（应用化学专业论文）巯基乙酸甲酯反应的催化剂研究.pdf

摘要 摘要 本文利用h y p e r c h e m7 5 软件在o p l s 力场下，选用分子动力学的方法模拟计算了巯 基乙酸，甲醇和合成巯基乙酸甲酯所用催化剂的相互作用，得出巯基乙酸、甲醇和合成 巯基乙酸甲酯所用催化剂的相互作用时的最适温度，结合相关的q s a r 性质找出相关性 质。 巯基乙酸、甲醇和合成巯基乙酸甲酯所用催化剂的相互作用时： ( 1 ) 在不考虑催 化剂作用的情况下，通过模拟得到3 7 0 k 是巯基乙酸和甲醇反应的最适温度，巯基乙酸 和甲醇不能够很好反应。加入催化剂以后，体系能量会变得更低。因此将催化剂加入巯 基乙酸和甲醇的反应中，反应能够顺利进行的。( 2 ) 当加入了硫酸类催化剂时，其反 应的适宜温度范围为2 8 0 k 3 0 0 k ，选用八水硫酸铝作为催化剂体系能量最低，最低点在 2 8 0 k 。( 3 ) 当加入了氯化物类催化剂时，其反应的适宜温度范围为3 0 0 k 3 4 0 k ，选用 四氯化锡作为催化剂体系能量最低，最低点在3 0 0 k 。( 4 ) 当加入了超强酸催化剂时， 其反应的适宜温度范围为3 1 0 k - 3 4 0 k ，选用s 0 4 - 5 t i 0 2 作为催化剂体系能量最低，最 低点在3 1 0 k 。 分析相关的q s a r 性质，并通过o r i g i n 软件进行线性拟合得出r 值验证。q s a r 性 质中s u r f a c ea r e a g r i d ( 催化剂与反应底物接触表面积) 、v o l u m e ( 催化剂与反应底 物接触体积) 相关系数r 值均较大。由于r 值越大相关性越强，相关系数越接近于1 和一1 ，相关度越强，故而s u r f a c ea r e a g r i d 】、v o l u m e 与反应体系相关性较大，且s u r f a c e a r e a g r i d 和v o l u m e 在出现最大值时的温度与模拟计算得出的最适温度一致。 模拟结果具有一定的理论和实际意义。 关键词：硫酸类催化剂；氯化物类催化剂；超强酸催化剂；最适温度：线性拟合 a b s t r a c t a b s t r a c t i nt h i s p a p e r , m o l e c u l a rd y n a m i c s s i m u l a t i o no ft h ei n t e r a c t i o nb e t w e e nt h e m e r c a p t o a e e t i ea c i d ，t h em e t h a n o la n dt h ec a t a l y s ta td i f f e r e n tt e m p e r a t u r ew a sc a r r i e do u t w i t ho p l sf o r c ef i e l db yh y p e r c h e m7 5s o f t w a r e c o m p a r e dt ot h eq s a t h eo p t i m a l t e m p e r a t u r eo fi n t e r a c t i o nb e t w e e nt h em e r c a p t o a c e t i ca c i d ，t h em e t h a n o la n dt h ec a t a l y s t w e r eo b t a i n e d a st h ei n t e r a c t i o nb e t w e e nt h em e r c a p t o a c e t i ca c i d ，t h em e t h a n o la n dt h ec a t a l y s t ：( 1 ) t h eo p t i m a lt e m p e r a t u r eo fi n t e r a c t i o nb e t w e e nt h em e r c a p t o a c e t i ca c i da n dt h em e t h a n o lw a s 3 7 0 kw i t h o u tt h ec a t a l y s t ，t h em e r c a p t o a c e t i ca c i da n dt h em e t h a n o lc a n n o tr e a c tv e r ye a s i l y a f t e ra d d e dt h ec a t a l y s t ，t h ei n t e r a c t i o ne n e r g yb e t w e e nt h em e r c a p t o a c e t i ca c i d ，t h em e t h a n o l a n dt h ec a t a l y s tt e n d st og e ts m a l l e r s ot h er e a c t i o nb e t w e e nt h em e r c a p t o a c e t i ca c i d ，t h e m e