胆管癌的认识与治疗研究进展.pdf

doi: 10 3969/j issn 1006- 5709 2015 10 030 第一作者简介: 吴伟， 硕士， 研究方向: 肝胆外科学。E- mail: 1403811715 qq com 通讯作者: 龚建平， 博士， 教授， 主任医师， 研究方向: 肝胆外科学。E- mail: gongjianping11126 com 胆管癌的当前认识与治疗研究进展 吴伟，龚建平 重庆医科大学附属第二医院肝胆外科， 重庆 400010 【摘要】 胆管癌( cholangiocarcinoma， CCA) 是指发生在胆管系统上皮组织的恶性肿瘤， 根据发生的部位可分为肝内胆管癌( intrahe- patic cholangiocarcinoma， ICC) 和肝外胆管癌( extrahepatic cholangiocarcinoma， EHCC) 两类， EHCC 又可细分为肝门部胆管癌( hilar cholangiocarcinoma， HCC) 与远端胆管癌( distal cholangiocarcinoma， DCC) 。目前治疗 CCA 的方式包括手术切除、 放疗、 化疗及生物靶 向治疗等， 但是手术切除仍是其首选方法。由于 CCA 细胞的分化程度较高， 它所依赖的微环境和遗传异质性的研究是目前的主导 方向， 因此对于肿瘤微环境相互作用的研究可能让我们在今后寻找到治疗 CCA 的最佳方案。本文将对 ICC 和 HCC 的当前认识与 治疗研究进展作一概述。 【关键词】 肝内胆管癌; 肝门部胆管癌; 手术治疗; 辅助治疗 中图分类号:735 8文献标识码: A 文章编号: 1006 5709( 2015) 10 1270 05收稿日期: 2014- 11- 13 Current understand and the research progress of treatment of cholangiocarcinoma WU Wei，GONG Jianping Department of Hepatobiliary Surgery，the Second Hospital Affiliated to Chongqing Medical University，Chongqing 400010，China 【Abstract】 Cholangiocarcinoma ( CCA)refers to the malignant tumor occurring in the epithelial tissue of the bile duct system Acccording to the parts of CCA，it can be divided into the intrahepatic cholangiocarcinoma ( ICC)and extrahe- patic cholangiocarcinoma ( EHCC)that including hilar cholangiocarcinoma ( HCC)and distal cholangiocarcinoma ( DCC) Current treatment ways of CCA include surgery，radiotherapy，chemotherapy and targeted therapy，etc，but surgical resection is still the preferred method Due to CCA cell differentiation degree is higher，it depends on the tumor microenvironment could lead to optimum therapies with improvement in patient survival In this review，current under- stand and the research progress of treatment of ICC and HCC were reviewed 【Key words】 Intrahepatic cholangiocarcinoma;Hilar cholangiocarcinoma;Surgery;Adjuvant therapy 胆管癌( cholangiocarcinoma， CCA) 根据发生部位 的不同主要分为肝内胆管癌( intrahepatic cholangiocar- cinoma， ICC) 和肝外胆管癌( extrahepatic cholangiocar- cinoma， EHCC) 两类。