（应用化学专业论文）维生素D3中间体胆固醇的分子氧氧化.pdf

摘要 维生素d 3 是人和家畜、家禽生长、繁育、维持生命和保持健康的必不可少 的脂溶性维生素。随着人口的日益老龄化和畜牧业的快速发展，社会对维生素 d 3 的需求会越来越大。 目前，全球部分维生素d 3 的生产采用溴化、消除、水解和紫外光照的工艺 流程。很明显，在上述工艺流程中溴作为氧化剂的大量使用不可避免，这带来 了溴腐蚀及溴污染，于设备、环境不益。同时，副产物的产生也在所难免。因 此，从工业和环保的角度来看，急需一种生产维生素d 3 的无溴代绿色工艺，这 也成为了最近几年的学术热点。 本论文以维生素d 3 关键中间体7 酮胆固醇的合成为研究对象，以分子氧为 氧化剂，从环境和经济的角度设计和开发了一条新的工艺路线。将- 羟基邻苯 二甲酰亚胺( n h p i ) 过渡金属盐催化体系成功应用于胆固醇乙酸酯的烯丙位氧 化。反应条件温和，过程环保，且生产成本低，产率高，能有效的替代原有的 溴代路线，实现绿色化生产。此外我们还探讨了n h p i 的催化氧化过程，提出了 适合胆固醇烯丙位氧化的可能机理。并通过电子自旋共振( e s r ) 结合紫外可见光 等谱学手段对反应机理的关键步骤进行猜测和验证。 关键词：空气氧化，维生素d 3 ，胆固醇，7 酮胆固醇，- 羟基邻苯二甲酰亚胺 i i a b s t r a c t v i t a m i nd 3i sak _ 0 i n do ff a t s o l u b l ev i t a m i n , w h i c hp l a y sa l le s s e n t i a lr o l ei nt h e m a i n t e n a n c eo fo r g a n i cs y s t e m s a st h ep o p u l a t i o na g i n ga n dt h ed e v e l o p m e n to f a n i m a lh u s b a n d r y , t h ed e m a n do fv i t a r n i nd 3w i l lk e e pr i s i n g n o w a d a y s ，s o m eo ft h ev i t a m i nd 3u s e dw o r l d w i d e l ya r es y n t h e s i z e du s i n gt h e s t r a t e g yi n c l u d i n gb r o m i n a t i o n , e l i m i n a t i o n ，h y d r o l y s i s ，a n du l t r a v i o l e ti r r a d i a t i o n ，i n w h i c h ，t h eu s i n go fal a r g ea m o u n t so fb r o m i n ei su n a v o i d a b l e ，t h e r e b yr e s u l t i n gi n b r o m i n e r e l a t e dc o r r o s i o na n de n v i r o n m e n t a lh a z a r d i n a d d i t i o n ，u n d e s i r e ds i d e p r o d u c t sc a n n o tb ea v o i d e di nt h i sp r o c e s s t h e r e f o r e ，t h ep r o d u c t i o no fv i t a m i nd 3b y ah a l o g e n f r e em e t h o di sv i t a lf o rt h ei n d u s t r yf r o ma ne n v i r o n m e n t a lp o i n to fv i e wa n d h a sb e c o m eaf o c u so fs c h o l a s t i ci n t e r e s t s h e r e i n ，w ep r e s e n ta l li n n o v a t i v es t r a t e g yf o rt h es y n t h e s i so f7 - k e t o c h o l e s t e r y l a c e t a t e ，w h i c hi s t h e k e yi n t e r m e d i a t ep r o d u c t o fv i t a m i nd 3 o u ro p t i m i z e d n - h y d r o x y p h t h a l i m i d e ( n h p i ) s y s t e mo p e n su pan e wa n de f f i c i e n ta c c e s st ov i t a m i n d 3 m o l e c u l a ro x y g e ni si n t r o d u c e da so x i d a