t h a n o la n dt h ec a t a l y s tc a nr e a c te a s i l yw h e na d d e dt h ec a t a l y s t ( 2 ) w h e na d d i n gt h es u l f a t e c a t a l y s t ，t h ea p p r o p r i a t et e m p e r a t u r er a n g eo ft h er e a c t i o ni s2 8 0 k - 3 0 0 k , a n dt h ei n t e r a c t i o n e n e r g yo ft h er e a c t i o ni st h el o w e s tw h e ns e l e c t e de i g h to fw a t e rc o m b i n e dw i t ha l u m i n u m s u l f a t ea st h ec a t a l y s t ，a n dt h el o w e s tp o i n ti sa t2 8 0 k ( 3 ) w h e na d d i n gt h ec h l o r i d e - t y p e c a t a l y s t ，t h ea p p r o p r i a t et e m p e r a t u r er a n g eo ft h er e a c t i o ni s3 0 0 k - 3 4 0 k ，a n dt h ei n t e r a c t i o n e n e r g yo ft h er e a c t i o ni st h el o w e s tw h e ns e l e c t e ds t a n n i ec h l o r i d ea st h ec a t a l y s t ，a n dt h e l o w e s tp o i n ti sa t3 0 0 k ( 4 ) w h e na d d i n gt h es u p e r - a c i dc a t a l y s t ，t h ea p p r o p r i a t et e m p e r a t u r e r a n g eo ft h er e a c t i o ni s3 10 k - 3 4 0 k a n dt h ei n t e r a c t i o ne n e r g yo ft h er e a c t i o ni st h el o w e s t w h e ns e l e c t e ds 0 4 2 t i 0 2a st h ec a t a l y s t ，a n dt h el o w e s tp o i n ti sa t31o k ni st og e to u tt h erv a l u eb ya n a l y z i n gt h eq s a r t h r o u g ht h eo r i g i ns o f t w a r e t l l er v a l u eo fs u r f a c ea r e a g r i d l ( c o n t a c ta r e ao ft h ec a t a l y s ta n dt h er e a c t i o ns u b s t r a t e ) a n d v o l u m e ( c o n t a c tv o l u m eo ft h ec a t a l y s ta n dt h er e a c t i o ns u b s t r a t e ) o fq s a ra r eg r e a t e rt h a n o t h e r b e c a u s ea p p r o a c h e dt h es t r o n g e rc o r r e l a t i o nr e q u i r e dt h eg r e a t e rrv a l u e ，t h erv a l u ei s m o r ec l o s et o1a n d - 1 ，t h ec o r r e l a t i o ni st h es t r o n g e r , s os u r f a c ea r e a 【g r i d ，v o l u m eg r e a t l y a s s o c i a t e dw i t hr e a c t i o ns y s t e m ，w h e nt h erv a l u eo ft h es u r f a c ea r e af g r i d la n dv o l u m ei s t h eb i g g e r ，t h eo p t i m a lt e m p e r a t u r eo ft h er e a c t i o ns y s t e ma p p e a r s t h e s ef i n d i n g sh a v et h e o r e t i c a la n dp r a c t i c a li m p l i c a t i o n s k e y w o r d s ：a c i d - t y p ec a t a l y s t ；c h l o r i d e - t y p ec a t a l y s t ；s u p e r - a c i dc a t a l y s t ；t h eo p t i m u m t e m p e r a t u r e ；l i n e a rc o r r e l a t i o n i i 独创性声明 本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作及取 得的研究成果。