目前治疗 CCA 的方式包括手术 切除、 放疗、 化疗及生物靶向治疗等， 但是手术切除仍 是其首选方法。一般认为只要患者全身情况可以耐 受、 肿瘤无远处转移， 均应积极行手术治疗以尽早获得 根治性切除， 只有当血管或淋巴系统受侵犯时， 其具体 的手术方式需要进一步讨论。由于 CCA 细胞的分化 程度较高， 它所依赖的微环境和遗传异质性的研究是 目前的主导方向， 因此， 对于肿瘤微环境相互作用的研 究可能让我们在今后寻找到治疗胆管癌的最佳方案。 由于近期最显著的研究成果集中在 ICC 和肝门部胆管 癌( hilar cholangiocarcinoma， HCC) ， 故对两类胆管癌的 当前认识与治疗研究进展作一概述。 1流行病学 CCA 在肝胆系统恶性肿瘤中占 7% 10%， 其中 HCC 发病率约占 50%， 远端胆管癌( distal cholangio- carcinoma，DCC) 约占 40%， 而 ICC 的发病率不超过 10%1 。根据国外少数学者的研究报道， 肝细胞和胆 管细胞的混合型肝癌在所有肝脏疾病中的发病率不到 1%， CCA 患者的发病年龄高峰为 50 65 岁 2 。CCA 的发病率受种族差异和地理环境的影响， 亚洲尤其是 东南亚国家发病率最高( 约为 0 03) ， 在白人和黑人 中最低(0 02) ， 男性发病率约为女性的 1 35 倍， 很少发病于儿童 3 。CCA 患者最近 20 年的病死率呈 增加趋势， 但是目前世界上没有相关的病因学解释， 相 反， 来自泰国的学者对当地的流行病学研究显示最近 10 年 CCA 的发病率下降了 20% 左右， 这可能与当地 肝吸虫减少有关 4 。 2危险因素 乙肝病毒及丙肝病毒感染被认为是 CCA 尤其是 ICC 的主要危险因素之一。有研究显示， 在欧美发达 国家丙型肝炎是 CCA 尤其是 ICC 的危险因素; 而在包 0721胃肠病学和肝病学杂志2015 年 10 月第 24 卷第 10 期Chin J Gastroenterol Hepatol，Oct 2015，Vol 24，No 10 括中国的亚洲国家中， 乙型肝炎是 ICC 的主要危险因 素 5 。原发性硬化性胆管炎患者也是 CCA 的高危人 群， 由原发性硬化性胆管炎发展为 CCA 的患者中， 约 50%的人在 2 年之内确诊为 CCA， 而原发性硬化性胆 管炎的患者在第 2 10 年内发展为 CCA 的风险可下 降 7%6 。胆管结石是我国的常见病， 其中肝内胆管 结石与 CCA 的发病关系比较密切， 结石反复刺激胆管 内壁使其上皮组织增生可能是 CCA 发生的重要机制 之一。另外， 包括先天性肝内胆管扩张症在内的胆管 囊性病发展为 CCA 的病例也有所报道， 其发病原因可 能与胆管内并发结石、 细菌感染、 胰液反流等因素有 关， 此病发展成 CCA 的平均年龄为( 32 6) 岁， 终生发 病率为 6% 30%7 。其他的危险因素包括糖尿病、 肥胖症、 人类免疫缺陷病毒( human immunodeficiency virus，HIV) 感染、 华支睾吸虫及肝吸虫等， 另外， 任何 引起肝硬化的原因也均与 CCA 有关。 3CCA 的诊断手段 CCA 的诊断需要临床表现、 影像学检查和实验室 检查的联合评估， 而病理学是 CCA 诊断的“金标准” 。 随着影像学的不断发展， 其在临床诊断中的作用越来 越重要， 目前常用的影像诊断手段有 B 超、 CT、 MI、 经 皮肝穿刺造影( percutaneous transhepatic cholangiogra- phy， PTC) 、 内镜逆行胰胆管造影( endoscopic retrograde cholangio pancreatography， ECP) 、 胆道镜、 内镜超声检 查等， 一般 B 超和 CT 检查在临床上被认为是首选。 