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第四十一章抗病毒药和抗真菌药,1,一、掌握常用抗病毒药、抗真菌药的特点及临床应用。二、熟悉常用抗病毒药、抗真菌药的分类。三、了解常用抗病毒药、抗真菌药的作用机制、不良反应和体内过程特点。,2,病毒分类DNA病毒RNA病毒在RNA病毒中，有一组病毒含逆转录酶，以其自身RNA合成互补的单股DNA，再转为双股DNA，环化后整合入细胞染色体，随细胞分裂传递给子细胞，即逆转录病毒.如人类免疫缺陷病毒（HIV）。,3,病毒繁殖过程：,吸附并穿入,宿主细胞,脱壳,增殖复制,核酸与蛋白质的合成,装配成熟,释放,4,抗病毒药的作用机制,竞争细胞表面的受体，阻止病毒的吸附，如肝素或带阴电荷的多糖阻碍病毒穿人和脱壳，如金刚烷胺能抑制A型流感病毒的脱壳和病毒核酸到宿主胞浆的转移而发挥作用阻碍病毒生物合成增强宿主抗病能力，如干扰素能激活宿主细胞的某些酶，降解病毒的mRNA，抑制蛋白的合成，翻译和装配,第一节抗病毒药,5,常用抗病毒药,一、抗HIV病毒药二、抗疱疹病毒药三、抗流感病毒药四、抗肝炎病毒药,6,抗艾滋病病毒药,（一）核苷类逆转录酶抑制剂如齐多夫定，拉米夫定，阿波卡韦（二）非核苷类逆转录酶抑制剂如奈韦拉平、地拉韦定（三）蛋白酶抑制剂如沙喹那韦、利托那韦、英地那韦、奈非那韦。,7,齐多夫定（ZDV）是第一个获准治疗艾滋病的药物。ZDV为治疗HIV感染的首选药，可减轻或缓解AIDS相关症状，为增强疗效、防止或延缓耐药性产生，临床上须与其他抗HIV药合用。引起骨髓抑制，表现为白细胞或红细胞减少；还有一定骨骼肌和心肌毒性。,核苷类逆转录酶抑制剂,8,扎西他滨是第三个HIV逆转录酶抑制剂，为胞嘧啶核苷类似物，有对抗HIV-I和HIV-2的活性,竞争性地抑制HIV逆转录酶，从而终止病毒DNA的延伸。用于对齐多夫定无效的艾滋病病人的治疗。或与齐多夫定合用治疗晚期HIV感染，常被推荐与AIDS和一种蛋白酶抑制剂三药合用。主要不良反应是剂量依赖性外周神经炎。,9,司他夫定为脱氧胸苷衍生物，对HIV-1和HIV-2均有抗病毒活性。与其它抗病毒药物联合使用，常用于不能耐受齐多夫定或齐多夫定治疗无效的患者。但不能与齐多夫定合用。与去羟肌苷或拉米夫定合用可产生协同效应。主要不良反应为外周神经炎，也可见胰腺炎、关节痛和血清转氨酶升高。,10,拉米夫定是一种胞嘧啶核苷衍生物，能抑制乙肝病毒和人类免疫缺陷病毒的逆转录酶的活性，而不干扰正常细胞脱氧核苷的代谢。通常与司他夫定或齐多夫定合用治疗HIV感染。也能抑制HBV的复制，有效治疗慢性HBV感染。常见的不良反应有上呼吸道感染样症状、头痛、恶心、身体不适、腹痛和腹泻，症状一般较轻并可自行缓解。,11,去羟肌苷能抑制HIV的复制。其作用机制与ZDV相似。应在用餐30min以前或在用餐2h以后，空腹服用。可作为严重HIV感染的首选药，特别适合于不能耐受齐多夫定或齐多夫定治疗无效的患者。与齐多夫定或米多夫定合用，再加上一种蛋白酶抑制剂或一种NNRTIs效果最好。不良反应发生率较高，儿童高于成人，包括外周神经炎、胰腺炎、腹泻、肝炎、心肌炎及消化道和中枢神经反应。,12,非核苷反转录酶抑制剂NNRTI类包括地拉韦定(delavirdine)、奈韦拉平(nevirapine)和依法韦恩茨(efavirenz)。