尽我所知，除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文 中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含本人为获得江南 大学或其它教育机构的学位或证书而使用过的材料。与我一同工作的同志 对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示谢意。 签名：盔堡咀日期：。7 年莎月i ) 日 关于论文使用授权的说明 本学位论文作者完全了解江南大学有关保留、使用学位论文的规定： 江南大学有权保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和磁盘，允 许论文被查阅和借阅，可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库 进行检索，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编学位论文， 并且本人电子文档的内容和纸质论文的内容相一致。 保密的学位论文在解密后也遵守此规定。 签名：感劈碉导师签名： 日期：6 7 年铲月7 日 第一章绪论 第一章绪论 1 1 巯基乙酸甲酯的结构及合成原理 巯基乙酸甲酯，化学名称：硫代乙醇酸甲酯、氢硫基乙酸甲酯等，分子式为c 3 h 6 0 2 s ， 是一种无色透明油状液体，溶于水，有蒜素臭味，是合成农药、医药、烟用香料和食品 香料的重要中间体【l j 。 在催化剂a 的作用下，选用巯基乙酸与甲醇经分子间脱水缩合反应获得巯基乙酸甲 酯，主反应方程式如下： h s c h 2 c o o h + c h 3 伽坶h s c h 2 c o o c h 3 + h 2 0 巯基乙酸甲酯在医药和农业以及食品业上具有广泛的用途【2 】。另外，在化学研究方 面，由于硫比碳容易被氧化得多，而且硫氢键又比氧氢键容易断裂，因此，巯基远比羰 基容易被氧化，它极易被氧化成二硫化合物，并且无论有无催化剂存在，于低温下用空 气即可把它氧化成二硫化合物，我们利用碘易把它氧化成二硫化合物的特性来对其进行 测定。 1 2 巯基乙酸甲酯研究进展 安徽丰乐农化有限责任公司已经成功地合成了该产品，并用其进一步合成了除草剂 农药3 ( 4 一甲氧基。6 甲基1 ，3 ，5 三嗪2 基氨基甲酰氨基磺酰基) 噻吩2 羧酸，即噻吩磺隆。 贵州省化工研究院易生精细化工有限公司也已成功合成了该产品，并用其进一步合成香 料原料：3 羰基2 甲氢噻吩甲酸甲酯和4 羰基2 四氢噻吩甲酸甲酯。 长期以来国内由于合成巯基乙酸甲酯所需原料一巯基乙酸广泛作为高分子化学和医 药合成的中间体【3 】，产量低、价格高、部分依赖于进口；同时合成巯基乙酸甲酯的收率 低、含量低、成本高，限制了噻吩磺隆的推广使用【4 1 。近年来，随着国内外对除草剂一 噻吩磺隆的需求旺盛，国内掀起了合成噻吩磺隆中间体一巯基乙酸甲酯【5 j 的热潮。 国外巯基乙酸甲酯研究起步较早，巯基乙酸甲酯催化剂在2 0 世纪7 0 年代被深入研 究，在2 0 世纪8 0 年代和9 0 年代，发现其在农业，医学以及其他方面上的重要性，逐 渐地发现了它在合成农药、医药、烟用香料和食品香料的重要中间体上的价值。 1 3 巯基乙酸甲酯化催化剂的尝试 巯基乙酸与甲醇进行酯化反应是其主要生产方式。目前工业上酯的生产通常就是采 用硫酸作催化剂，它价廉易得，催化效率较高。在巯基乙酸甲酯化过程中，浓硫酸也是 常用的催化剂【6 】，但是该法催化剂对设备腐蚀严重、副反应多、后处理复杂、环境污染严 重【7 】。寻找可代替硫酸的催化剂是这一个领域研究任务。其中林昌志用某种催化剂成功 地合成了该产品【引。但是由于技术保密等原因，林昌志究竟采用了哪种催化剂一直不为 人们所知。所以寻找巯基乙酸甲酯化过程中可代替硫酸的催化剂仍然是一个研究热点。 随着计算机技术的飞速发展，现在又出现了化学信息学中计算机模拟的方法一分子动力 江南大学硕士学位论文 学模拟【9 以1 1 和蒙特卡罗模拟【1 2 , 1 3 】等方法。将化学问题运用计算机模拟的方法去解决成为 一个新的尝试。 1 4 化学信息学 化学信息学是- - fj 应用信息学方法来解决化学问题的学科【1 4 】。化学信息学的研究领 域并没有经刻意界定，也没有正式建立。它是从几个刚开始研究的，而且还常是初陋和 不成型的先端进化而来。很多在不同化学领域进行研究的科学家，在各自不同的领域中 力争发展和采用计算机的方法来处理大量涌现的化学信息【l5 。