（应用化学专业论文）3氨基吡咯烷的合成.pdf

摘要 3 一氨基吡咯烷是重要的精细化工中问体，其各类衍生物在农药、医药行业有 广泛的应用。 本文研究了3 一氨基吡咯烷的两种合成工艺：以丙烯酸乙酯为原料的合成工艺 一和以2 丁烯一1 ，4 一二醇为原料的合成工艺二。工艺一的原料廉价易得、反应条 件温和、各步收率较高( 总收率4 2 ) ，但路线长、所用原料种类多、步骤繁琐， 所以本文开发了以2 一丁烯1 ，4 二醇为原料，通过三步反应合成3 氨基吡咯烷的 工艺一二，产品收率达到5 4 。该工艺路线短、步骤简单、原料种类少、生产周期 短、成本低，具有良好的发展前景。 在合成工艺一中，过量的苄胺与丙烯酸乙酯的加成产物3 一( n - 苄基) 丙烯酸乙 酯与氯乙酸乙酯发生取代反应、然后在高活性钠砂的催化作用下发生d i e c k m a n n 缩合反应，产物经水解脱羧制得n 苄基一3 吡咯烷酮，该产物与盐酸羟胺反应生 成的n 一苄基3 羟胺基吡咯烷经过硼氢化钠还原、钯炭催化氢解脱苄基得到3 一氨 基吡咯烷的粗品，精馏提纯得到纯度9 8 的最终产品，总收率4 2 。 本研究对该合成工艺的贡献在于：采用过量苄胺与丙烯酸乙酯加成，减少了 副反应，反应完毕过量苄胺精馏回收，循环套用；制备了高活性催化剂钠砂催化 d i e c k m a n n 缩合反应，显著提高了反应收率；钯炭催化氢解脱苄基反应采用的乙 醇溶剂中加入体积含量为5 的醋酸增强催化活性。 合成工艺二：2 丁烯1 ，4 一二醇在吡啶做缚酸剂的条件下，经氯化亚砜氯化 得到1 ，4 一二氯2 丁烯，再与干燥的氯化氢在无水氯化锌催化作用下加成得到 l ，2 ，4 三氯丁烷，进一步用液氨氨解、同时发生杂环缩合反应，得到3 一氨基毗咯 烷的粗品，精馏提纯得到纯度9 8 的产品，总收率5 4 。本文开发的以2 丁烯1 ， 4 二醇为原料的新工艺，是目前合成3 氨基吡咯烷的具有工业价值的较简单方 法，具有广阔的发展前景，该合成工艺尚未见有文献报道，作者已经就该丁艺申 请了专利“n - 取代基一3 氨基吡咯烷及其二盐酸盐的合成方法( 2 0 0 5 1 0 0 6 0 4 8 3 5 n 通过对合成工艺一和二的生产成本、生产周期、反应条件等因素的比较，本 文认为以2 丁烯1 ，4 一二醇为原料的新工艺不仅路线短、步骤简单，而且原料成 本低，所需原料种类少，对物料、燃料以及人力的耗费少，具有更为广阔的发展 前景。 关键词：3 一氨基吡咯烷、丙烯酸乙酯、2 一丁烯一1 ，4 一二醇、d i e e k m a n n 缩合 反应、氢解脱苄反应、氨解反应、杂环环化反应 a b s t r a c t 3 - a m i n o p y r r o d i n ei sa l li m p o r t a n ti n t e r m e d i a t ef o ro r g a n i cc h e m i c a li n d u s t r y a l a r g en u m b e ro fd r u g s ，h e r b i c i d e s ，p e s t i c i d e s ，m e d i c i n e s ，a n do t h e rc h e m i c a l sa r e o r i g i n a t e df r o mr e a c t i o n sw i t l ls u c hi n t e r m e d i a t e s o nt h eb a s i so fc o n s u l t i n gal a r g ea m o u n to f1 i t e r a t u r e sa n dc o m p a r i n gt h e d i f f e r e n tr o u t e ss y n t h e s i z i n g3 - a m i n o p y r r o d i n e w es t u d i e dt w om e t h o d o l o g i e si ot | l e w o r k s t 1 1 ef i r s tw i t l l e t h y la c r y l a t e a sr a - wm a t e r i a la n dt h es e c o n dw i t h 2 - b u t y l e n e 一1 4 一d i a l c o h 0 1 a sf o rt h ef i r s tc r a f t t h eb e t t e rr e a c t i o nc o n d i t i o n sw e r e s t u d i e da n do p t i m i z e d w h i c ho f f e r e d 血ef u n d a m e n t a ld a t at om a k et h es y n t h e s i s p r o c e s si n d u s t r i a l i z a t i o n a tt h es a m et i m e ，t h ew o r k ss t u d i e dt h ef e a s i b i l i t yo f p r e p a r i n g3 - a m i n o p y r r o d i n ew i t l l2 - b u t y l e n e 一1 4 - d i a l c o h o la