、化学法以及物理化学法。本论文研究仅涉及 物理法，物理法中研究比较广泛的主要有三种：超临界溶液快速膨胀( r a p i d e x p a n s i o no fs u p e r c r i t i c a l ，s o l u t i o n s ，r e s s ，s c f 作为溶剂) ，超临界反溶剂 ( s u p e r c r i t i c a la n t i s o l v e n t ，s a s ，s c f 作为反溶剂) 和气体饱和溶液微粒形成技 术( p a r t i c l e sf r o mg a s s a t u r a t e ds o l u t i o n s ，p g s s ，s c f 作为溶质) 。由于三种方 法有一定的相关性，下面简单介绍r e s s 和s a s 技术，p g s s 技术另外分节重点介 绍。 1 2 1r e s s 技术 k n d - ? = i 互础一互唧i 。 另外，在预测时，状态方程使用的混合规则式( 2 i t c ) 中的相互作用参数尚需 要确定。文献【6 5 】在预测溶解度时指出，k 1 2 = 0 1 可以较好地关联大部分体系。作为 类似的处理，可以发现：对于脂肪酸等链状化合物，k 1 2 = o 1 既可以较好地关联 溶解度，又可以很好地实现s l g 的预测；对于萘、联苯等环状芳烃化合物或衍生一 物，取k 1 2 - = 0 1 5 同样可以很好地关联溶解度和预测熔点。 图2 2 给出了p r - u n 珂a c 模型对含c 0 2 体系的s l g = 相平衡线的预测结果， 并给出了其与实验值的比较。从中可以看出，该方法的对大部分体系的预测效果 不错，而且a a d t 都在5 0 c 之内。p r - u n i f a c 模型预测得到的肉豆蔻酸，c 0 2 体系 的a a d t 为1 5 。c ，布洛芬c 0 2 体系的a a d t 为4 0 。c 。p r - l c v m 模型【蚓预测得到 的肉豆蔻酸，c 0 2 体系的a a d t 为2 7 0 c ，布洛芬c 0 2 体系的a a d t 为1 2 0 c 。可见 两个模型对该两体系的预测结果差不多，但p r - l c v m 模型对萘、联苯、三棕榈 酸甘油酯体系不能得到预测结果。 1 9 第二章高压下单组分固体熔点的测定及预测模型 叠1 5 = 蔷1 0 5 0 s 0 3 03 s4 0 4 55 0 m y d s t i ea c i d c 0 2s y s t e m 5 5 毒1 5 - 罨1 0 5 o 4 85 3s 86 36 8 刀 s t e a r i ea c i d c 0 2s y s t e m 7 3 4 5s o s 56 06 s 4 2 7 y p a l m i t i ea c i d c 0 2s y s t e m 9 71 0 21 0 71 1 21 1 71 2 2 b e n z o i ca c i d c 0 2 s y s t e m 2 0 1 5 1 0 s o 4 7 5 2s 76 2 t r i p a l m i t i n c 0 2s y s t e m 6 7 5 86 36 87 37 8 7 y n a p h t h a l e n e c 0 2s y s t e m 强 如 巧 加 坫 加 ； o _ 奄 弱 加 巧 拍 巧 加 s o 矗山_、ih b d _ 妄 霸山-之j： 第二章高压下单组分固体熔点的测定及预测模型 4 7 s 25 76 26 7 7 2 肌 b i p h e n y l c 0 2s y s t e m 7 27 78 28 79 29 7 4 05 06 07 0 8 0 r ， i b u p r o f e n c o zs y s t e m f i g u r e2 - 2 p r e d i c t e ds l g l i n e sf r o mp r - u n i f a c ( 1 ) e x p e r i m e n t a l ；( 1 i n e s ) p r e d i c t e d 2 4 4 含n ：体系模型计算结果 图2 - 3 给出了p r u n i f a c 模型对含n 2 体系的s l g 三相平衡线的预测结果， 并给出了其与实验值的比较。计算时将n 2 近似地看作是一种惰性气体，与溶质 之间的相互作用参数为零( k 1 2 = o ) 。对布洛矶体系，布洛芬熔点计算值和实 验值的a a d t 为1 5 0 c ：对脂肪酸n 2 体系，其对应的平均绝对误差都小于1 2 0 c 。 三棕榈酸甘油酯n 2 体系，其对应的平均绝对误差为2 0 0 c 。 2 l 如 巧 加 巧 加 s o 矗_占j： 强 加 拍 ：2 加 ； o 嚣_毒、 的 筋 柏 ：。 