，力争来建立化合物的结构 和性质的关系。在2 0 世纪6 0 年代，这些早期发展已初见端倪，到7 0 年代，开始出现 了其飓风式的发展。 1 4 1 结构数据库 将化学结构及其相关信息存储于数据库，而使之可方便地存取和搜索，可能是所谓 的化学信息学的开端。1 9 5 7 年，在美国国家标准局( 华盛顿) 的工作显示出，化学结构 是可以由用户定义的结构含义通过原子序列搜索来进行搜索的【1 6 1 。1 9 6 0 年后，美国国 家科学基金会资助美国化学文摘社来发展新方法，可同时通过结构图和文字型方式在数 据库中进行化学结构的存取和搜索【1 7 1 。与此同时，瑞士和德国的一些公司，如b a s f 、 h o e c h s t 和t h o m a e 也开始发展方法来进行他们自己所有化合物的存取和搜索。在英国， i c i 公司也建立了基于w i s e e s s e r 线性符号表示法( w i s e e s s e rl i n en o t a t i o n ) 的几十万的 化学结构的数据库。同时，那些在s h e f f i e l d 英国国家健康研究所工作的科学家引入碎片 筛选算法来加快分子子结构搜索的速度【1 8 】。 1 4 2 定量结构与活性关系 h a m m e t t 和t a r 在2 0 世纪5 0 年代就精心定量地将立体效应和电子效应对化学反应 性影响分开表征。此后，h a n s c h 就开始对立体效应、静电效应和疏水效应对药物分子的， 不只限于生物活性的不同性质的影响分别进行了定量的表述。在1 9 6 4 年，f r e e w i l s o n 分析被引入来研究某些子结构的存在与否与相应生物活性关系的研究【1 9 1 。 1 4 3 分子模拟 在2 0 世纪6 0 年代后期，l a n g r i d g e 和他的同事们首先是在普林斯顿，接着又在u c s a nf r a n c i s c o ，在阴极射线管屏幕上实现了3 d 分子模型【2 0 1 。同时，在圣路易斯华盛顿 大学m o 的m a r s h a l l 在绘图屏幕上使得蛋白质结构的可视化成为可能。 1 4 4 结构解析 在1 9 6 4 年于斯坦夫启动的d e n d r a l 项目开始了人工智能技术( 也可以理解为是 在那个时期人们所理解的人工智能技术) 对解决化学问题的初始应用【2 l 】。化学结构产生 器( c h e m i c a ls t r u c t u r eg e n e r a t o r s ) 开发出来了，质谱的数据被用来删除一些不可能的结 构，而且，还试图采用质谱来进行化合物的结构解析。 2 第一章绪论 同时采用几种波谱数据来进行化合物结构解析的计算机系统，在2 0 世纪6 0 年代的 后期也在日本t o y o h a s h ia r i z o n a 大学开始启动。 1 4 5 化学反应与合成设计 在1 9 6 7 年，s h e f f i e d 研究小组公布了他们在数据库建立中的对化学反应进行编码的 工作。1 9 6 9 年，在h a v a r d 的一个研究小组也将他们在计算机辅助合成设计( c a s d ) 方面的工作公示于众。不久，德国的b r a n d e i s 大学和t u m u n i c h 也展示了他们在这方 面的工作 2 2 1 。 现在，这些化学信息学的萌芽已逐渐长成大树和趋于成熟，而且他们还在不断的成 长壮大。很多在2 0 世纪6 0 年代和7 0 年代初期使用的方法已成为各种计算机系统而被 广泛使用，并不断完善。 1 5 分子模拟方法 确定分子之间相互作用，除了实验方法之外，还有理论方法，分子模拟就是重要的 方法之一。分子模拟是借助计算机数值计算来研究分子间和分子内的相互作用以及分子 动态行为，得到分子的结构、动力学、热力学方面的信息，进而揭示分子组成与其结构 和功能关系的有效方法。计算机技术和计算科学的发展极大地推动着分子模拟方法的研 究和应用领域的拓展。在计算机辅助分子设计方面，左之利等采用分子力学和量子化学 方法( 计算软件为h o n d 0 9 9 ) 对某些作用于脑啡肽酶的硫乙内酰胺脲衍生物的化学结构 进行了分子模拟和量化计算，为合成具有高效的无成瘾性镇痛药提供了有益的参考【2 引。 代振宇等利用i n s i g h t l l 分子模拟软件对苯甲酸铵盐在蜡晶表面吸附行为进行了研究，为 苯甲酸铵型的柴油流动性改进剂的分子设计提供了基础 2 4 】。王瑾玲等利用g a u s s i a n 9 4 软件对合成的两种b 2 二酮类抗菌剂进行了量子化学从头计算【2 5 1 ，结果显示其中的b 化 合物由于吸电子硝基的存在使化合物b 形中硝基上电子密度加强，活性增加，故具有较 大的抑制革兰氏阴性菌的能力。 计算结果很好地与抗菌实验结果相符，这些结果初步显示出分子模拟在分子设计和 化工过程优化方面具有良好的应用前景。分子模拟成为复杂结构研究的重要工具，伴随 复杂结构成为化学工程研究的新焦点，分子模拟正在成为一个基本工具而且也是当前化 工学科基础研究领域最活跃的一个分支。例如，美国v a n d e r b i l t 大学的m c c a b e 研究组 应用分子模拟和分子理论预测化学、生物及纳米结构体系的热力学和传递性质，发展了 用s a f t - v r x 方程预测混合物的相平衡和临界性质，理论预期与实验具有很好的一致 性。