（化学工艺专业论文）丙环唑及三氮唑类新化合物的合成研究.pdf

摘要 丙环唑是三氮唑类杀菌剂，名称卜 2 一( 2 ，4 一二氯苯基) 一4 一丙基一1 ，3 二氧 戊环2 一基 甲基一1 h 一1 ，2 ，4 一三氮唑，它对子囊菌、担子菌和半知茵等具有很 强的杀菌或抑菌作用，可以广泛地应用于农作物、果树、蔬菜、种子处理等，极具开 发价值与应用前景。 本文设计了以醋酸为起始原料，经过溴化、傅克酰化、缩酮及缩合四步反应合成 丙环唑的新工艺路线。对合成工艺中各步反应进行了详细优化工艺研究，找到了各步 理想的反应条件，使丙环唑合成总收率达7 7 o ，产品质量明显提高。通过醋酸的选 择性溴化反应和提纯，得到高归一纯度的溴乙酰溴，并以此为原料与间二氯苯经傅克 酰化反应得到a 一溴一2 ，4 一二氯苯乙酮，通过优化反应条件，发现最佳反应条件为： 间二氯苯：溴乙酰溴：无水三氯化铝为l ：1 1 ；1 4 ，反应温度7 0 8 0 ，所得q 一 溴一2 ，4 一二氯苯乙酮收率9 6 o ，归一纯度达9 7 5 ；详细研究了各种溶剂、催化剂等 对溴代缩酮反应的影响，发现理想的合成溴代缩酮的条件为：溴化物：1 ，2 一戊二醇： 催化剂为1 ：1 0 5 ：o 0 5 ，缩酮的收率9 4 8 ，归一纯度达9 5 0 ；通过正交实验考 查了各种因素对缩酮溴化物与1 ，2 ，4 一三氮唑钾反应的影响，发现理想的反应条件 为：溴代缩酮：三氦唑钾为1 ：1 1 ，反应温度为1 2 0 1 3 0 ，反应时间为1 2 小时， 在该条件下丙环唑粗品的收率9 2 ，归一纯度达9 2 5 。 本文在研究溴乙酰溴工艺的基础上，对以2 ，4 一二氯苯乙酮为原料合成丙环唑 的工艺进行了改进，特别是对关键中间体n 一溴一2 ，4 一二氯苯乙酮的合成方法进行了 详细的研究，发现理想的溴化反应条件为：2 ，4 一二氯苯乙酮：溴素：催化剂为l ： 1 ：o 0 l ，溴化溶剂为混合溶剂a ，反应温度为5 1 0 ，在此条件下反应物一溴一2 ，4 一 二氯苯乙酮的收率9 2 0 、归一纯度达9 2 5 ，远高于文献值收率8 0 0 、归一纯度 8 2 0 9 6 。实验发现溴化溶剂a 可以很好的用于下一步缩酮，因此溴化产物不经洗涤直 接进行缩酮的合成，减少了废水，简化了操作，提高了缩酮的收率，使直接溴化法合 成的溴代缩酮收率9 0 0 、归一纯度达9 1 o ，远高于文献值收率7 9 9 6 、归一纯度8 1 。 通过改进使以2 ，4 一二氯苯乙酮为原料合成丙环唑的总收率6 7 0 、归一纯度达9 7 0 ， 远高于文献值收率5 0 0 9 6 、归一纯度9 5 o 。 t 本文以氯苯和问二氯苯为原料，经傅克酰化、肟醚化和缩合反应，合成了四种三 氮唑类新化合物及其硝酸盐，通过r 、 n q m r 和元素分析确定其结构。 关键词：丙环唑溴化a 一溴一2 ，4 一二氯苯乙酮合成 a b s t r a c t p r o p i c o n a z o l ei so n eo f 啊a z o l e 劬舀c i d 船，n 锄e ：l 【2 - ( 2 ，4 d i c h l o r o p h e n y l ) 4 一 p r o p y l l ，3 d i o x o l a i l 2 y l m e 山y l 】- l h 1 ，2 4m a z o l e nh 嬲s 缸_ 0 n gb i o a c 6 v i 够a g a i n s t m 砌d ss l l c ha sa s p e 唱i l l l l l sn i g e r 孙c h o d c n n av m d e ，西c h 积o n l i 啪百o b o s 呦， t r y c h o p h ”o nm e n t a g m p h y t e s ，c a nb e 印p l yi i lf 妇c m p ，m l i t 协e e ，v e g e t a b l e ，s e e d p r o c e s s i n ge t c p r o p i c o n a z o l eh 船m ed e v e l o p m e n tv a l u ea i l da p p l y i i 唱f o r e g r o u n dv e r y n l c h an e ws y n t l l e s i sf o rp r o p i c o n a z o l ew 髂d “ls t i l d i c d t h ep r o p i c o n a z o l ew 船 