n t ，a n do n l yc a t a l y t i ca m o u n t so fn h p ii s u s e dw i n lab e t t e ry i e l d w h i c hh a sn e v e rb e e na c h i e v e db e f o r e t h i se n v i r o n m e n t a l l y r e l i a b l ea n dp r a c t i c a lm e t h o dh o l d sp r o m i s i n ga p p l i c a t i o np o t e n t i a lf o rc h e m i c a l i n d u s t r i e s ，p a r t i c u l a r l yi nt h es y t h e s i so fv i t a m i nd 3 ，f o rt h i se a s ym e t h o dc a ns u b s t i t u t e t h eb r o m i n a t i o ni nt h et r a d i t i o n a lr o u t e i na d d i t i o n ，ap l a u s i b l er e a c t i o nm e c h a n i s mf o r t h ea l l y l i co x i d a t i o no fc h o l e s t e r o lc a t a l y z e db yn h p ia n dt r a n s i t i o nm e t a ls a l t si s s h o w ni nt h ep a p e r w ee x p l o r e dt h em e c h a n i s mb yu s i n ge l e c t r o ns p i nr e s o n a n c e ( e s r ) a n du v - v i s i b l es p e c t r o s c o p ym e t h o d s k e y w o r d s ：a i ro x i d a t i o n ，v i t a m i nd 3 ，c h o l e s t e r y la c e t a t e ，7 - k e t o c h o l e s t e r y la c e t a t e ， n - h y d r o x y p h t h a l i r n i d e i i 浙江大学研究生学位论文独创性声明 本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作及取得的 研究成果。除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已经 发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得浙江太堂或其他教育机构的学位 或证书而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在 论文中作了明确的说明并表示谢意。 学位论文作者签名：蕞悲泰签字日期：。如j 。年6 月fd 日 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解浙江太堂有权保留并向国家有关部门或机 构送交本论文的复印件和磁盘，允许论文被查阅和借阅。本人授权浙江太堂 可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索和传播，可以采用 影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编学位论文。 ( 保密的学位论文在解密后适用本授权书) 学位论文作者签名：址豁幽色镏 孙签名捌 签字日期：d o l o 年6 月l0 日签字日期：幽) d 年弓月o 日 致谢 在本论文即将完稿之际，再次回顾整个硕士学习阶段，心中百感交集：有 对浙江大学三年母校情结的自豪，有对硕士阶段研究的眷恋，更有有幸师从李 浩然教授的荣耀感。 论文是在李浩然教授悉心指导下完成的。李浩然教授严谨求实的治学精神、 富于创新的科学头脑、敢于实践的研究作风以及敏锐的洞察力都给我留下了深 刻的印象。在李浩然教授的悉心教导下，自己在创新思维、协作精神、科研能 力等方面都取得了较大的进步。虽仅历时三载，却给以终生受益无穷之道，对 李浩然教授的感激之情是无法用言语表达的。 除此之外，还要特别感谢姚加老师、王从敏老师，胡兴邦师兄，毛建拥师 兄你们给予我太多的指导和帮助：很多实验技巧，都是你们手把手教会了 我；很多科研心得，是你们言传身教让我慢慢领悟。 感谢在这三年里陪伴过我的师兄弟姐妹们。我们一起做实验，一起讨论。9 一起烧饭，一起打球；一起郊游，一起唱歌感谢大家共同营造了一个和谐 融洽、团结进取的学习工作环境，使我在课题组的生活充实而愉快。 感谢我的爸爸妈妈，焉得谖草，言树之背，养育之恩，无以回报，你们永 远健康快乐是我最大的心愿。 