更为重要和值得注意的是：分子模拟可以提供精细的局部微观图景，揭示微观结构 并描述其转变过程，这为实验研究( 从设计到检测) 提供了很好的参考。美国加洲大学 r i v e r s i d e 分校的吴建中与清华大学刘铮教授研究组合作开展蛋白质折叠过程的分子动 力学模拟，将蛋白质的折叠过程抽象为蛋白质在个球形受限空间内的构象转换过程， 由此探讨限制空间的尺寸及界面性质对于蛋白质折叠的影响。研究结果对于筛选折叠助 剂以构建适宜的限制性空间从而强化蛋白质折叠具有重要的指导意义1 2 6 1 。 3 江南大学硕士学位论文 1 5 1 量子力学方法( q u a n t u mm e c h a n i c s ，q m ) 量子化学是理论化学的一个分支学科，是应用量子力学的基本原理和方法研究化学 问题的一门基础科学，它能够深入阐述体系在宏观水平下无法观测的各种性质，在分子、 原子水平上描述化合物的微观行为，如化学键的本质、电荷密度分布、化合物的反应活 性等，其研究范围包括稳定和不稳定分子的结构、性能及其结构与性能之间的关系、分 子与分子之间的相互作用、分子与分子之间的相互碰撞和化学反应等问题。此外，一些 化合物的电学和磁学性质也可以由量子化学计算获得。 量子化学的核心问题就是求解体系的薛定愕方程，对于孤立的原子一分子体系，有 以下定态s c h r d i n g e r 方程： 青少= e 少 ( 1 1 ) 其中，h 是哈密顿算符，、i ，是体系的波函数，e 是体系的能量。 采用b o r n - o p p e n h e i m e r 近似，可将电子运动与核运动分开处理，上述方程分解为： h 。y ( 尺，) = e ( j i c ) ( 尺，) ( 1 2 ) h 。缈( 尺) = e 。伊( r ) ( 1 3 ) 其中疗。和疗。分别代表电子运动和核运动方程的哈密顿算符。量子化学最重要的任 务之一是解出方程( 1 2 ) ，即求出在一定核构型下的能量。 计算化学的任务就是求解方程( 1 2 ) ，但是我们只能对最简单的体系( 氢原子、谐振 子等) 求解该方程。对复杂体系需要进行近似求解，近似求解的最常用的方法是变分法。 由变分法可导出h a r t r e e f u c k 方程【2 7 1 ，体系的单电子波函数井( 对分子一原子体系，也 就是分子轨道) 可由h a r t r e e f o c k 方程求得【2 8 1 ： f 谚= 纪织 i - 1 ，2 ，n ( 1 4 ) f 为f o c k 算符，它与被占居分子轨道( o c c ) 有关： e = 红+ ，一k i = 1 ，2 ，n ( 1 5 ) f 其中，；为库仑算符，k 。为交换算符 由于h a r t r e e f o c k 方程中引入了单电子近似，导致h a r t r e e f o c k 方程单组态自洽场 方法不能计算电子之间的全部相关能。为此，人们相继发展了一系列更精确的理论方法， 即后h a r t r e e f o r k 方法，主要包括组态相互作用( c o n f i g u r m i o ni n t e r a c t i o nc i ) ， m o l l e r - p l e s s e t 多体微扰理论和藕合相关簇理论( c o u p l e dc l u s t e rt h e o r y , c c ) 等。组态相互 作用( c i ) 将多电子波函数展开为行列式波函数的线性组合，并用变分法确定各项的组合 系数。完全的组态相互作用( f u l lc i ) 贝i j 把波函数t 看作是h a r t r e e f o c k 行列式和所有可 能的激发组态行列式集合。理论上c i 计算可以得到全部相关能，但由于其收敛性差， 特别是f u l lc i ，收敛很慢，计算上既耗费机时，又占据大量贮存空间。因而在实际应用 中，c i 方法都是有一定限制条件的，对大分子的计算一般无法采用c i 方法。 另一种常用的计算电子相关的从头算方法是微扰理论，它通过引进微扰项从而达到 考虑相关的目的。由于体系的哈密顿方程h v = e v 不能精确求解，而h o 波动方程 4 第一章绪论 日。1 9 ( d ) = e ( o ) | 9 ( o ) ( 1 6 ) 是可以精确求解的，因此，可以将哈密顿算符h 看作是在h o 基础上再加一个微扰项 h 1 ，即h = h o + h 1 1 将微扰体系的波函数甲和能值e 按九展开，然后令各个九幂的系数 等于零，就可以得到h a t r e e f o c k 的各级微扰能级。 以上这些后h a r t r e e f o r k 方法，其计算量与所用基函数数目的五、六甚至更高次方 成正比，目前都还只能用于计算小的体系。 为适应对较大体系的从头算，人们发展了一系列半经验方法，如a m i 、p m 3 、c n d o 、 i n d o 、m i n d o 等。半经验方法通常采用所谓的价电子计算，即忽略对化学反应作用较 小的内层电子，例如非氢原子中的1 s 电子。由于在哈密顿中引进质势或有效势，计算 时间比从头计算节约5 0 或更多。