s y n t h e s i z e d 丘d ma c e t i ca c i d 够r a wm a t e r i a lb yb r o m i i l a t i o n 、a c y l a t i o no f f r i e d e lc r a f t s 、 c y c l i 刎o na n dn u c l e o p l l i l i cs u b s t i 嘶o n嘲c t i o n ，t h ep m p i c o n a z o l et o t a ty i e l dw a sa b o u t 、 7 7 o 、i t hh i 曲q 砌吼h i 曲p 戚f i e db m m o a c c t y lb r o m i d ew a sa b t a m e db ys d e c t i v 时 b r o m i l l a t i o no fa c e t i ca c i da n dp 嘶f 弭n g ，w l l i c hw 硒r e a c t e d 研m1 ，3 d i c h i o r o b e i l z e n et 0 p r o d u c eo - b r o m o 一2 ，4 一d i c h l o r o a c e t o p h e n o n e ，t h eo 州曲啪c o n d i t i o f l so fr e a c t i o n 、v e r e ： t h cm o l 枷oo f1 ，3 - d i c h l o r o b e l l z e e ：b m i n o a c e 哆l ：a 1 3 c l 、a s1 ：1 1 ：1 4 ，t h ct c m p 啪t l i r e w a s7 0 8 0 ，t l l ey i e l do fa - b r o m o 2 ，4 - d i c h l o r o a c 咖p h e n o n ew 嬲9 6 o 稍t l lp 皿t y 9 7 5 b a s e do nm es t i l d yo f 砌u e n c 崦f a c t o r so n 也eb r o i i l i d ek 刚，“、f o m dt 1 1 a t t h e o p t i m 砌 c o n d i t i o n so fr e a c t i o n w e r e ：t l l em o l枷oo fa b r o m o 2 ，4 d i c l l l o r o a c e t o p h e n o n e ：l ，2 1 p e n t a i l e d i o i ：c a t a l y s tw 韶l ：1 0 5 ：0 0 5 ，血ey i e l do f b r o i i l i d e k e t a lw a s9 4 8 w i t l lp 砸t y9 5 o b a s e do nt l ”s t i l d yo f 砌u e n c i r 培f ；l c t o r so nt h e r e a c t i o no fb r 0 商d ek e t a l 、i m1 - 脚s s i u m - 1 2 ，4 蚵a z o l e ，i tw a sf 0 吼dt l l a t 也eo p t i r n 啪 c o n d 砒0 1 1 so fr e a c t i o nw e r e ：m ei n o l 洲oo fb r o m i d ek e t a l ：l p o t 锚s i 砌一1 ，2 ，4 一t r i a z o l e w a s1 ：1 1 ，m et e m p e r a n l r e 、嬲1 2 0 - 1 3 0 ，也e 玎e a c t i o nt i l e 啪s1 2h o l l r s ，m ey i e l do f p m p i c o n a z o l ew a s9 2 o 、v i t l lp l l r i t y9 2 5 t h es y n t h e s i sm e t l l o do fp r o p i c o n a z o kw a si m p m v e d 谢lm es t a n i i l gm a t e r i a l 2 ，4 一d i c h l o r o a c e t o p h e n o n e b a s e do nt l l es t u d yo fi n f l