最后，向在百忙之中抽出时间对本论文进行评审并提出宝贵意见的各位专 家表示衷心的感谢! 姚臻 2 0 1 0 年1 月于求是园 绪论 绪论 人类进入2 1 世纪以来，化学工业的可持续发展已经涉及生态、环境、资源、 经济等各方面的问题，越来越受到人们的关注。正如美国化学会会长b r e s l o w 教 授所言：“化学在改善人类生活方面是最有成效的科学之一；在人类多姿多彩的 生活中，化学可以说无处不在”。然而，不少化学工业，特别是精细化学工业生 产中废物的排放和一些化学品的滥用，对整个生态环境造成了严重的破坏。由 于环境问题的日益突出以及人们对高质量生活水准的需求，现代化学家和企业 家面临的最大挑战，就是如何为社会创造新的、更安全的化学绿色化学。 绿色化学又称环境无害化( e n v i r o n m e n t a l l yb e n i g nc h e m i s t r y ) 、环境友好化 - 学( e n v i r o n m e n t a l l yf r i e n d l yc h e m i s t r y ) 或清洁化学( cle a nc h e m i s t r y ) 。绿色化学 时代的到来，对合成化学，尤其是精细合成化学提出了新的要求。其重要组成 部分一一氧化反应：是精细化学品生产中最重要的反应之一，但也是目前污染 最严重的技术之一，所以氧化反应的绿色化一直是化学化工领域研究的热点。 分子氧是最廉价且清洁的氧化剂，以分子氧( 空气或氧气) 氧化技术代替传统 氧化技术已是大势所趋。特别是一些被工业采用的化学过程进行绿色化改造的 呼声四起。例如：目前，全球部分维生素d 3 的生产含有溴代反应，导致溴腐蚀 及溴污染。因此，设计与开发一种维生素d 3 的绿色生产工艺，成为了最近几年 的学术热点。 本论文的研究以维生素d 3 关键中间体7 酮一胆固醇的合成为模板，以分子氧 为氧化剂，将羟基邻苯二甲酰亚胺( n h p i ) 过渡金属盐催化体系成功应用于胆 固醇乙酸酯的烯丙位氧化。该路线能解决原有生产路线中的溴腐蚀及溴污染问 题，且无副产物，反应条件温和，生产成本低，产率高，能有效实现绿色化生 产。 本论文将分三部分来进行： 绪论 第一部分是文献综述。主要包括绿色化学及氧化反应绿色化的大致概况， 并对维生素d 3 关键中间体胆固醇的催化氧化进展进行了深入调研。此外，我们 还广泛了解有机氮氧自由基类催化剂催化分子氧化的研究进展，为课题的研究 奠定了理论基础。 第二部分是维生素d 3 中间体胆固醇的烯丙位氧化的研究。我们设计了一条 利用分子氧氧化胆固醇合成7 。酮胆固醇的工艺路线。采用- 羟基邻苯二甲酰亚 胺( n h p i ) 作为主催化剂，过渡金属盐为助催化剂，分别对主催化剂的用量、助 催化剂的选择、溶剂、温度的影响等做了细致的研究。 第三部分是- 羟基邻苯二甲酰亚胺的机理探讨。我们初步研究了n h p i 的 催化氧化机理，提出了适合胆固醇烯丙位氧化的可能机理。并通过电子自旋共 振( e s r ) 结合紫外可见光等谱学手段对反应机理的关键步骤进行猜测和验证。 第l 章文献综述 第1 章文献综述 1 1 绿色化学及氧化反应绿色化 1 1 1 绿色化学研究方向 “化学”一词，若单从字面解释就是“变化的科学”之意，为自然科学之基础科 学。如今，化学已渗透到生活的各个方面，成为- f - j 社会迫切需要的实用学科。 化学知识的应用，创造了无数的新产品，并走进了千家万户的生活中，使我们 在衣食住行各个方面都受益匪浅，更不用说化学药物对人们防病祛疾、延年益 寿、更高质量地享受生活等方面起到的作用。但另一方面，随着化学品的大量 生产和广泛应用，给人类原本和谐的生态环境带来了黑臭的污水、讨厌的烟尘、 难以处置的废物和各种各样的毒物，这些正威胁着人们的健康，伤害着我们的 地球。目前人类正面临的十大环境问题都直接或间接地与化学物质污染有一定 关系。绿色化学应运而生。 绿色化学又称“环境无害化学”、“环境友好化学”、“清洁化学”，是近十年才 发展起来的一个“新化学婴儿”。绿色化学的最大特点是在始端就采用预防污染的 科学手段，因而过程和终端均为零排放或零污染，是一门彻底阻止污染的化学， 是化学与环境，化学与社会等结合而形成的一个新领域【1 】。世界上很多国家已把 “化学的绿色化”作为新世纪化学进展的主要方向之一。 根据“绿色化学1 2 项原则，【2 1 及5 r 理论”【3 1 ，并结合绿色化学的原理( 如图1 1 所示) ，来分析整个反应的过程，就可以找出化学反应过程中的非绿色化因素， 并以此制定相应的解决途径。近年来，绿色化学的研究主要是围绕原料、化学 反应、催化剂、溶剂和产品的绿色化展开【4 】。 ( 1 ) 原料的绿色化。即反应原料符合5 r 原则。在化学反应中，有许多原料 是有毒的甚至是剧毒的，如光气、氢氰酸、硫酸二甲酯等，大量使用这些原料 将危害从业人员的身体，并对环境造成严重污染。因此，绿色的一个重要任务 其一是采用无毒无害的原料：如在代替剧毒的光气作原料生产有机化工原料方 面，r i l e y 等i 5 j 报道了工业上已成功应用的一种由胺类和二氧化碳生产异氰酸酯 第1 章文献综述 的新技术。其二是采用生物技术：有识之士认为当石油枯竭后，有机化合物的 生产将返回到以酶为催化剂、以生物物质为原料的时代。