半经验方法计算通常用于说明所研究分子的一些性 质，肯定或否定某些物理化学的假定，计算结果大都带有定性或半定量的特性。 相比之下，密度泛函理论为分子性质的计算开辟了新途径。由k o h n ，s h a m 等人提 出并发展的密度泛函理论( d e n s i t yf u n c t i o n a lt h e o r y , d f t ) ，不仅可以计算电子相关，而 且降低了对计算量的要求，近些年己经广泛的应用于物理计算、化学计算的各个领域。 k o h n s h a m 方程将体系的能量写成电子密度的泛函，表示为： 卜v ；一辜詈+ 错+ 比旧弘1 9 l ( r i ) i = l ，2 ，n ( 1 7 ) 其中吃= u - x a = - x c 称为交换相关势。 印盱) k o h n s h a m 方程中的各项都是局域的，通过适当的数学处理可以避免四中心电子排 斥积分的计算，使求解k o h n s h a m 方程的计算量降低。密度泛函方法与h a t r e e f o c k 方 法的出发点不同，它引入了电子密度的概念，从另外一个角度计算电子相关能，使得计 算收敛较快，既能节约机时，又不需要占据较大的贮存空间。与众多的后h a r t r e e f o r k 方法相比，d f t 用较小的计算量就可以获得相当精确的结果，尤其在处理较大体系时， 其优势显得尤为突出。日前，d f t 在计算键能、分子的电离能及激发能、电子亲合能、 分子几何结构优化、势能面的计算、寻找过渡态及反应路径等方面发挥着重要作用。 量子力学方法是从微观的角度出发，阐明和预测有关分子的静态和动态性质。这些 性质包括：分子的总能量和分子轨道能级，分子中的电荷分布和化学成键，电子电离势 和亲和势，键能和解离能，分子光谱，分子内原子的成键方式，分子是如何发生化学变 化的，分子的活性，分子间相互作用等等。虽然量子力学原理和方法适用于处理任何一 个分子体系。但是，即使在电子计算机技术如此发达的今天，要想得到精确的量子化学 计算结果却只限于包含几个原子甚至几个电子的体系。因此各种各样的经验和半经验量 子化学计算方法就应运而生了，并且在处理大分子体系时占有非常重要的位置。 1 5 2 分子力学方法( m o l e c u l em e c h a n i c s ，m m ) 分子力学，又叫力场方法( f o r c ef i e l dm e t h o d ) ，能够从几个典型的结构参数出发来讨 论分子结构，寻找体系能量处于极小值状态时分子的构型。分子力学运用经典力学的方 5 江南大学硕士学位论文 法关注原子核的运动，整个体系的势能可以描述为： v = + 圪翻，+ k 梆拥+ 圪铆一6 删 ( 1 8 ) 其中，圪枷表示化学键的伸缩( 两体力) ；表示键角的弯曲( 三体力) ；圪一 表示二面角的扭曲( 四体力) ；圪o n - b 删表示非键合原子间相互作用力，主要包括v a n d e r w 捌s 力和静电相互作用。 应用分子力学可以得到分子的平衡构型、振动光谱、热力学性质等，但无法获得体 系与电子结构有关的性质，如分子轨道、激发态等。 分子力学计算结果的准确性和可靠性主要取决于势能函数和结构参数，好的力场可 以得到与实验值相符合的计算结果，从而可以更好的指导实践。应用较多的力场方法 有：m m 2 + 、m m 3 + 、a m b e r 、u n i v e r s a l 、d r e i d i n g 、u f f 、o p l s 等。其中，m m 2 + 和 m m 3 + 主要用来处理各种有机小分子( 目前也能够处理多肽体系) ，a m b e r 是专门针对蛋 白质、核酸等生物大分子体系而设计的；而d r e i d i n g 和u f f 则是广谱适用性的，其 缺点是准确度稍差1 2 9 - 3 1 】。 由于分子力学法首先用于分子生物学领域，因此早期开发的力场多用于生物高分子 和有机分子。w e i n e r 等人开发的a m b e r 力场对蛋白质和核酸有用t 3 2 3 3 1 。哈佛大学的 k a r r p l u s 及其研究小组开发的c h a r m m 力场也适用于蛋白质、多肽、核酸的模拟。 d a u b e r 研究的c v f f 力场适用于蛋白质和一系列有机小分子体系。m m 2 、m m p 2 和 m m 3 力场是由a l l i n g e r 等人开发的用于有机小分子的力场 3 4 , 3 5 】。以上这些力场可用来 预测生物有机高分子，但对于合成高分子的预测精确度一般不高。近年来，出现了一些 形式较为复杂而能精确计算分子的各种结构性质和谱学性质的所谓第二代力场如c f f ， p c f f ，m m f f 等。其中m m f f 力场是由m e r c k 研究中心的h a l g r e n 开发的1 3 6 j ，它的重 要应用领域是研究当蛋白质、核酸作为受体，而其它的一系列化学物质作为配体，它们 之间的受体一配体相互作用。m a p l e 、d i n u r 、h a g l e r 等人开发的c f f 力场包括c f f 9 1 、 c f f 9 3 、p c f f 、c f f 9 5 等，其中的p c f f 是适用于高分子的力场，它可用来预测有机高 分子、沸石分子体系【3 7 1 。