CCA 没有特异性的肿瘤标志物， 癌胚抗原( CEA) 、 糖 类抗原 CA199、 CA125、 CA50 等是目前常用的消化道 肿瘤标志物。对于 CA199 的研究较为多见， 近期国外 有研究显示对于原发性硬化性胆管炎的患者， CA199 129 U/ml 时 提 示 发 展 为 CCA 的 敏 感 性 最 高 ( 79%) ， 特 异 性 为 89%， 阳 性 预 测 值 为 57%8 。 CA199 对于患者术后的生存率预测意义， 日本学者研 究显示， 术前 CA199 200 U/ml 和术后 37 U/ml 提示 预后不佳 9 。根据一项长期的随访研究显示， 约 30% 的 CA199 高于正常的原发性硬化性胆管炎患者未发 展成 CCA， 其回顾性分析提示这部分患者可能应该诊 断为单纯细菌性胆管炎10 。Stone 等 11 的研究显示 血清 IgG4升高可以提示诊断 IgG4 相关性胆管炎( 也 称自身免疫性胰腺炎) 和 HCC， 因此他建议可以将 IgG4考虑作为排他性诊断标准。随着 CCA 分子信号 通路及其微环境作用的进一步研究， 可能能够寻找到 CCA 的特异性标志物。 4ICC 4 1ICC 的病理分型大体类型: 肿块型、 管壁浸润 型、 管内生长型和混合型， 此分类已被证明与患者预后 相关。肿块型呈膨胀性生长， 早期即可通过门静脉系 统侵犯肝脏， 肿瘤长大后可进一步侵犯 Glisson 鞘; 胆 管周围浸润型主要依赖门管区 Glisson 鞘经淋巴管扩 散; 胆管内型多呈乳头样生长， 多数发生在接近肝门位 置的较粗肝内胆管内， 预后较好于前两种类型; 混合型 ICC 预后最差， 具有肿块型和胆管周围浸润型的生物 学共同特征。组织学类型: 超过 90% 为高分化腺癌， 其他还包括腺鳞癌、 鳞癌、 未分化癌、 细胆管癌、 黏液表 皮样癌及类癌等类型。 4 2ICC 的手术治疗外科手术切除目前仍然是治 疗 CCA 的最主要手段。对于有手术机会的患者， 术前 需要考虑的因素包括一般情况、 病理分型、 肿瘤体积、 血管侵犯、 淋巴管侵犯及远处转移等， 目前我国的 ICC 主要根据 2010 年美国癌症联合会( AJCC) 的 TNM 分 期决定手术适应证及手术原则 12 。根治性手术须保 证肿瘤完全切除且切缘阴性， 行根治性切除的患者预 后明显好于非根治性切除的患者。临床上， 术前主要 根据胸腹部影像学检查明确血管侵犯、 淋巴侵犯及远 处转移情况， 对于术前不能明确的淋巴结转移者， 术中 冰冻切片结果可以提示是否行淋巴结清扫， 有效的 ICC 0 手术切除成功率为20% 30%， 远远低于 DCC 的手术切除率( 约 70%) 13 。0 切除的患者术后的 生存率明显高于非 0 切除的患者， 而术中或术前明 确有肝硬化、 门脉高压症、 门静脉侵犯、 淋巴转移的患 者预后较差 14 。ICC 患者行肝移植术后的 5 年复发 率为 71%， 远低于 HCC 的 33%15 。此外， 门静脉主 干受侵是 ICC 不可切除的独立危险因素， 而术前的影 像学检查并不能准确评估直径 1 cm 的肝内转移灶、 周围淋巴结侵犯和腹膜种植等情况， 直到术中才能决 定是否可行根治性手术切除。因此， 在 ICC 根治性切 除前可以尝试先采用腹腔镜或右肋缘下探查评估患者 的肿瘤分期和肿瘤的可切除性。 4 3ICC 的辅助治疗ICC 的辅助化疗主要分为静 脉全身化疗和经动脉化学药物栓塞术( TACE) 两种方 式， 全是静脉化疗的药物主要包括 5- 氟尿嘧啶( 5- FU) 和吉西他滨， 而 TACE 最常用的是吉西他滨与顺铂联 合治疗。近期有研究将 410 个晚期 CCA 患者随机分 为接受吉西他滨 + 顺铂类联合和单独吉西他滨 TACE 治疗两组， 其平均存活率分别是 11 7 个月和 8 1 个 月， ICC 的效果更明显 16 。该组试验的患者数量少， 且优势也不明显， 所以吉西他滨 + 顺铂类联合 TACE 治疗的效果还需要更多的研究证据。经 TACE 治疗的 患者大多数有右上腹疼痛、 恶心、 呕吐等栓塞后综合 征， 这些症状通常需要医学上的干预。