酶催化反应【6 1 大多条件 温和，设备简单，选择性好，副反应少，产品性质优良，不产生新的污染。因 此，酶将取代许多现在使用的化学催化剂。 原料的绿1 刍化 纯学反应的绿乍化、 无毒无害原料 。原子经济- 反应)- l i 产品的绿色化l 可再生资源为原料 p 提高反应选择性 h 催化剂的绿乍化溶剂的绿1 刍。化 _ 无毒无害催化剂无毒无害溶剂 图1 1 绿色化学原理图 s c h e m e1 1p r i n c i p l eo fg r e e nc h e m i s t r y ( 2 ) 化学反应的绿色化。其一是开发“原子经济性”反应：“原子经济性”是指 原料分子中究竟有百分之几的原子转化成了产物【7 】。理想的“原子经济性”反应是 指原料分子中的原子1 0 0 地转化成产物，不产生副产物或废物，实现废物的零 排放。对于基本有机原料大宗的生产来说，选择原子经济反应十分重要。其二 是提高反应的选择性：该方面的研究主要集中在提高烃类氧化反应的选择性上 【8 】。烃类选择性氧化是强放热反应，目的产物大多是热力学上不稳定的中间化合 物，在反应条件下很容易被进一步深度氧化为二氧化碳和水。这不仅造成资源 浪费和环境污染，而且也给产品的分离和纯化带来极大困难，使投资和生产成 本大幅度上升。因此控制氧化反应深度，提高目标产物的选择性始终是烃类选 择氧化研究中最具挑战性的难题。在2 0 世纪4 0 年代，l e w i s 等 9 】提出烃类品格 氧选择氧化的概念，使反应在没有气相氧分子的条件下进行，可避免气相和减 4 第1 章文献综述 少表面的深度氧化反应，从而提高反应的选择性。 ( 3 ) 催化剂的绿色化。烃类的烷基化反应一般使用氢氟酸、硫酸、三氯化 铝等液体酸催化剂。这些催化剂的共同缺点是：对设备的腐蚀严重，对人身的 危害大和产生废渣，污染环境。为此，研究者努力从减少催化剂用量，催化剂 毒性，腐蚀性，提高催化剂高效、高选择性等角度开发更绿色的催化剂。其中 目前研究最多的是以生物酶以及仿酶为代表的高效均相催化剂1 0 ，1 1 1 和以分子 筛、沸石、石墨、高分子、离子液等支载的非均相催化剂【1 2 ，b ，m ，1 5 , 】。 ( 4 ) 溶剂的绿色化。化学污染不仅来源于原料和产品，而且与反应介质、 分离和配方中使用的溶剂有关，有毒挥发性溶剂替代品的研究是绿色化学的重 要研究方向。目前，最活跃的研究包括使用水1 刀，超临界流体( 如超临界二氧 化碳，超临界水等) ，含氟溶剂【1 9 】，离子液等作溶剂【2 0 ，2 ，以及无溶剂体系的开 发f 2 2 】。 ( 5 ) 产品的绿色化。化工产品的绿色化已成为广大民众的共识。随着环保 意识的提高，人们对产品的认识不仅仅是质优价廉，更关注的是安全、不损害 环境和人体健康。针对这一新的趋势，化学工业正在对原有的化学产品进行改 造和更新换代，如无铅汽油的推广应用；对破坏臭氧层的氟氯烃的代用品的开 发；防止白色污染的生物降解塑料的开发；高效低残留农药的研制；绿色环保 涂料的使用等等。 1 1 2 氧化反应绿色化的主要途径【2 3 】 氧化反应可使碳氢化合物官能化，从而得到各种有机合成中间体，因而是 精细化学品生产中最重要的反应之一。现代化学工业绝大部分依赖于石油产品， 而大宗的石油化工产品大都以低链烷烃、烯烃为主，这些产品几乎完全是不含 氧原子，通过氧化反应我们可以将烃类化合物氧化为醇、将醇类化合物氧化为 醛酮、将醛氧化为羧酸( 图1 2 ) ，从而可以使石油化工产品的低链烃最终转化为 有用的化工原料或化工产品。 第1 章文献综述 r c h 3 旦r c h 2 - o h 卫lr 一世一hj lr o g o h o 图1 2 烃类逐步氧化过程 s c h e m e1 2t h eo x i d a t i o ns t 印so fh y d r o c a r b o n s 然而，氧化反应既是最重要的化工技术之一，又是目前污染最严重的技术 之一。由于氧化反应在化学学科及化学工业中的重要性，采用绿色氧化剂，绿 色催化剂，以及绿色溶剂已经被认为是解决氧化反应绿色化的三条主要途径【2 4 】。 ( 1 ) 采用无污染的氧化剂，如双氧水、氧气或空气等 传统氧化剂主要包括金属盐( k m n 0 4 ) ，金属氧化物( m n 0 2 ) ，有机过氧化物( 如 t b h p ) 以及氧化性强的单质( 如b r 2 ) 等。这些氧化剂虽然具有良好的氧化效果， 但反应后都会在体系中生成副产物，且难以从反应体系中分离，对环境容易产 生污染，因而既不环保也不经济。相比之下，双氧水是一种理想的氧化剂，理 论上使用双氧水为氧化剂氧化有机化合物的副产物只有水分子。n o y o f i 等【2 5 】综 述了双氧水作氧化剂在醇氧化为醛酮、醛氧化生成酸、烯烃的环氧化、硫化物 及亚砜的氧化等方面的应用。他们【2 6 】还报道了通过双氧水在n a 2 w 0 4 催化及表 面活性剂存在的情况下氧化环己烯制备己二酸的方法，通过该方法制备己二酸 可以避免传统方法中有害气体n 2 0 的排放。 分子氧( 空气或氧气) 是另一种廉价易得的氧化剂，通过合适的催化剂将分子 氧活化，便可将其应用到有机化合物的氧化中去，理论副产物只有水，并且氧 气和空气是可再生资源，因此被认为是最理想的绿色氧化剂。