st h er a wm a t e r i a l w h i c h o f f e r e das i m p l ew a yt op r e p a r e3 - a m i n o p y r r o d i n e t h en e ws y n t h e s i sr o u t ew i t st h e s h o r t e s tr o u t et os y n t h e s i s3 - a m i n o p y r r o l i d i n ea tp r e s e n t ，a n dh a sab r o a df o r e g r o u n d m o r e o v e r , t h es y n t h e s i sr o u t eh a sa p p l i e dt h ep a t e n t t h ef i r s tc r a f t ：t h er a wm a t e r i a le t h y la c r y l a t er e a c ta na d d i t i v er e a c t i o nw i t h b e n z y l a m i n e as u b s t i t u t i o nr e a c t i o nw i t he t h y lc h l o r o a c e t a t e ，d i e c k m a n nc y c l i z a t i o n a n dh y d r o l y t i cd e c a r b o x y l z a t i o nt o g e n e r a t en - b e n z y l - p y r r o l i d i n e 一3 一d i o n e t h e n n b e n z y l p y r r o l i d i n e 3 d i o n e r e a c tw i t h h y d r o x y l m n i n eh y d r o c h l o r i d ea n dt h e p r o d u c ew a sd e o x i d i z eb ys o d i u mb o r o h y d r i d e ，h y d r o g e n o l y t i cc l e a v a g ew i t ht h e p r e s e n c eo fp d - cc a t a l y s t i nt h i sp a p e r ，t h er e a c t i o nc o n d i t i o n sw e r es t u d i e da n d o p t i m i z e d w h i c ho f f e r e das a t i s f a c t o r y r e s t f l tf o rt h es y n t h e s i sp r o c e s s t h e c o n t r i b u t i o nt h ew o r k sd o i n gt ot h er o u t eo fs y n t h e s i s3 - a m i n o p y r r o l i d i n ew i t he t h y l a c r y l a t ea sr a wm a t e r i a lw e r ea sf o l l o w s e t h y la c r y l a t er e a c t w i t he x c e s sb e n z y l a m i n e ，w h i c ha v o i ds i d er e a c t i o n e f f e c t i v e l y i n t r o d u c e dah i g he f f i c i e n c yc a t a l y s t w h i c hi st h es o d i u mi nt h ef o n no f g r a n u l e a d d i n g al i t t l ea c e t i ca c i dt ot h ed i s s o l v e n tu s i n gi nt h eh y d r o g e n o l y t i c c l e a v a g er e a c t i o n ，w i l li m p r o v e dt h ef r a c t i o n a lc o n v e r s i o ng r e a t l y t h es e c o n dc r a f t ：t h er e a g e n t2 - b u t y l e n e 一1 4 一d i a l c o h o lw a sc h l o r i d i z e da tt h e p r e s e n c eo fp y r i d i n et og e n e r a t e2 - b u t y l e n e - l ，4 - d i c h l o r i d e ，w h i c hw a sa d d e db y h y d r o g e nc h l o r i d ew i t hz i n cc h l o r i d e a sc a t a l y s ta n dw a sf u r t h e ra m i