u e n c i n gf a c t o r so nt h eb r o m m a t i o n r e a c t i o no f 2 ，4 一d i c l l l o r o a c e t o p h e n o n e ，i tw 船f o u n dt l l a tt l l eo 州血吡c o n d i t i o i l so f r e a c t i o n 、v e r e ：1 h em o lr a t i oo f2 ，4 - d i c l l l o r o a c e t o p h e n o n e ：b r o m i e ：c 删y s tw 鹊1 ：l ：o o l ，t l e i i l b m m i d es o i v e n t 、雒b l e n d e ds o l v e maa n dt l l et e m p 咖ew 髂5 - 1 0 ，t h ey i e l do f a - b m i n o - 2 ，4 d i c h l o r o a c e t o p h e n o n c 、v 鹤9 2 0 w i t l lp 谢t y9 2 o ( o u t c l a s s i n g t h e d o c u m e n td a 妇y i e l d8 0 o a n dp u r i 够8 2 o ) i tw 嬲矗m n dt l l a ts o l v e n tam a yb e ( h e s a i n e 丽t h 押，0r e a c t i o no f b r o m i n 撕o n 卸dc y c l 酬o i l ，也i sw r e s u j ts i m p l i 辆g 也em o p e r a d o na 1 1 dl o w 耐n gs o l v e n tl o s s 1 ky i e l do fb r o r n i d ek e t a l 、a s9 0 0 、i t h 删t y 9 1 0 ( o u t c l 蠲s i n gt h cd o c u r n e n td a t ay i e l d7 9 a n dp u r i 哆8 1 ) n ”y i e l do f p r o p i c o n 北o l e a b t a i n e d b y 也e s ”m e s i si m p r 0 v e d 、v i mt b e舳gm a t e r i a l 2 ，4 以i c h l o r o a c e t o p h e n o n ew a s6 7 o 诵t hp w i t y9 7 o ( o m c l a s s i i l gt h cd o c 眦e n td a 协 y i e l d5 0 o a r l dp u r i t y9 7 0 ) f o u rn o v e lc o m p o l l i l d sc o 他l i n i n gl ，2 ，4 廿i a z o l ea 1 1 dt l l e i ri l i t r a 把w e r es ) m t h c s i z e d 盘o mc h l o r o b e n z e n e 卸dd i c l l l o r o b e n z e n ea sr a wm a t e r i a l sb ya c y l a t i o no ff r i e d e lo b 、 o x i m a t i o na i l dn u c l e o p h i l i cs u b s t i t u t i o nr c a c 曲n a l lc o m p o 吼d sw e r ec o 芏l f i 皿e db yr 1 叮m ra n de l e m e n ta n a l y s i s k e yw o r d s ：p r o p i n c o n a 加l e b m m i n a t i o n b m m o 2 ，4 d i c h i o m a c e t o p h 阻o e s y n t h 舒i s i v 原创性声明 本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师的指导下，独 立进行研究所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外，本论文不 包含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的科研成果。