经催化剂活化后 的氧气可以用来氧化烷烃、烯烃、芳香化合物、醇、醛、含氮化合物、含硫化 合物等等。s t a h l 等【2 7 】报道了通过氧气在钯催化剂存在的情况下对系列有机化合 物进行氧化的例子。此方法已经被应用到工业化级别的乙烯制备乙醛的反应中。 t h o m a s 等【2 8 】则在n a t u r e 上报道了一种新型的分子筛a 1 2 4 p 2 4 0 9 6 ，采用这种分子 筛为催化剂可以使直链烷烃被氧气分子局部氧化，氧化反应可以高选择性的在 终端烷基上进行，这种高选择性的氧化反应大大避免了产生副产物所带来的环 6 第1 章文献综述 境及经济上的损失。 ( 2 ) 开发高效、高选择性、低毒性的氧化催化剂 由于分子氧的惰性，以分子氧为氧化剂的反应中都不可避免地使用催化剂 对氧化剂进行活化，从而真正起到氧化的效果。p u n n i y a m u r t h y 等【2 9 1 综述了各种 用于氧气氧化的过渡金属催化剂，这些催化剂在环氧化、烷烃及烯烃类底物氧 化、烯丙基氧化、芳香环氧化、磺化氧化等反应中都得到了很好的应用。c o r m a 等f 3 0 】综述了路易斯酸在各类底物氧化中的应用，所涉及的催化剂包括均相路易 斯酸和非均相路易斯酸。m a l l a t 等】综述了醇类氧化反应中使用的各种不同催 化剂。m e u n i e rt 3 2 1 对金属卟啉类催化剂在有机化合物( 烷烃、烯烃、醇、醛、含 硫化合物等) 的氧化反应中的应用进行了综述性报道。s t a h l 3 3 1 对钯类氧化催化剂 在各种不同类型底物的氧化反应进行了详细的报道。f r e i 3 4 1 在s c i e n c e 上报道了 以分子筛为催化剂通过氧气对碳氢化合物进行氧化的例子，分子筛被认为是一 类选择性极高的碳氢化合物氧化催化剂，但其在实际工业化应用中还面临着如 何让氧化产物快速从分子筛中脱离的问题。 ( 3 ) 采用无毒害、无危险的溶剂，如无溶剂氧化技术、水相氧化技术、超临界 流体氧化技术、离子液体中的氧化技术等 在无溶剂氧化技术方面，h u t c h i n g s 等【3 5 1 报道了在无任何溶剂存在的情况下 通过氧气氧化醇的方法，a u p d t i 0 2 催化剂对醇的氧化具有很高的效率。在水相 氧化技术方面，s h e l d o n 等【3 6 】报道了在水相中将醇氧化为醛酮的例子，主要是通 过开发了一种水溶性的钯有机金属催化剂，从而避免了传统醇氧化反应中重金 属有毒催化剂及有毒有机溶剂的使用。n e u m a n n 等阿1 报道了一种可溶性多酸性 中心金属催化剂n a l 2 w z n z m - ( h 2 0 ) 2 ( z n w 9 0 3 4 h i ，通过该催化剂作者实现了在 水相中采用双氧水为氧化剂来氧化醇类化合物。 在超临界流体氧化技术方面，p a r t e n h e i m e 等【3 8 ，3 9 】报道了在超临界水中氧化 二甲苯制备苯二甲酸的例子，该氧化反应采用m n b r 2 为催化剂、双氧水为氧化 剂，由于反应在超临界条件下进行，反应温度可以到达4 0 0 0 c ，大大提高了二甲 第1 章文献综述 苯氧化的效率。后来的研究f 4 0 】表明以氧气为氧化剂，该反应仍然能在超临界水 中以很高的效率进行。 在离子液体氧化技术方面，离子液体是完全由离子组成的在室温或近于室 温下呈液态的熔盐体系，其处于液态时的温度范围宽，可达3 0 0o c 甚至4 0 0o c ， 远超过水及一般有机溶剂1 4 1 1 。其具有以下特点：溶解范围广、能力强，是许多 有机、无机物的优良溶剂；蒸气压几乎为零，可用于高真空体系9 。不燃烧、不 氧化，热稳定性好，可传热，可流动；粘度低、热容大，易于处理；具有酸性 或超强酸性，并且酸性可以根据需要进行调节等【4 2 ，4 3 1 。目前离子液体已经被应 用到醇、酚、醛、烷烃、烯烃、芳香烃、肟、酰亚胺等有机化合物的氧化中畔】。 如h o w a r t h 等【4 5 】最早报道了离子液体为溶剂采用氧气对有机化合物进行氧化的 例子，具体方法为在 e m i m p f 6 离子液体中采用乙酰丙酮镍为催化剂、氧气为 氧化剂对芳香醛类化合物进行氧化。虽然在该反应中反应收率并不是很高( 约6 0 ) ，但其开始了离子液体在氧化反应中应用的历史。我们课题组 4 6 】也报道了在 离子液中氧化三甲基苯酚制备三甲基氢醌的方法，取得了良好的效果。 1 1 3 分子氧( 空气或氧气) 氧化的难点及其解决途径 绿色氧化剂的选择是整个氧化反应绿色化的前提。针对传统氧化反应的缺 点，以双氧水、分子氧( 空气或氧气) 氧化技术代替传统氧化技术已是大势所趋。 相比于双氧水氧化，分子氧氧化对于大规模工业化反应来说更具优势。然而， 和传统氧化剂相比，分子氧是一种惰性分子。其基态( 3 0 2 ) 为三重态( 3 e 1 9 ) ，它与 基态为单重态的普通分子1 a 的反应是自旋禁阻的( 式1 1 ) ，所以要使分子氧有反应 活性，必须改变其电子构型，使其反应为自旋允许。 