总的来看， TA- CE 可以使肿瘤直径 8 cm、 肿瘤局限于某一肝段、 肝 叶或/和 Child A 级的患者从中收益， 相反， TACE 对于 1721胃肠病学和肝病学杂志2015 年 10 月第 24 卷第 10 期Chin J Gastroenterol Hepatol，Oct 2015，Vol 24，No 10 巨大肿瘤伴多发卫星灶、 缺少血供和 Child B 级的患者 疗效甚微。 辅助性放疗对于 CCA 具有姑息性治疗价值， 其目 的在于杀死局部肿瘤细胞， 从而降低复发率。目前仍 然缺乏随机对照试验数据来评估放疗是否为根治性切 除术后的标准治疗方案， 而术中照射或近距离放疗尚 未显示出比标准化疗、 放化疗或单纯支架置入更具有 优势。 新辅助放化疗适合于 ICC 的一部分患者， 近期有 研究显示 ICC 患者行手术联合新辅助放化疗的术后 1 年和 5 年生存率分别为 82%和 21%， 术后总复发率约 为 25%17 。目前 ICC 的新辅助放化疗尚处于探索阶 段， 其治疗效果也需要前瞻性随机临床研究进一步 验证。 生物靶向治疗是药物通过血液循环到达肿瘤细胞 内， 与其特异性致癌靶向位点相结合， 促进肿瘤细胞特 异性凋亡或直接被免疫细胞吞噬， 同时不会引起正常 组织细胞死亡。生物靶向治疗是对肿瘤微环境研究发 展的重要成果， 临床上常用的靶向药物有 EGF 抑制 剂( 如西妥昔单抗、 埃罗替尼) 、 Her- 2 抑制剂( 拉帕替 尼) 和血管内皮生长因子抑制剂( 如索拉非尼) 。生物 靶向药物可以联合全身化疗药物同时用于 CCA 患者， 国外研究显示吉西他滨 + 奥沙利铂联合埃罗替尼( Er- lotinib) 治疗 ICC 患者的平均进展期存活时间为 5 9 个月， 略优于不联合埃罗替尼患者的 3 个月 18 。总的 来说， 这些靶向药物的临床疗效还需要进一步证实。 5HCC 5 1HCC 的病理分型( 1) 大体类型: 结节型、 硬化 型、 息肉型和弥漫浸润型。结节型呈结节状向管腔突 出， 通常沿胆管黏膜纵向浸润， 预后较好; 硬化型沿黏 膜下层浸润， 使管内纤维组织增生形成肿块， 具有向上 侵犯肝实质的趋势; 息肉型常沿胆管黏膜呈纵向跳跃 式扩展， 也可以在多处同时发生， 一般不浸润肝实质; 弥漫浸润型少见， 预后不佳。( 2) 组织学类型: 腺癌最 常见， 腺癌的组织学亚型又可细分为肠型、 胃小凹型、 胆管型， 其他的透明细胞腺癌、 黏液腺癌、 印戒细胞癌、 腺鳞癌、 小细胞癌等比较少见。 5 2HCC 的手术治疗与 ICC 一样， 各种不同的 HCC 分 期 规 则 目 前 都 在 使 用， 美 国 癌 症 联 合 会 ( AJCC)对于 HCC 的分期系统在我国最为常用。 AJCC 分期将血管( 包括门静脉及肝动脉) 、 相关淋巴 结及远处转移均作为分期指标。过去 HCC 的外科手 术操作比较复杂， 因为它通常涉及肝叶切除、 胆管部分 切除、 淋巴结清扫和 oux- en- Y 胆肠吻合等多种术式， 随着手术技术的不断发展， 在以上术式的基础上现在 已经可以合并胆道引流、 血管重建、 门静脉栓塞或扩大 性肝叶切除等技术， 这些技术的目的都是在争取获得 0 切除的同时尽可能的保留残肝体积， 因为术后残余 肝的体积与患者术后生存率的关系密切。对疑有淋巴 结转移者， 是否行淋巴结清扫术应依据术中淋巴结冰 冻病理检查的结果， 但是， 合并淋巴结转移现在已经不 是绝对手术禁忌， 只是其术后的恢复效果可能与非淋 巴结转移的患者有所不同。虽然术中肿瘤切缘需行快 速冰冻切片分析， 但其不能明显改善 HCC 的 0 切除 率， 国外多项研究数据显示肝门部胆管癌的 0 切除 率只有 60% 80%19- 21 。尽管 1 切除比非手术治疗 有一定的生存获益， 但 HCC 的 0 切除仍然是手术治 疗的主要目标 22 。 联合肝脏离断和门静脉结扎( ALPPS) 的二步肝切 除术式首先在 2007 年由德国的外科医师 Hans Schlitt 运用到 HCC 患者， 后来此法主要是针对晚期肝癌及 HCC 患者， 合并肝硬化和门静脉癌栓形成的患者也可 以从中受益， 这种方法的成功往往依赖肝脏血管解剖。 具体来说， 第一步先结扎门静脉右支， 再原位离断开肝 左外叶和肝左内叶， 约 1 周后剩余肝体积迅速大量增 生， 从而可以提高第 2 步手术时达到 0 切除的成功 率。