还有一些针对特殊用途开发的力场，s o u l e s 、g a r o f a l i n i 开发的 针对无机氧化玻璃体系g l a s s 力场【3 8 , 3 9 】。b e e s t 等人发展的b k s 力场和b u r c h a r t 开发的 b u r c h a r t 力场对研究沸石结构有用，它们参数化的原子类型只有s i 、o 、a 1 、p ，只限 于研究硅和铝磷酸盐网状体系 4 0 1 。l i f s o n 、w i l l i a m s 等人开发了应用于晶体形态学研究 的m o r p h o l o g y 系列力场【4 。k a r a s a w a 和g o d d a r d 的m s x x 力场对于聚偏氟乙烯( p v d f ) 以及相似的聚合物和有机分子适用【4 2 】。相比之下，这些新力场的改进之处主要有：( 1 ) 考 虑原子极化率；( 2 ) 在t a y l o r 展开中取用高次项；( 3 ) 发展能够准确计算含金属原子的力 场；( 4 ) 不仅通过实验获得力场参数，更大量的采用从a b i n i t i o 计算拟和而来的参数 4 3 1 。 与量子力学比，分子力学有如下特点：( 1 ) 速度快。与量子力学比，分子力学的计算 时间正比于原子个数的平方，而量子力学的计算时间正比于轨道数目的3 - 6 次方。( 2 ) 概念清楚。便于理解及应用体系的总能量可分为键伸缩、键角弯曲、二面角扭转、非 键作用等，可以对分子的空间位阻、构像、键角的变形进行定量说明。( 3 ) 某些特定的力 场只用于计算特定的体系( 如a m b e r 只能用来计算蛋白质和氨基酸) ，而不是普遍适用 6 第一章绪论 的。 在处理原子数目较多的复杂体系时，分子力学比量子力学有明显的优势。它适合研 究生物大分子的构像变化、与空间效应密切相关的有关反应机理、反应活性、有机高分 子的稳定性及生物活性分子的构像与活性的关系。目前，分子力学己广泛应用于药物分 子设计、酶分子设计、蛋白质和核酸的分子结构、构象平衡与转变等方面的研究m 】。 1 5 3 量子力学与分子力学相结合的方法( q m m m ) 理论上，通过量子化学计算我们可以得到分子的各种化学与物理性质，但由于其计 算过程复杂，实际应用中，用量子力学处理大分子体系往往是不现实的。另一方面，分 子力学虽然可以计算原子数目较多的体系，但是其精确度与量子力学相比明显不足，更 重要的是，由于分子力学方法先天性的缺陷( 即不求解体系的h a r t r e e f o c k 方程) ，在涉 及到化学键的生成和断裂、电子转移、分子轨道变化、寻找反应过程中的过渡态等方面， 分子力学方法明显不适应。 为克服以上困难，w a r s h e l a 和l e v i t t m 于1 9 7 6 年提出了量子力学与分子力学相结 合的q m m m 方法( q u a n t u m m e c h a n i s m m o l e c u l a rm e c h a n i s m ) 。在过去的二十多年中， 该方法得到广泛应用并得到巨大发展。其中心思想是：在化学反应中，只有小部分原子参 与化学键的形成和断裂过程，其余的大部分原子是作为周围环境为反应中心提供立体和 静电环境，从而影响反应过程的各种性质。因此，参与化学反应的区域可以用量子力学 处理( 称其为q m 部分) ，而其余的部分可以用分子力学方法计算( 称其为m m 部分) 。 在计算过程中，整个体系的有效哈密顿算符可表示为： h = h 鲫+ 日删+ 日鲫m 删 ( 1 9 ) 其中是q m 部分的量子力学哈密顿算符；曰删是m m 部分的经验力场势函数； 。删是q m 与m m 的相互作用能，包括二者之间电子与电子的相互作用能、电子 与核之间的相互作用能等。 利用q m m m 方法，可以计算酶催化反应的反应中心在其它氨基酸残基和溶剂环 境中的过渡态结构、药物受体相互作用能和溶剂溶质相互作用能等。结合自由能微扰 方法，还可以计算酶催化反应、配体受体相互作用和溶剂溶质相互作用时的自由能变 化。目前，q m m m 方法己被广泛应用于处理各种酶催化反应体系，如水解嗜热菌蛋白 酶与细菌光合作用相关的酶催化反应等【4 5 j 。 由于q m m m 的分子力学精确广泛应用于药物设计、方法计算速度较纯粹的分子力 学方法快捷，计算结果比单一方法更为精确而且可以计算反应机理、反应势能面等性质， 因此用于对酶反应机理、蛋白质及核酸的分子结构等方面的研究l 删。 1 5 4 分子动力学模拟方法 能量对于观测一个分子的行为是相当有用的性质。就如前对分子力学所讨论的那 样，能量可以用一个相当简单的力学模型得到，该模型近似地把原子作为质量，键作为 弹簧，并对原子施加作用力( 因此这被称为力场) 4 7 】。这个方法的简单性使快速计算具 7 江南大学硕士学位论文 有一定几何形状( 即所谓的构象) 分子的能量成为可能。这个所谓的单点计算能给我们 分子的静态信息，这些信息除分子力学外，还包括诸如势能和分子轨道能量的派生信息， 如基态和电子激发状态系数。基于单点计算的分子结构通常反应分子表面势能的某种稳 定状态( 如最小化或过渡态) 4 8 - 5 0 】。