1 a ( 4 b + 3 0 2 ( b 1 a 0 2 ( )( 式1 1 ) 分子氧的活化就是改变分子氧的电子构型，使其从三重态变成单重态( 1 g + ，1a g ) 、氧原子( 1 0 ，3 0 ) 、各种还原态的氧分子( 0 2 ，0 2 2 ) 、氧离子( o ，0 2 - ) 、 过渡金属一氧配合物( m 0 2 ，m 2 0 2 ) ，进而使其在与其它物质反应为自旋允许【4 7 1 。 第1 章文献综述 经过活化的分子氧能够与单重态的普通烃类化合物相结合而发生反应，可 以用来氧化惰性碳氢键。而且分子氧氧化不存在环境污染问题，符合当前提倡 绿色化学的时代要求。因此，分子氧氧化是将碳氢化合物转化为含氧有机物最 理想的方法。 在近2 0 年里，许多学者努力尝试用分子氧取代传统氧化剂，在温和条件下 通过活化分子氧来氧化碳氢化合物。据不完全统计，国际上有关氧化反应的研 究中，超过6 0 的工作围绕分子氧氧化技术展开【鹳4 引。特别是近1 0 年来，以分 子氧为氧源，选择性氧化碳氢化合物的研究吸引了更多的关注，许多新的催化 模型被提出，其可能的反应机理也引起了热烈的讨论5 0 ，5 ”。 在温和条件下分子氧的活化通常由金属离子和氧原子的作用来实现，氧分 子3 0 2 在金属离子晶体场作用下，原来简并的两个反键l x g ( x x ，a 3 。) 轨道将发生 分裂，从而使氧分子和金属离子形成金属一氧配合物而活化。对该体系的研究 主要受生物体内细胞色素p 4 5 0 和甲烷单加氧酶非凡的催化活性所启发。细胞色 素p 4 5 0 是绝大多数仿酶催化体系的生物原型，它在生物体内的反应机理如式1 2 所示。 s + 0 2 + 2 h + + 2 e 呻s o + h 2 0 ( s _ s u b s t r a t e ) ( 式1 2 ) p 4 5 0 的活性部位是可与氧结合的血红素f e ( i i ) 原卟啉，因此合成类似的金属 有机配合物成为了仿酶催化的出发点。其中最具代表性的是金属卟啉类，金属 酞菁类，金属席夫碱类仿生催化剂的开发【5 2 ，5 ”。 活化分子氧的另一条有效途径是通过自由基进行。由于自由基本身是非常 活泼的物质，其可以夺取分子氧中的电子使三重态氧分子( 3 0 2 ) 形成活泼的氧自 由基结构( 0 2 。) 。目前这类非金属自由基催化氧化主要以氮氧自由基为催化剂， 其中在工业上有应用的如- 羟基邻苯二甲酰亚胺( n h p i ) 、四甲基哌啶氧( t e m p o ) 笙【5 4 5 5 】 1 ro 9 第1 章文献综述 1 2 维生素d 3 中间体胆固醇催化氧化研究进展 1 2 1 维生素d 3 的市场前景和传统工艺的优化 维生素d 为固醇类衍生物，具抗佝偻病作用，又称抗佝偻病维生素。 其主要功能是调节体内钙、磷代谢，维持血钙和血磷的水平，从而维持牙 齿和骨骼的正常生长发育。包括以下生理功能： l 、 提高肌体对钙、磷的吸收，使血浆钙和血浆磷的水平达到饱和程度； 2 ， 促进生长和骨骼钙化，促进牙齿健全； 3 、通过肠壁增加磷的吸收，并通过肾小管增加磷的再吸收； 4 ， 维持血液中柠檬酸盐的正常水平； 5 、 防止氨基酸通过肾脏损失。 维生素d 家族成员中最重要的成员是d 2 和d 3 。 v i t a m i nd 2 v i t a m i nd 3 图1 2 维生素d 2 、d 3 结构 s c h e m e1 2t h es t r u c t u r eo fv i t a m i nd 2a n dd 3 其家族成员维生素d 3 主要含于动物的肝、奶、蛋黄中，以鱼肝油含量最为 丰富。人体内可由胆固醇转变成7 脱氢胆固醇( 7 d e h y d r o c h o l e s t e r 0 1 ) ，贮存于皮 肤中，在日光或紫外线( 2 9 0 3 0 0 n m ) 照射下，7 脱氢胆固醇迅速转化为维生素d 3 ( p r e v i t a m i nd 3 ) ，后者缓慢转交为维生素d 3 和无生物活性的光甾醇3 ( 1 u m i s t e r o l 3 ) 及速甾醇3 ( t a c h y s t e r o l 3 ) ，此机理既可以防止过长时间的日晒产生过量的维生素 d 3 ，又可以保证日晒不足是生成足够的维生素d 3 。当长时间日晒时，p r e v i t a m i n 1 0 第1 章文献综述 d 3 就转化为l u m i s t e r o l 3 及t a c h y s t e r o l 3 ，在日晒不足时又转化为p r e v i t a m i nd 3 ，因 此7 - d e h y d r o c h o l e s t e r o l 为前维生素d 3 ，光甾醇3 和速甾醇3 是维生素d 3 的贮存 体。一般情况下，人体暴露于日光下的手臂和面部的皮肤光照1 0 m i n ，所合成的 维生素d 3 足够维持机体需要。 图1 3 维生素d 3 体内转化 s c h e m e1 3c o n v e r s i o no fv i t a m i nd 3i nv i v o 维生素d 3 的用途主要是用做药物制剂、食品添加剂和饲料添加剂等三个方 面。作为药物制剂，在临床上主要用于治疗佝偻病、软骨病、骨质疏松、甲状 腺机能减退等病症；作为食品饮料添加剂，它可添加于牛奶、乳制品、饼干、 糖果和各种饮料中，用于预防维生素d 缺乏症；维生素d 3 做为家畜和家禽的饲 料添加剂，可增加肉、蛋、奶的产量，并可提高其营养价值。 