对本文的研 究作出重要贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明。本人完 全意识到本声明的法律责任由本人承担。 论文作者签名：逑日期：三竺! ! ! 关于学位论文使用授权的声明 本人完全了解济南大学有关保留、使用学位论文的规定，同 意学校保留或向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子 版，允许论文被查阅和借鉴；本人授权济南大学可以将学位论文 的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩 印或其他复制手段保存论文和汇编本学位论文。 ( 保密论文在解密后应遵守此规定) 论文作者签名：差童垄导师签名：论文作者签名：苎叁导师签名：日期：型3 0 1 1 概述 三氮唑类化合物的通式见图l 式中，z 可以是 一c h 2 一c h 2 一c h 2 一c h 2 一c h 2 - ， 一早h 一阜h 一 和一g h c h 2 一 ii i c h 3c h 3m 蹲l 图卜l f i g 卜l 图卜l 中a 1 k y l 是卜1 0 个碳原子直链或带侧链的烷基，例如：甲基，乙基，卜 甲基乙基，丙基，1 ，卜二甲基乙基，丁基等；a r 是苯基，l 或2 或3 取代的苯基，噻 吩基，萘基等，其中苯基的取代基为卤素原子，低级烷基，低级烷氧基，氰基，硝基 等，取代基可以相同，也可以不同，其中低级烷基可以是直链或是带侧链的卜6 个碳 原子的烷基，例如：甲基，乙基，丙基等；卤素原子可以是氟原予，氯原子，溴原予 和碘原子【1 。 三氮唑类化合物生物活性较为复杂，不同的品种可能具有杀菌、植物生长调节活 性，甚至具有除草作用；有的品种同时具有不同的生物活性【8 1 2 1 。三氮唑类化合物通 过三氮唑环上氮原子的孤对电子与细胞色素p 4 5 0 中的重要结构单元铁卟啉的中心铁 配位，阻碍铁卟啉铁氧络合物的形成，使得活泼氧不能转移到底物羊毛甾醇的c 。甲 丙环唑及三氪唑类新化合物的台成研究 基上，抑制了羊毛甾醇的c 。一脱甲基化反应，导致麦角甾醇不能合成，而麦角甾醇是 真菌细胞膜脂类中的重要成分，最终导致真菌死亡郾，b 】；三氮唑类化合物的植物生长 调节活性是通过阻碍植物体内贝壳杉烯c 。的氧化脱甲基来抑制赤霉素的合成，从而 消除植物顶端优势，其过程也与细胞色素p 4 5 0 有关【1 3 ，1 4 】。 7 0 年代中期，高效杀菌剂三氮唑酮( 粉锈宁t r i a d i m e f o n ) 的开发成功，使人们对 三氮唑类化合物产生了浓厚兴趣，并将三苯甲基三氮唑结构中的苯基换成各类杂环、 烷基、烯基、酯、酮以及苄基等，先后合成了数以万计的三氮唑类化合物，并从中筛 选出具有良好杀菌活性的数十个品种作为商品投入市场( 见表1 一1 ) 【1 5 - m 。目前开发具 有生物活性的三氮唑类化合物仍是国内外研究的热点之一，不少品种己处于后期开发 阶段叫，1 踟。 表l - l 已商品化三氮唑类杀菌剂 t a b 1 1 l ，2 ，4 一啊a z o l ef i l n g i c i d e s 船c o m m o d i t y 商品名称通用名称商品名称通用名称 三氮唑酮t r i a d i m e f o n戊环唑a z a c o n 啪王e 三氮唑醇 强0 d i m e n o i 乙环唑 e t a c o r l a 玉o i e 苄氯三氯唑醇 d i c l o b u t r a z o l e 丙环唑 p r o p i c o n a l e 双苯三氮唑醇b n e r t a n o l烯效唑p e n t e f e 妁l 辛唑酮p p 9 6 9烯唑醇p e i l t e c o n a 乃o l e 戊菌唑p 衄c o r l a z o l 三氮唑类杀菌剂与其它杀菌剂相比具有高效、广谱、低毒、双效性( 杀菌、控长) 等特点，受到国内外农药界的高度重视，成为研发和应用的主要对象【1 9 彻。例如：甲 环唑、乙环唑、丙环唑和戊环唑，就是一类高效、低毒、广谱、内吸性杀菌剂，对 子囊菌、半知菌、担子菌引起的多种植物真菌病害具有良好的防治效果。其弥散荆用 于大棚温室蔬菜、瓜、果病害的防治，安全方便，持效期达3 个月之久( 2 1 。2 7 1 。该类杀 菌剂多是过专利期的农药品种，它们的开发与生产满足了国内杀真菌剂及植物生长调 济南大学硕士学位论文 ! e ! ! 