NNRTI类可有效预防HIV从感染孕妇到胎儿的子宫转移发生率，也可治疗分娩后3天内的新生儿HIV感染。但从不单独应用于HIV感染，因单独应用时HW可迅速产生耐药性。,13,蛋白酶抑制剂(PIs)利托那韦(ritonavir)奈非那韦(nelfinavir)沙奎那韦(saquinavir)英地那韦(indinavir)安普那韦(amprenavir),14,治疗疱疹病毒药物,阿昔洛韦（无环鸟苷）广谱高效的抗病毒药，对正常细胞几乎无影响目前最有效的抗单纯疱疹病毒药物之一，对乙型肝炎病毒也有一定作用。为单纯疱疹病毒感染的首选药，也可用于乙型肝炎。作用机制是被病毒编码的特异性胸苷激酶磷酸化，从而竞争性抑制病毒DNA多聚酶；并可掺入病毒DNA分子中，阻断病毒的DNA合成。最常见的不良反应为胃肠道功能紊乱、头痛和斑疹。,15,伐昔洛韦伐昔洛韦(valacyclovir)为阿昔洛韦二异戊酰胺酯，口服后可迅速转化为阿昔洛韦，所达血浓度为口服阿昔洛韦后的5倍。抗病毒活性、作用机制及耐药性与阿昔洛韦相同。可治疗原发性或复发性生殖器疱疹、带状疱疹及频发性生殖器疱疹。偶见恶心、腹泻和头痛。,16,更昔洛韦更昔洛韦(ganciclovir)对HSV和VZV抑制作用与阿昔洛韦相似，但对巨细胞病毒抑制作用较强，约为阿昔洛韦的100倍。骨髓抑制等不良反应发生率较高。只用于艾滋病、器官移植、恶性肿瘤时严重CMV感染性肺炎、肠炎及视网膜炎等。,17,磷甲酸可静脉给药用于治疗AIDS患者的CMV性视网膜炎和耐阿昔洛韦的HSV感染。也可用于治疗AIDS和HIV感染患者并发的鼻炎、肺炎、结膜炎和CMV性视网膜炎。不良反应包括肾损伤、急性肾衰竭、低血钙、心律失常和心衰、癫痫及胰腺炎等。,18,曲氟尿苷为卤代嘧啶类核苷，在细胞内磷酸化成三磷酸曲氟尿苷活化形式，可掺人病毒的DNA分子而抑制其合成。主要抑制HSV-1、HSV-2、牛痘病毒和某些腺病毒。局部应用治疗眼部感染，是治疗疱疹性角膜结膜炎和上皮角膜炎应用最广泛的核苷类衍生物。通常对阿糖腺苷和碘苷治疗无效的感染仍有效。滴眼时可能引起浅表眼部刺激和出血。,19,阿糖腺苷,三磷酸化物掺入DNA抑制DNA多聚酶而阻碍病毒繁殖。具有强大的抗HSV、VZV和CMV活性，也能抑制乙肝病毒和某些RNA病毒，抗病毒谱较广。静脉滴注治疗单纯疱疹病毒性脑炎,局部用于疱疹性角膜结膜炎不良反应主要是神经毒性。,20,碘苷碘苷(idoxuridine)又名疱疹净，竞争性抑制胸苷酸合成酶，使DNA合成受阻，故能抑制DNA病毒，如HSV和牛痘病毒的生长，对RNA病毒无效。本品全身应用毒性大，临床仅限于局部用药，治疗眼部或皮肤疱疹病毒和牛痘病毒的感染。,21,抗流感病毒药,金刚乙胺和金刚烷胺可特异性抑制A型流感病毒，大剂量也可抑制B型流感病毒、风疹和其他病毒。金刚乙胺抗A型流感病毒的作用优于金刚烷胺，抗病毒谱也较广。主要用于预防A型流感病毒的感染。不良反应包括紧张、焦虑、失眠及注意力分散，有时可在老年病人出现幻觉、癫痫。,22,利巴韦林利巴韦林是一种人工合成的鸟苷类衍生物，为广谱抗病毒药。对多种RNA和DNA病毒有效，A型和B型流感病毒、腺病毒、疱疹病毒和呼吸道合胞病毒等。以多种机制抑制病毒核苷酸的合成。治疗呼吸道合胞病毒肺炎和支气管炎效果最佳。,23,奥斯米韦药物的活性代谢产物抑制型和型流感病毒的神经氨酸酶。