如果不是这样的话，除去多余的张力的一个方法是 执行几何优化。不幸的是，这种类型的计算只会导致分子落入能量超曲面的下个最小化 状态。如果对一个分子的另一个最小化状态或总的最小化状态感兴趣，一种可能的构想 分析是分子动力学模拟。 分子动力学基于n e w t o n 运动三定律，分子动力学模拟可通过对n e w t o n 方程积分 来抽样检测由原子坐标和速度所严格定义的相空间，可以基于当前分子的位置和速度计 算出其未来的位置和速度。与单点能和构型优化不同，分子动力学模拟计算要考虑热运 动，分子可包含足够的热能来穿越势垒。根据各个粒子运动的统计分析，即可推知体系 的各种性质。如可能的构象、热力学性质、分子的动态性质、溶液中的行为，各种平衡 态性质等等。但通常，体系的粒子数也不能太多，否则计算量也是惊人的，因此在溶液 性质模拟上，一般可采用周期性边界条件来进行简化计算。 1 9 7 7 年，哈佛大学m k a r p l u s 首先将此方法用于蛋白质构象与动力学研究。该方法 的基本原理是：任何力学量对系综平均等于该力学量对时间的平均，而力学量对时间的 平均可以从经典运动方程所决定的运动轨迹得到。具体来说模拟从己知的或假设的蛋白 质的空间坐标出发，以此为初始位移，再指定一个温度，按照此温度下的麦克斯韦速率 分布给原子赋予一定的初始速度，在定的初始条件 ( o ) ，( o ) 下解蛋白质中所有原子 的运动方程组： d 2 ，l 矾2 = 只( ，吃，r ) m f i - 1 ，2 ，n ( 1 1 0 ) 其中是第i 个原子的位移矢量，m i 是第i 个原子的质量，f 是第i 个原子所受到 的作用力： e ( _ ，2 ，) = - v v ( r , ，r 2 ，)i = l ，2 ，n ( 1 i i ) 其中v ( r l , r 2 ，r n ) 为半经验的势函数。用计算机对运动方程作数值积分，即可得每 个原子的运动轨迹，即每个原子位移矢量的时间序， ，( f 。) ，( r ：) ，毛( t 。) j 。由此可得到 任一物理量的系列平均： 一 o = q ( ，) = l i m 【q ( r ( t ) 渺 ( 1 1 2 ) 如平均能量：这包括平均势能( v ) ，平均动能( e k l n ) ；平均构象：这包括原子平 均位置( r i ) ，平均二面角( q t ) ；动力学信息；原子位置的均方根涨落( ( a r ) 2 ) 1 2 ， 二面角的均方根涨落( ( q ) 2 ) 1 2 ，以及原子位置涨落的时间相关函数。 模拟生物大分子在溶液中时由于我们对溶剂分子本身并不感兴趣，因此可能用溶剂 对蛋白质的平均相互作用以及随机碰撞力和溶剂造成的摩擦阻力加以近似处理。以解朗 之万方程来代替解牛顿方程。朗之万方程如下： m f ( f ) = - m 。以v ，( f ) + f ( 厂( f ) ，f ) + r 。( ，) i = l ，2 ，n ( 1 1 3 ) 其中7 i 代表摩擦系数，f i 代表第i 个原子所受到的系统力： 8 第一章绪论 e = 一v k i 。l ，2 ，n ( 1 1 4 ) r f 代表周围溶剂分子对系统的随机碰撞力，假设随机力尺f 是平稳的，具有马尔科 夫性质，并且是均值为零的高斯分布，且与该时刻以前的速度无关。随机力和摩擦力通 过涨落耗散定理相联系。即满足下述关系式： ( v i ( o ) r i ( t ) ) = - 2 m ，以k b 6 ( f ) ( 1 1 5 ) ( r f ) 一 2 7 t ( r t 2 ) 】1 2 e x p r 2 ( 2 ( r 记) ) ， ( r i ) = 0 ( v i ( o ) r i ( t ) ) = 0 t o ( f i r i ( t ) ) = 0 仑o ( ) 代表对系综平均，k 口是玻尔兹曼常数，是参考温度，q 尼) 是随机力的几 率分布。 这种方法叫做随机动力学模拟，上述这种最简单的随机动力学亦被称为布朗动力学 5 1 - 5 3 o 1 6 立体依据和主要研究设想 在化学理论不断完善和计算机技术迅猛发展的同时，计算化学所计算的体系越来越 大，计算的精度也越来越高，要获得好的理论结果就要有正确可靠的计算方法，针对不 同的体系、不同的要求，选择合适的精度进行计算。当实验研究方法不能满足研究工作 的需求时，用计算机模拟却可以提供实验上尚无法获得或很难获得的重要信息；虽然计 算机模拟不能完全取代实验，但可以用来指导实验，并验证某些理论假设，从而促进理 论和实验的发展5 4 。5 6 1 。特别是材料形成过程中许多与原子有关的微观细节，在实验中无 法获得，而在计算机模拟中即可以方便地得到。这种优点使分子动力学模拟在化学研究 中显得非常有吸引力。从统计物理学中衍生出来的分子动力学模拟( m o l e c u l a r d y n a m i c s s i m u l a t i o n ，m d s ) ，实践证明是一种描述纳米科技研究对象的有效方法，得到越来越广泛 的重视。所谓分子动力学模拟，是指对于原子核和电子所构成的多体系统，用计算机模 拟原子核的运动过程，从而计算系统的结构和性质，其中每一个原子核被视为在全部其 他原子核和电子所提供的经验势场作用下按牛顿定律运动【5 7 1