据报道，我国6 5 岁以上人口已达1 3 亿。其中8 4 0 0 万人患有不同程度的 骨质疏松症。在我国上亿的婴幼儿中有3 0 0 0 万儿童患有不同程度的佝偻病。这 总共1 亿多的维生素d 缺乏症患者中的绝大多数人还没有进行同时补充维生素 d 与钙的治疗。现在家畜、家禽已普遍由农户散养发展为农场式的圈养、笼养， 第1 章文献综述 成长繁育速度也大大加快了，这时如不在饲料中补加维生素d 3 ，就绝不可能健 康成长与发育。因此，随着人口的日益老龄化和畜牧业的发展，社会对维生素 d 3 的需求会越来越大。 目前，全世界年产维生素d3 5 0 3 6 0 t ，主要由少数几个发达国家生产，以荷 兰的皇家帝斯曼集( r o y a l d s m n v ) 产量最大，约占世界总产量的5 0 。其次 德国的巴斯夫( b a s fc o r p ) 和荷兰杜发( d u p h a ra l a b i n c ) 也有较大产量。2 0 0 8 年该产品全球销售额超过2 0 0 0 万美元，发展迅速。世界上每年对维生素d 3 的需 求超过l o o t ，我国每年使用的维生素d 3 ( 折合成4 0 0 0 万i u g 的纯品) 在6 t 以上， 其需求量将很快超过1 0 t 。现今，我国使用的维生素d 3 以饲料添加剂行业用量 最大，约占总用量的7 0 8 0 。药用和食品添加剂的维生素d 3 市场潜力极大。 全球部分维生素d 3 的生产采用溴化，消除、水解和紫外光照的工艺流程f 5 6 ， 5 7 】( 图1 4 ) 。 v i t a m i nd 3 i j r 35 a ：b r o m i z a t i o n b ：e l i m i n a t i o n c ：b y d r o l y z a t i o n d ：u vi r r a d i a t i o n 图1 4 维生素d 3 的传统工艺路线 s c h e m e1 4t r a d i t i o n a ls y n t h e s i so fv i t a m i nd 3 显然，溴代反应作为上述工艺路线中的重要反应必不可少，那么溴作为氧 化剂的大量使用就不可避免。这将导致溴腐蚀及溴污染，会对设备、环境造成 影响。同时，副产物( 图1 4 中3 和5 ) 的产生也在所难免。 第l 章文献综述 因此，我们从工业和环保的角度出发，设计与开发了一条更为简单和环保 的工艺路线：即利用烯丙位氧化反应替代原有的溴代反应( 图1 5 ) 。 a c o h i t l 6 4 图1 5 合成7 一脱氢胆固醇乙酸酯( 4 ) 的新路线 s c h e m e1 5n o v e ls y n t h e s i so f7 一d e h y d r o c h o l e s t e r y la c e t a t e ( 4 ) 在优化的工艺中，第一步烯丙位氧化( 1 6 ) 是最为关键也是最为困难的一步， 其后产物4 的合成 5 8 5 9 1 ，以及和原有工艺一致的紫外光照步骤都是相对成熟的 工艺。 1 2 2 维生素d 3 中间体胆固醇烯丙位氧化的研究进展 胆固醇乙酸酯经烯丙位氧化至7 酮胆固醇，后者是非常重要的药物和精细 化工中间体【6 0 ，6 ，在众多领域有着广泛的应用。胆固醇乙酸酯作为维生素d 3 的常用起始原料，已有多种方法用于其烯丙位氧化。其中大致可分为以下两种 方法： 1 利用金属盐及其衍生物参与氧化反应： 其中最经典、常用的反应莫过于使用铬( v i ) 的氧化物作为氧化剂，例如在乙 酸溶液中使用c r 0 3 f 6 扪、p d c t 6 3 域者c r ( c o ) 6 【6 4 1 。 常见的铬化合物有六价的铬酐、重铬酸钾、重铬酸钠、铬酸钾、铬酸钠等； 三价的三氧化二铬( 铬绿、c r 2 0 3 ) ；二价的氧化亚铬。铬的化合物中以六价铬毒 性最强，三价铬次之。六价铬离子对人体健康的毒害很大，它的化合物具有很 强的氧化作用，对人体的消化道、呼吸道、皮肤和粘膜都有危害。所有的铬试 剂都会对环境造成污染，且其氧化情况复杂，正是因为这个原因，将铬试剂应 用于胆固醇氧化的反应并不多。 第1 章文献综述 据文献报道1 6 5 】，三氧化铬啶络合物的氧化性能更加温和，它与烯炔作用时， 不氧化碳碳重键，而发生烯丙位的氧化，得到q ，d 一不饱和醛酮。 以上反应最大的一个缺点就是，需要使用大量的试剂参与反应，且在大部 分工艺流程中不可避免的使用大剂量溶剂，这导致产物后处理复杂及铬试剂环 境污染等后果。因此，该方法不够方便易行，有待改进。 2 利用过氧化物参与氧化反应： 使用过氧化物作为氧化剂来参与反应的最大优势就是其对环境友好的特 性。目前，较为常用的过氧化物为过氧叔丁醇( t - b u t y lh y d r o p e r o x i d e ，简称t b h p ) ， 以及双氧水( h 2 0 2 ) 。以t b h p 为氧化剂配合各种不同催化剂，如次氯酸钠6 6 6 7 1 、 碘化亚铜【6 8 1 、乙酸锰等，常见于报道。 j o r g ea r s a l v a d o r l j 课题组在2 0 0 7 年报道了使用化学当量的t b h p 和次 氯酸钠催化烯丙位氧化。