蔓e 暑! ! ! ! ! ! ! 曼! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! 曼! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! e ! ! ! ! ! 自e 目! 邕! e 目s e ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! 节剂的市场需求，部分产品还走进了国际市场。国际上年销售额1 亿美元以上的三氮 唑类杀菌剂中有少数品种已过或将过专利期，丙环唑就是其中之一，该品种年销售额 超过2 亿美元，极具开发价值和应用前景【2 3 】，以下将对丙环唑做详细介绍。 1 2 丙环唑的研究进展 1 2 1 丙环唑简介 分子结构与名称： 结构式见图卜2 分子式c 1 5 h 1 7 c 1 2 n 3 0 2 ；相对分子量：3 4 2 2 c 1 q r i = n 3 h 7 图卜2 f i g 卜2 化学名称卜 2 一( 2 ，4 一二氯苯基) 一4 一丙基一1 ，3 一二氧戊环一2 一甲基卜埘一1 ， 2 ，4 一三氮唑。 英文化学名称1 一 2 一( 2 ，4 一d i c h l o r o p h e n y l ) 一4 一p r o p y l l ，3 一d i o x 0 1 a n e 一2 一y 1 m e t h y l 一1 h l ，2 ，4 一t r i a z o l e 。 别名敌力脱：必扑尔：b a n n e r ：b a d a r ；t i l t ；p r o p i c o n a z 0 1 e ；d a d a r ：c g a 6 4 2 5 0 物理性质： 原油为淡黄色粘稠状液体，相对密度1 2 7 9 c 一( 2 0 ) ，沸点1 8 0 1 3 3 2 p a ， 蒸汽压o 1 3 3 i i l p a ( 2 0 ) ，折射率n ”。1 5 4 6 8 ；能与丙酮、甲醇、异丙醇等大多数有机 溶剂互溶，2 0 时在水中溶解度为1 1 0 m g l ，己烷中6 0 9 k g ；稳定性：3 2 0 以下稳 定，对光较稳定，水解不明显，在酸性、碱性介质中稳定，对金属无腐蚀性。 1 毒性： 大鼠急性经口l 为1 5 1 7 l g k g ，大鼠急性经皮l d 柏) 4 0 0 0 m g k g ；对兔眼睛粘膜 和皮肤有轻度刺激；在试验条件下未见致畸、致突变、致癌作用：鲤鱼l c 。1 0 0 i i i g 几。 虹鳟鱼7 8 6 m g 几( 约9 6 h ) ，对鸟实际无毒。 用途： 丙环唑通过干扰c 1 4 - 去甲基化而妨碍真菌体内麦角甾醇的生物合成，从而破坏真 菌的生长繁殖，起到保护和治疗作用。丙环唑除对藻菌病害无效外，对子囊菌属、担 子菌属、半知菌属真菌在粮食作物、蔬菜、水果以及观赏植物上引起的多种病害有效， 特别是对小麦根腐病、白粉病、水稻恶苗病、各种锈病、叶斑病、颖枯病、网黑穗病 等具有较好的防治效果，但对卵菌病害无效，残效期达3 5 周。如防治小麦白粉病、 条锈病、根腐病，在腐病初期用2 5 乳油( 5 m l 1 0 0 m 2 ) 5 m l 兑水1 1 2 5 k g 喷雾，防治 小麦颖枯病则在孕穗期喷雾，防治大麦叶锈病、网斑病、燕麦冠锈病可用同样剂量喷 雾。据报道，用于麦类锈病增产显著。防治水稻恶苗病，将2 5 乳油1 0 0 0 倍浸水稻 种子2 3 d 后直接催芽播种。此外，还用于黄瓜白粉病、菜豆白粉病、番茄白粉病、 苹果白粉病、黑星病、青霉腐烂病等多种病害1 1 7 ，1 8 渊。 丙环唑是由先正达( 原诺华) 公司开发的新型三氮唑类内吸性杀菌剂，现已在美、 英、德、日、澳和中国( 1 9 8 7 年在我国获准登记) 等国家和地区获登记，其原药生产 规模约2 0 0 0 t a 。近4 年丙环唑及其复配品种在西欧的销售量翻了一番，年销售额突 破7 0 0 0 万美元。属高效、低毒、广谱、内吸杀菌剂。对植物具有保护和治疗作用， 可被根、茎、叶部吸收，并很快在植株体内向上传导。特别对小麦根腐病、白粉病及 水稻恶苗病防治效果好。广泛应用于大麦、小麦、水稻、葡萄、花生、香蕉等作物的 病害防治，是目前国际上销售量最大的品种之一，在欧美谷物类使用的杀菌剂中，丙 环唑占l 4 以上。1 9 8 7 年汽巴一嘉基公司在我国小麦上获得登记( 2 5 敌力脱乳油) ， 1 9 9 5 年以色列科尔公司在我国获得登记，1 9 9 9 年诺华公司国内加工基地以1 0 水分 散粒剂获登记【1 2 0 1 刀州。