通过抑制病毒从被感染的细胞中释放，从而减少甲型或乙型流感病毒的传播。治疗流行性感冒。报告最多的不良反应是恶心和呕吐。症状是一过性的，常在服用第一剂时发生。,24,抗肝炎病毒药物,干扰素是机体细胞在病毒感染受其他刺激后，体内产生的一类抗病毒的糖蛋白物质。干扰素有三种（，），分别由人体白细胞、纤维母细胞及致敏淋巴细胞产生，目前使用基因工程制得的干扰素作为治疗药物。干扰素是美国食品与药品管理局批准的第一个抗肝炎病毒药物，干扰素是国际公认的治疗慢性肝炎的抗病毒药。与利巴韦林联合应用较单用效果更好。,25,干扰素干扰素在病毒感染的各个阶段都发挥一定的作用。在防止再感染和持续性病毒感染中也有一定作用。干扰素能激活宿主细胞的某些酶，降解病毒的mRNA，抑制蛋白的合成，翻译和装配。具有广谱抗病毒活性。临床还用于急性病毒感染性疾病如流感及其他上呼吸道感染性疾病。,26,各种癣菌新型隐球菌白色念珠菌,真菌所致疾病与常用药物,灰黄霉素制霉菌素特比萘芬咪康唑两性霉素咪唑类三唑类,浅部真菌病头癣体癣指甲癣深部真菌病脑膜炎肺炎心内膜炎,27,第二节抗真菌药,抗真菌药物(antifungalagents)是指具有抑制或杀死真菌生长或繁殖的药物。根据化学结构的不同可分为抗生素类(antibiotic)抗真菌药唑类(azole)抗真菌药丙烯胺类(allylamine)抗真菌药嘧啶类(pyrimidine)抗真菌药,28,抗生素类抗真菌药,两性霉素B(amphotericinB)抗真菌活性最强，是惟一可用于治疗深部和皮下真菌感染的多烯类药物。几乎对所有真菌均有抗菌活性，为广谱抗真菌药。两性霉素B可选择性与真菌细胞膜中的麦角固醇结合，从而改变膜通透性，引起真菌细胞内重要物质，导致真菌生长停止或死亡。,29,为治疗深部真菌感染的首选药之一。静脉滴注。真菌性脑膜炎时，除静脉滴注外，还需鞘内注射。口服仅用于肠道真菌感染。局部应用治疗皮肤、指甲及粘膜等表浅部真菌感染不良反应较多。应定期检查血尿常规、肝肾功能和心电图。,30,制霉素(nystatin，制霉菌素，fungicidin，nilstat，mycostatin)抗真菌作用和机制与两性霉素B相似，对念珠菌属的抗菌活性较高，且不易产生耐药性。制霉素主要局部外用治疗皮肤、粘膜浅表真菌感染。口服吸收很少，仅适于肠道白色念珠菌感染。注射给药时制霉素毒性大，故不宜用做注射。局部应用时不良反应少见。口服后可引起暂时性恶心、呕吐、食欲不振、腹泻等胃肠道反应。,31,灰黄霉素(grifulvin，grisactin)杀灭或抑制各种皮肤癣菌，对生长旺盛的真菌起杀灭作用，而对静止状态的真菌只有抑制作用。对念珠菌属以及其他引起深部感染的真菌没有作用。干扰敏感真菌的微管蛋白聚合成微管，抑制其有丝分裂。主要用于各种皮肤癣菌的治疗。常见有头痛、头晕等反应，恶心、呕吐等消化道反应，皮疹等皮肤反应以及白细胞减少等血液系统反应。,32,唑类抗真菌药,分成咪唑类(imidazoles)和三唑类(triazoles)。咪唑类包括：酮康唑、咪康唑、益康唑、克霉唑和联苯苄唑等，酮康唑等可作为治疗表浅部真菌感染首选药。三唑类包括：伊曲康唑、氟康唑和伏立康唑等，可作为治疗深部真菌感染首选药。伊曲康唑是治疗罕见真菌如组织胞浆菌感染和芽生菌感染的首选药物，氟康唑是治疗AIDS患者隐球菌性脑膜炎的首选药。