但是这项技术与实际发病率、 死亡率之间的关系 仍然需要进一步的评估23 。 5 3HCC 的辅助治疗虽然术前胆道支架植入的作 用仍然存在争议， 但是对于 HCC 晚期患者， 梗阻部位 以上的胆道引流通畅可以帮助降低胆红素水平， 残余 肝可以更好地生长， 无论运用于 HCC 患者的术前准备 或单纯引流术都可以获得不错的生存率。目前临床上 使用的胆道支架材料包括金属和塑料两种。金属支架 的优点是可抗细菌滋生、 持久性等， 缺陷是可能损伤胆 管壁引起局部炎症、 出血、 价格昂贵; 塑料支架具有较 好的弹性、 耐磨性、 抗凝血性、 价格低廉等优点， 缺陷是 易于细菌附着、 支架易阻塞， 两种支架材料有一个共同 的缺点: 生物相容性欠佳。研究显示， 如果一个患者只 能选择姑息性治疗而其预期生存率超过 4 6 个月时， 与塑料支架相比， 金属支架更加持久、 坚固， 并能使患 者减少支架放入时的程序、 步骤， 但是费用更加昂 贵 24 。Sangchan 等25 研究显示金属支架比塑料支架 更能提高患者的生存率( 146 d vs 49 d) 。根据经验性 治疗， 任何有胆道支架植入病史的患者一旦出现急性 感染症状应立即开始使用抗革兰氏阴性菌的抗生素， 此时应该对支架重新进行评估或有可能的话进行替 换 26 。对于胆泥的形成、 支架的移位等问题还需要大 量的随机对照试验研究， 将胆道支架与放射性 I 粒子 植入、 介入治疗联合起来可能是未来的新思路。 不可切除的 HCC 患者的标准化疗方案是吉西他 2721胃肠病学和肝病学杂志2015 年 10 月第 24 卷第 10 期Chin J Gastroenterol Hepatol，Oct 2015，Vol 24，No 10 滨 + 铂类制剂， 这种方法对患者生存率可能有一定改 善 27 。但是今后需要更多的临床随机对照试验进一 步验证， 并可以考虑根据患者情况的不同选择不同的 治疗方案。新辅助化疗单独运用于 HCC 的疗效不甚 理想， 虽然理论上将新辅助放化疗运用于肝移植患者 可以提高患者的生存率， 降低肿瘤复发率， 然而临床上 只有少数人适合这种方法 28 。很少有文献说明其可 以使肿瘤降期并可使肿瘤达到 0 切除 29 。需要更多 的研究来证实其作用， 所以没有指征对延迟切除的患 者应用新辅助化疗。另外， 经内窥镜射频消融术是另 一种可行的姑息性治疗方法， 其相关的并发症发生率 可接受， 但是这种治疗方式仍在发展中30 。 6展望 最近对于 ICC 危险因素的研究强调二甲双胍的使 用和降低伴随糖尿病的患者中 CCA 的发病率之间的 关系 31 。这些结论从生物学上似乎合理， 因为 mTO 信号通路是二甲双胍的药物作用目标， 也是 ICC 发病 机制中的一环， 所以二甲双胍可能具有抗肿瘤的作用， 此研究还处于初始阶段， 尤其是高风险人群是否能够 在试验中被标志( 如原发性硬化性胆管炎患者) 还存 在争议。另一个方向是对于在 CCA 微环境的研究， 肿 瘤周围的基质不再被认为是肿瘤进展的障碍， 而是支 配、 控制肿瘤发育和发展的关键组成部分。尤其是关 于癌相关性成纤维细胞( CAFs) 得到了越来越多的研 究， 这些研究都支持基质在肿瘤细胞进展、 转移、 凋亡 中起协调作用 32 。在一项临床前期模型实验中显示 肿瘤微环境和 CAFs 之间积极的相互作用包括旁分 泌、 自分泌作用 33 。因此， 未来我们对于 CCA 分子信 号通路的研究可能是下一步治疗方法提高的钥匙。 参考文献 1 Cardinale V，Bragazzi MC，Carpino G， et al Cholangiocarcinoma:in- creasing burden of classifications J Hepatobiliary Surg Nutr， 2013， 2( 5) : 272- 280 2 Akiba J，Nakashima O，Hattori S，et al Clinicopathologic analysis of combined hepatocellularcholangiocarcinoma 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