国内企业于本世纪初开始涉足生产，目前尚处于中试阶段， 还没有规模化生产，原药含量在9 3 左右【1 2 i 。上世纪9 0 年代以来，我国每年都有一 4 1 2 2 丙环唑开发应用的市场前景 丙环唑在我国广西、甘肃、山东、安徽等省应用较广，主要依赖进口。我国仍属 农业大国，一旦推广，需求量将非常之大。另外，加紧丙环唑的研制开发并使之大规 模化生产，不仅可以满足国内市场需求，减少进口，而且可出口创汇。丙环唑作为高 效、低毒、广谱的杀菌剂，可广泛用于防治真菌引起的病害，开发、生产、应用丙环 唑具有较好的经济效益及社会效益和环保效益。另一方面，丙环唑的开发不仅可增加 国内杀菌剂的品种，而且可促进同属缩酮三氮唑类杀菌剂的开发应用，如甲环唑、乙 环唑及戊环唑等。 综上所述，由于丙环唑是一种新型的杀菌剂，在农作物虫害防治，水果蔬菜防腐 保鲜等方面有着广泛的应用，所以丙环唑有着广阔的市场前景。因此，对丙环唑合成 工艺的研究有着重要的现实意义，以下将对丙环唑的合成工艺做详细的介绍。 1 2 3 已有合成路线的介绍及评价 国内外对丙环唑的合成方法进行了大量研究，已报道了多条合成路线，现分别介 绍如下： 1 2 3 1 先环合再溴化后缩合 反应式如下【2 3 2 8 丑3 0 】： ( 1 ) c c 地+ 呐一f q h ：型- o h o h + h 2 0 出 丙环唑及三氰哇类新化合物的合成研究 ( 2 ) b r 2 些型+ 一电一 该路线中，环合反应时间短且收率和归一纯度都很高，但是由于先形成了缩酮， 使缩酮中n 一氢变得不活泼，很难进行第( 2 ) 步溴化反应，必须在高温下才能进行， 导致了缩酮重新分解为原料2 ，4 一二氯苯乙酮，2 ，4 一二氯苯乙酮在高温下很容易发生 多溴化生成q ，a 一二溴一2 ，4 一二氯苯乙酮，第( 2 ) 步反应收率和归一纯度很低，导 致了该路线的总收率很低。因此该路线现在只是理论研究，工业生产没有采用此路线。 1 2 3 2 先溴化后环合再缩合 反应式如下【4 ，5 7 卫 2 3 j 8 0 9 j 3 2 捌： ( 1 ) c c h 3+ 时2 一 c 6 一c h2 b r +h b r d出 咎一归。m 3 - i ：首二d c 一n n 一 + 。一n 一 多 + h 2 0 该路线是工业合成丙环唑的主要方法。该路线的主要特点有：a 、工艺路线短， 对生产设备要求不太苛刻。反应操作比较容易控制，投资小、见效快；b 、选择适当 的催化剂，工艺收率较稳定，三步总收率可达5 0 以上；c 、生产过程中三废量少， 且容易处理，是一条可借鉴的工艺路线。该路线不足之处主要是溴化一步反应的选择 性不高，溴化一步的收率只有8 0 ，导致了总收率比较低；另外缩合一步反应温度高、 时间长且反应不完全也是其不足之处。 1 2 3 3 先溴化后缩合再环合 反应式如下0 8 0 9 3 0 】： ( 1 ) c h 3+ 叶2 一 cc h2b r +h b r 出d c 。 姐啦骱+ 州一c 。 姐c “善+ 胁 d 出。蛔+ m 1 h 弋h z 幽 o ho h + h 2 0 先溴化后缩合再环合总收率在2 0 左右，归一纯度2 5 4 5 ，提纯困难，所以只 是理论研究，没有多少实用价值。该路线的特点是溴化后的n 一溴一2 ，4 一二氯苯乙酮活 性高，使第( 2 ) 步缩合反应很容易进行，反应条件温和且收率很高，但过早的引入 不稳定的三氮唑环使环合收率很低，导致了总收率很低。因此，该路线现在也只能是 理论研究，很难用于工业生产。 以上三条合成路线均可采用氯化法进行合成，但由于氯原子活性太低，缩合一步 反应很困难，总收率在3 0 左右，产品归一纯度也比较低，提纯困难，因此现在只是 在理论研究中提到，还没有应用到工业生产中，在此就不再做详细介绍。先溴化后环 合再缩合，总收率为5 0 6 0 9 6 ，归一纯度在7 0 左右，较易提纯田】，并且产品的质量 好。所以现有的生产工艺都采用此法。此工艺路线存在的明显不足就是，制取d 一溴 一2 ，4 一二氯苯乙酮时容易存在下列副反应：2 ，4 一二氯苯乙酮与溴发生取代反应生成n 一 溴一2 ，4 一二氯苯乙酮和a ，a 一二溴一2 ，4 一二氯苯乙酮。 。6 l h 三。移? 。瑚一， 此副反应是难以避免的，故需要对产物进行提纯，提纯方法可以选择重结晶或者 精馏。经过重结晶，产物归一纯度可以达到9 2 以上，但收率只有7 0 ，尚有3 0 留 8 济南大学硕士学位论文 在滤液中，较难处理。精馏试验表明，a 一溴一2 。