加 5 o 青山_苣 第二章高压下单组分固体熔点的测定及预测模型 t 05 07 0 刀 f i g u r e 础p r e d i c t e ds l g l i n e sf r o mt h ep r u n i f a cm o d e l ：m y r i s t i ca c i d ( _ ) ， p a l m i t i ca c i d ( ) ，s t e a r i ca c i d ( ) ，t r i p a l m i t i n ( 牛) ，a n di b u p r o f e n ( a ) ( s y m b 0 1 ) e x p e r i m e n t a l ；( 1 i n e ) p r e d i c t e d 2 4 5 简化模型对含n ：体系的计算 由于氮气是惰性气体，溶质在氮气中的溶解度很小，将气液平衡中溶质的液 相组成x 2 近似等于1 ，( 理想溶液7 = i ) 于是由公式( 2 8 ) 和( 2 - 9 ) g 直接得到简化 的公式： f i l s 日【1 一等】+ v 2 s ( p - 覃剐) - v 主( 尸一孝剐) = o ( 2 - 1 6 ) 简化模型计算结果如图2 - 4 。对布洛芬n 2 体系，其熔点计算值和实验值的 a a d t 为o 5 0 c ：对脂肪酸n 2 体系，肉豆蔻酸的a a d t 为0 7 0 c ，棕榈酸和硬脂 酸的a a d t 相对较大：棕榈酸a a d t 为2 3 0 c ，硬脂酸的a a d t 为2 7 0 c ；三棕 榈酸甘油酯n 2 体系其a a d t 为0 5 0 c 。 p r - u n i f a c 模型的计算结果能反映不同的熔点变化趋势，而简化模型的结 果反映随着压力的升高熔点增高的变化。因此，总体来讲p r - u n i f a c 模型比简 化模型更好反映事实。然而含n 2 体系的固体物质熔点变化很小，简化模型也能 提供很好的计算结果，且计算非常方便，在应用时可以作为一种很好的估算方法。 第二章高压下单组分固体熔点的测定及预测模型 1 6 ：1 2 嚣 蹇 8 o 4 05 0的7 0蛐 1 ： f i g u r e2 - 4 p r e d i c t e ds l g l i n e sf r o mt h es i m p f i f i e dp r - u n i f a c m o d e l ：m y r i s t i c a c i d ( ) ，p a l m i t i ca c i d ( ) ，s t e a r i ca c i d ( ) ，t r i p a l m i t i n ( 毒) ，a n di b u p r o f e n ( a ) ( s y m b 0 1 ) e x p e r i m e n t a l ；( 1 i n e ) c a c u l a t e d 2 5 本章小结 改建了高压气体中固体熔点测定的实验装置，用该装置测定了n 2 中棕榈酸、： 硬脂酸和三棕榈酸甘油酯的初熔点。实验结果表明：棕榈酸、硬脂酸和三棕榈酸 甘油酯在高压n 2 下的熔点随压力的增大保持不变或略有增大。 建立了p r - u n i f a c 模型，预测了布洛芬、肉豆蔻酸、三棕榈酸甘油酯等物 质在c 0 2 中的熔点，结果表明该方法的对大部分体系的预测偏差a a d t 都在 5 0 0 c 之内，能够较好地实现预测。 用p r - u n i f a c 模型预测了肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸和三棕榈酸甘油酯在 n 2 中的熔点，结果表明其对大部分体系的预测偏差a a d t 都在2 0 0 c 之内，能 够较好地实现预测。 用简化的p r u n i f a c 模型预测了肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸和三棕榈酸甘 油酯在n 2 中的熔点，结果表明对研究体系的预测偏差a a d t 都在3 0 0 c 之内， 能够较好地实现预测。简化模型计算方便，应用时可作为一种很好的估算方法。 第三章高压下双组分固体熔点的测定 第三章高压下双组分固体熔点的测定 结合初熔点终熔点方法测定布洛芬肉豆蔻酸和布洛芬- - 棕榈酸甘油酯两体系混合物 不同二氧化碳压力下的熔点，得到两三元体系的固液气相图。 3 1 引言 如第一章所述，气体饱和溶液成粒技术涉及到的s l g 平衡的研究是人们关注 的重点。二元体系的$ l o 平衡以及针对超临界流体萃取和超临界流体抗溶剂过程 的三元体系的$ l o 平衡( - - 元溶剂和溶质) 已经有较多的研究报道【仫7 3 1 。然而当 应用气体饱和溶液成粒技术于复合药物的制备时，过程涉及到药物载体c 0 5 构 成的二元固体和超临界流体组成的复杂三元体系。该类三元体系的实验或理论计 算的系统研究至今仍是空白。 固体复合药物微粒一般由药物和载体二种固体组分组成( 液体药物不在本范 围考虑之列) 。常压下( 不存在超临界