,33,作用机制可干扰真菌细胞中麦角固醇的生物合成，使真菌细胞膜缺损，增加膜通透性，进而抑制真菌生长或使真菌死亡。,34,酮康唑(ketoconazole)酮康唑是第一个广谱口服抗真菌药，口服可有效地治疗深部、皮下及浅表真菌感染。亦可局部用药治疗表浅部真菌感染。与食品、抗酸药或抑制胃酸分泌的药物同服可降低酮康唑的生物利用度。口服酮康唑不良反应较多。,35,咪康唑(miconazole)和益康唑(econazole)咪康唑为广谱抗真菌药。口服时生物利用度很低。目前临床主要局部应用治疗阴道、皮肤或指甲的真菌感染。因皮肤和粘膜不易吸收，无明显不良反应。益康唑抗菌谱、抗菌活性和临床应用与咪康唑相仿,36,克霉唑(clotrimazole，三苯甲咪唑，canesten)广谱抗真菌药。口服不易吸收，血药峰浓度较低，代谢产物大部分由胆汁排出，1%由肾脏排泄。t1/2均为3.55.5h。局部用药治疗各种浅部真菌感染。,37,联苯苄唑(bifonazole)联苯苄唑不仅抑制24-甲烯二氢羊毛固醇转化为脱甲基固醇，也抑制羟甲基戊二酰辅酶A转化为甲羟戊酸，从而双重阻断麦角固醇的合成，使抗菌活性明显强于其他咪唑类抗真菌药，具有广谱高效抗真菌活性。临床用于治疗皮肤癣菌感染。不良反应包括接触性皮炎、一过性轻度皮肤变红、烧灼感、瘙痒感、脱皮及龟裂。,38,伊曲康唑(itraconazole)伊曲康唑抗真菌谱较酮康唑广，体内外抗真菌活性较酮康唑强5100倍，可有效治疗深部、皮下及浅表真菌感染，已成为治疗罕见真菌如组织胞浆菌感染和芽生菌感染的首选药物。口服吸收良好，生物利用度约55%。不良反应发生率低，主要为胃肠道反应、头痛、头昏、低血钾、高血压、水肿和皮肤瘙痒等。,39,氟康唑(fluconazole)氟康唑具有广谱抗真菌包括隐球菌属、念珠菌属和球孢子菌属等作用。是治疗艾滋病患者隐球菌性脑膜炎的首选药，与氟胞嘧啶合用可增强疗效。口服和静脉给药均有效。不良反应发生率低，常见恶心、腹痛、腹泻、胃肠胀气、皮疹等。因氟康唑可能导致胎儿缺陷，禁用于孕妇。,40,伏立康唑(voriconazole，UK-109496)伏立康唑为广谱抗真菌药，对多种条件性真菌和地方流行性真菌均具有抗菌活性，抗真菌活性为氟康唑的10-500倍。对多种耐氟康唑、两性霉素B的真菌深部感染有显著治疗作用。不良反应主要为胃肠道反应，其发生率较氟康唑低，患者更易耐受。,41,包括萘替芬和特比萘芬。特比萘芬可外用或口服治疗甲癣和其他一些浅表部真菌感染，对深部曲霉菌感染、侧孢感染、假丝酵母菌感染和肺隐球酵母菌感染须与唑类药物或两性霉素B合用。不良反应轻微，常见胃肠道反应。,丙烯胺类抗真菌药,42,特比萘芬(terbinafine)特比萘芬是通过对naftifine结构改造，发现的活性更高、毒性更低和口服有效的丙烯胺类衍生物。对曲霉菌、镰孢和其他丝状真菌具有良好抗菌活性。可以外用或口服治疗甲癣和其他一些浅表部真菌感染。对深部曲霉菌感染、侧孢感染、假丝酵母菌感染和肺隐球酵母菌感染并非很有效，但若与唑类药物或两性霉素B合用，可获良好结果。不良反应轻微，常见胃肠道反应，较少发生肝炎和皮疹。,43,嘧啶类抗真菌药,氟胞嘧啶(flucytosine，5-氟胞嘧啶，5-fluorocytosine)氟胞嘧啶是人工合成的广谱抗真菌药。抑制胸腺嘧啶核苷合成酶，阻断尿嘧啶脱氧核苷转变为胸腺