4 一二氯苯乙酮在高温下不稳定，即使 在高真空下，精馏温度也需要1 6 0 以上，在这样的温度下，n 一溴一2 ，4 一二氯苯乙酮 的分解率超过2 0 。另外缩合一步反应温度高、时间长且反应不完全也是其中的不足 之处。 从经济角度考虑，目前丙环唑的合成路线最高总收率在5 0 6 0 之间，收率较低 导致了合成成本高，很难在我国大面积推广，为了降低丙环唑的生产成本，提高丙环 唑的总收率和质量，对新的丙环唑合成工艺探索研究就有着重要的现实意义。本文就 是着眼于此，探索研究新的丙环唑合成路线和对现有合成路线进行改进优化，力求提 高丙环唑的总收率和质量。 1 3 肟醚类农药的研究与应用概况 农药创制是我国今后农药研究与开发的方向，但开发一个新农药需要较长的时间 周期与较大的资金投入，随着人们对新农药性能的要求越来越高，开发的成功率也越 来越低。近年来，为了s 寻找一种较为理想的新农药，往往要对数万个新化合物进行生 物活性筛选，从合成到进入市场历时8 年以上，耗资上亿美元。显然，选择合适的过 专利期的农药进行研究开发，在已有农药的基础上引入一些活性基团，来获得一些性 能更好的农药，仍然是我国目前和今后一段时间内必须重视的内容】。它们的开发与 生产将会满足国内市场需求，部分产品还将能走进国际市场。自六十年代首次开发了 具有肟醚结构的农药后，在新农药的创制中，肟醚结构成为了人们经常选用的有效基 团，并已开发了一大批具有肟醚结构的农药。由于该类化合物具有很好的杀虫、杀螨、 杀菌、除草、增效等生物活性，肟醚类化合物作为一种农药活性化合物而得到较广泛 的研究和应用f 3 “”。下面将对肟醚类农药做简单介绍。 肟类农药包括肟酯与肟醚两大类，这些农药包涵了杀虫剂、杀菌剂和除草剂三大 领域。这类化合物往往具有优良的杀虫、杀菌、除草等活性，且大多具有高效、低毒、 低残留等优点口4 。3 6 ，4 0 】。肟醚结构做为医药和农药中的有效活性基团，不仅在医药上有 9 丙环唑及兰氮唑类新化台物的台成研冗 着广泛的应用，在农药上同样是一类颇受重视的活性结构。肟醚结构在农药研究开发 中经常被选为活性基团，并且已把重点从杀虫剂转移向杀菌剂和除草剂。1 9 7 4 年， 美国联碳公司开发了第一个肟醚类杀菌剂霜脲酶( c y m o x a n i l ) 。1 9 7 6 年，禾草灭 ( a 1 l o x y d i m ) 开发成功，成为第一个含有肟醚类特征的除草剂。由于八十年代对含 肟醚结构除草剂的成功开发，从而也推动了九十年代对含肟醚结构除草剂的研究。九 十年代，肟类农药发展迅速，开发了一大批杀菌剂与除草剂。近年来开发成功的肟醚 类农药很多，这类化合物的分子设计、合成与生物活性研究是农药创制的热点之一 【3 6 1 。 可见，肟醚类化合物不仅具有杀菌活性，也具有杀虫、除草等活性，其结构中除 肟醚类特征基团外，往往同时存在另外的活性基，这类活性剂可以是- c n 、卤素等简 单基团，也可以是芳香烃、杂环及其衍生物等。 在查阅国内外有关专利文献后，结合自己的工作基础和现有的中间化合物，设计 了一类含肟醚基三氮唑类新化合物，通式如下： c 杏g 通式中r 1 为h 或c l 原子，r 。为甲基或乙基。合成出来的化合物通过r 、1 q m r 和元素分析确定其结构。 l o 1 4 本文的主要研究内容 基于以上文献调研，本文主要开展以下三方面的研究： 1 设计新的溴乙酰溴路线合成丙环唑，此路线以醋酸为起始原料，经过溴化、傅克 酰化、缩酮及缩合四步反应合成丙环唑，对合成工艺中各步反应进行了详细优化 工艺研究，找到了各步理想的反应条件，使丙环唑合成总收率达7 7 0 ，质量明显 提高，降低丙环唑的生产成本，满足国内市场需求，同时可出口创汇。 2 探索提高a 溴2 ，4 二氯苯乙酮选择性和收率的新合成方法，改进已有以2 ，4 - 二氯 苯乙酮为原料合成丙环唑的工艺条件，提高合成总收率，降低生产成本。 3 在已有中间体的基础上引入肟醚活性基团，来获得一些活性化合物；通过i r 、 1 m m r 和元素分析确定其结构。 附：要合成的新化合物的结构 n f 1 i j c l ：- c 一 c ： n 、。