这种无金属参与的温和反应能非常有效的催化底物， 其中以胆固醇乙酸酯为底物的反应的分离收率为6 6 。s s n i k o l 鲫叩o u l o s 呱- - - 若f 6 8 等利用t b h p 和碘化亚铜在烯丙位有效的催化氧化多种固 醇类物质至酮类化合物，作者通过添加一种相转移剂，并分阶段加入t b h p ，经 过改良试验方法，在4 小时内反应收率皆在8 5 以上。同样，香港中文大学的 y i n g y e u n gy e u n 9 1 6 9 1 等人也关注于此项研究，他们以乙酸乙酯为溶剂，在室温下 以1 0 m o l 的m n 3 0 ( o a c ) 9 为催化剂，配合5 倍化学当量的t b h p 反应4 8 小时， 最终获得8 7 的7 酮一胆固醇收率。也可将上述方法用于简单的烯丙位氧化，例 如a 蒎烯、1 甲基环己烯等，反应4 8 小时后亦能得到6 0 i ) j , 上的收率。 很显然，上述过程与使用金属盐作为氧化剂相比更为绿色化。然而，大量 使用t b h p 成本较高，且过氧化物作为氧化荆的安全性一直被人们所担忧，故 而不利于大规模工业化生产。 1 4 第1 章文献综述 1 3 有机氮氧自由基催化分子氧化研究进展 1 3 1 有机氮氧自由基类催化体系研究进展 氮氧自由基是一类具有重要理论意义和应用价值的活性自由基。对于氮氧 自由基的研究开始于生物标记技术和自旋探针技术，后用于电化学氧化反应而 引起人们极大的关注。由于氮氧自由基是活泼的物质，其可以单独用作自由基 催化剂，或者和过渡金属盐组成共催化体系，应用于芳烃、烷烃、烯烃、炔烃、 醇类、醚、酰胺和缩醛的氧化反应。目前应用的最多的是羟基邻苯二甲酰亚 胺类和2 ，2 ，6 ，6 四甲基哌啶氧类氮氧自由基及其衍生物。 c f u n - o手￥o 12 i o 3 图1 6 稳定的有机氮氧自由基结构 s c h e m e1 6s t r u c t u r eo fs t a b l en i t r o x y lr a d i c a l s 首例有机氮氧自由基对苯基氮氧自由基( 1 ) 的报道距今约有一个世纪。二十 世纪六十年代，二叔丁基氮氧自由基( 2 ) 和2 ，2 ，6 ，6 四甲基哌啶氮氧自由基 t e m p o ( 3 ) 先后被报道【7 0 1 ( 图1 6 ) 。这一类氮氧自由基通过不成对电子在氮氧之间 移动形成了共振结构，从而具有高度的稳定性。此后，多种这类稳定的氮氧自 由基相继被报道，其作为一种强有力的自由基链反应的抑制剂在有机物自氧化 和聚合反应中得到应用。近年来，t e m p o 及其衍生物同过渡金属盐的复合催化 体系催化醇类的分子氧氧化被广泛研究【7 1 1 。 t e m p o 常用作e s r 自由基俘获剂、自由基反应抑制剂和阻聚剂。t e m p o 的还原态t e m p o h 的氧氢键离解能只有2 9 2k j t o o l ，大大低于大多数有机物碳 氢键的离解能，因此，t e m p o 与有机物发生自由基夺氢反应将会是强吸热的。 这一点使得t e m p o 能够以自由基形式稳定存在；同样也决定了t e m p o 催化 醇氧化反应不能通过自由基对碳氢键的夺氢反应来进行。t e m p o 催化酵氧化反 第1 章文献综述 应，操作简单，氧化剂便宜易得，反应快，条件温和，而且表现出了接近定量 的醛或酮选择性，在工业生产中成功地得到应用。 t e m p o 催化醇氧化在生产过程中得到实际应用，并真正引起人们的重视， 源于a n e l l i 方法。1 9 8 7 年a n e l l i 等f7 2 】发现使用n a b r 作为助催化剂时， 4 - c h 3 0 t e m p o 能够非常快速地催化次氯酸盐对醇的氧化，产物醛或酮的选择 性非常高。后来研究发现t e m p o - 与k b r 可起到相同的作用。通常使用1m 0 1 t e m p o 、1 0m o l n a b r 或k b r 和稍过量的n a o c l 溶液，伯、仲醇都会被选择性 地快速氧化为相应的醛或酮，底物携带的手性和n 保护基不受影响。s h e l d o n 研 究组【7 3 ，7 4 1 对t e m p o 催化醇氧化反应进行了较多的研究，使r u c l 2 ( p p h 3 ) 3 为助 催化剂是他们的又一贡献。这个体系在1 0 0o c 和1 x 1 0 6p a 的氧压下，对伯、仲醇 的氧化都表现出突出的催化性能，选择性均在9 9 以上。k i m 等1 7 5 】使用c a n 为 助催化剂，发现具有烷基和大芳基的二级苄醇反应速度快于简单苄醇。 与抑制有机物自由基链反应的稳定的氮氧自由基相比较，- 羟基邻苯二甲 酰亚胺【7 6 ( n - h y d r o x y p h t h a l i m i d e ，n h p i ) 通过形成邻苯二甲酰亚胺氮氧自由基 ( p r n o ) 催化一系列有机物的分子氧氧化。该自由基容易从有机反应底物( 如烃 类化合物) 中的c h 键中夺取h 使底物均裂产生碳自由基，从而引发自由基链 式反应。作为一种自由基引发剂，n h p i 在氧气和其他助催化剂的协助下产生单 电子自由基中间体p i n o ，广泛应用于芳烃、