c h ， n l ；i c ， f c n d ： k o c 棚5 a ：2 一( 2 ，4 一二氯苯基) 一2 一甲氧肟基一卜l h 一1 ，2 ，4 一三氮唑 b ：2 一( 2 ，4 一二氯苯基) 一2 一乙氧肟基一卜l h 一1 ，2 ，4 一三氮唑 c ：2 一对氯苯基一2 一甲氧肟基一卜1 h 一1 ，2 ，4 一三氮唑 d ：2 一对氯苯基一2 一乙氧肟基一卜1 h 一1 ，2 ，4 一三氮唑 乎 o i k 鸯 g z、砉 呱 鸯 丙环唑及三氰哇类新化台物的合成研究 参考文献 【l 】g u s 汀、铀r e e t t e s s e n d e r l o ，j 柚h e e r e se t a l t r i a z 0 i e 耐v a t i v e s u s 4 0 7 9 0 6 2 ，1 9 7 8 【2 】旺e r e sj a n ( b e ) n o v e l l - ( 2 a 一r 1 ，3 d i o x o l a n 2 y l m e 廿1 y 1 ) i i n i d a z o l e s ，u s e f i l ia s 叫曲m g a 】 d 曲a c t e r i a la g t s u s4 1 8 1 6 6 4 ，1 9 8 0 【3 】h e e r e sj ，f e n d o i l i c l b ，k r h o v e n w 卸d a e s c h es f u t l g i c i d a ll 也- a f y l 4 ，5 d j s u b s 吐t l l t e d - l ，3 一 d i o x o l a n - 2 y l m e l l i y l ) 1 h - i i i l i d a z 0 1 髂，柚dl h - l 2 ，4 一试a z o l e s u s4 6 0 2 0 1 0 ，1 9 8 6 4 】a e b i 凡u b e l eaa n ds p e i c hj p r e p a r a f i o no f 仕l ed i a s t e r e o m e r i cm i x t l l f e 2 r 4 s 一1 - 【2 - ( 2 ，4 d i c l l l o m p h e n y l ) 4 - n p m p y l - 1 ，3 _ d i o x o l 锄2 一y l m 劬y q l h 1 ，2 ，4 研a z o l e u s 4 9 4 0 7 9 9 1 9 9 0 【5 】g 1 l s t a a f mr 吼t e s n d e r l o j 蛐h e e r e s ，v o s s e l 叫；l o u r e l l sw 融s ，t l 蛐h o u t t r i a z o l e d e r i v a t i v e s u s4 0 7 9 0 6 2 1 9 7 8 【6 】蒋木庚，杨春龙，蒋丰刘益平三氮唑类杀菌剂金环唑构效关系的研究南京农业大学学报 2 0 0 3 ，2 6 ( 2 ) ：1 0 2 - 1 0 5 7 】h e e r e sj ，b a c l 。【锄dm o s n a t l sjh h e i e f o c y c i i cd e r i v a t i v e so fl _ ( 1 ，3 - d i o x o l a n - 2 - y l m e 廿l y l ) - 1 h l 2 4 - 埘a z o l e s u s4 2 4 4 9 6 4 1 9 8 1 8 】mr o c tg ，h e e r e sja n dw 出l a n 廿m i c r o b 湖舭dp l 柏t g r o w t i l f e g i l l a 虹o n 仃i a z o l e d e r i v a t i v e s u s4 1 6 0 8 3 8 。1 9 7 9 【9 】l - ( b e t a - a r y l ) e 1 y 1 - l h - l ，2 ，4 缸a z o l ek e t a l su s e f i l lf 0 i 。t i l e i ra m i m i c r o b 谢a n dp l 舭c g r 0 、v t i l r e g u l a t m ga c t i “t i e s b e8 3 5 5 7 9 ，1 9 7 6 【lo 】g a d e r p a 咖p a r i s o no f 廿1 ep 0 t e n c yo f s o m ef 1 1 f i 垂c i d e s 蛐i n h i b i t o r so f s t c r 0 1 1 4 d e m e 1 y l a 士i o n p e s t i cb i o c h e mp h y s i o l ，1 9 8 3 ( 1 9 ) ： l - 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