n o l y s i s e db y l i q u i da m m o n i aw i t hp d ca sc a t a l y s tt op r e p a r e3 - a n f i n o p y r r o l i d i n ei nt h ey i e l do f 5 4 m a dt h ep u r ei s9 8 a l t h o u g ht h et e c h n o l o g i c a lp a r a m e t e rw a sn o tc o m p l e t e l y o p t i m i z e d w h i c hl c a dt ot h er e l a t i v e l ys l a s h i n gr e a c t i o nc o n d i t i o n s a san e wc r a f t ， t h er o u t ew a ss u b j e c tt oc o n s u n m m t i o nf o r t h e1 0 wr e a c t i o ns e l e c t i v i t ya n dt h e d i s s a t i s f a c t o r yy i e l d b u tt h ec o u r s eo fr e a c t i o ni ss h o r ta n df a s t ，i tw a sap o t e n t i a l r o u t et op r e p a r e3 - a m i n o p y r r o l i d i n e w et h i n kt h en e wc r a f tw i t h2 - b u t y l e n e 1 4 - d i a l c o h o la sr a wm a t e r i a li ss u p e r i o r t h r o u g hc o m p a r i n gt h ed i f f e r e n c eb e t w e e nt h et w oc r a f ti nt h ec o s t i n g ，t h er e a c t i o n c o n d i t i o n sa n ds oo n k e y w o r d3 - a m i n o p y r r o l i d i n e ，e t h y la c r y l a t e ，2 - b u t y l e n e 1 ，4 一d i a l c o h o l ， d i e c k m a n nc y c l i z a t i o n ，h y d r o l y t i cd e e a r b o x y l z a t i o n ，a m i n o l y s i s ，h e t e r o c y c l i z a t i o n 浙江人学硕i 学位论文 3 氯堆n 【匕咯烷的台成 第1 章绪论 3 氨基毗咯烷是重要的精细化工中间体，j 泛应用于精细化学品的合成，其 各类衍生物是合成杀虫剂、抗菌药等农药、医药的巾间体| 】j 。具有光学活性的3 一 氨基毗咯烷乙酰化衍生物可以用于生产农、l k 化学品和药物活性物质( 例如乙烯基 吡咯烷酮头孢菌素衍生物) 【2 j 。 国内，3 氨基吡咯烷还没有大规模的工业化生产，医药行业实验采用的3 氨基吡咯烷依赖进1 2 1 3 1 03 - 氨基吡咯烷的合成路线按照合成原料的不同可以分为 血条：分别以丙烯酸乙酯、1 ，4 一二氯t 烯、2 一羟基丁二酸、丙烯腈、1 ，2 , 4 一三溴丁 烷为原料【“。以1 , 4 一二氯丁烯原料的合成路线采用极易自燃且剧毒【5 i 的乙硼烷， 对安全生产存在巨大隐患；以原料2 羟基丁二酸、丙烯腈合成3 氨基吡咯烷采 用l i a l l 4 4 做还原剂，造成工业生产上成本过高、经济效益较低；国内，原料l ，2 , 4 一 三溴丁烷还没有工业化的生产，原料来源不方便，价格昂贵，故对于广大国内精 细化工生产企业而言，上述几种方法不具备大规模工业化生产的价值。本文通过 比较和筛选，对以丙烯酸乙酯为原料的合成路线( 称为合成工艺一) 进行了较深入 的研究，同时，开发了条以2 丁烯- 1 ，4 二醇为起始原料，经过氯化、加成和氨 解合成目标产物的新路线f 称为合成工艺二) 。 以丙烯酸乙酯为原料的合成工艺一：过量苄胺与丙烯酸乙酯在室温搅拌条件 下反应得到加成产物3 一( n 苄基) 丙烯酸乙酯；3 - ( n 苄基) 丙烯酸乙酯与氯乙酸乙 酯在室温、碘化钾催化作用下发生取代反应1 6 l 、然后在甲苯做溶剂、高活性催化 剂钠砂催化作用下发生d i e c k m a n n 缩合反应，产物在盐酸中水解脱羧制备n 苄 基一3 一毗咯烷酮；n 一苄基3 吡咯烷酮与盐酸羟胺在室温、碳酸钠催化作用下得到 n 一苄基3 羟胺基吡咯烷，然后经硼氢化钠还原、钯炭催化氢解脱苄基得到最终 产品3 一氨基毗咯烷。本研究对该合成路线进行了如下工艺改进： 1 采用过量苄胺与丙烯酸乙酯加成，减少了副反应，反应完毕过量苄胺精馏 回收； 2 席4 备了高活性的催化剂钠砂催化d i e c k m a n n 缩合反应，显著提高了反应收 率： 3 钯炭催化氢解反应采用醋酸的体积含量为5 的乙醇溶剂，增强了催化活 性。 该合成工艺虽然原料廉价易得、反应条件温和、收率较高( 4 2 ) 。但_ 1 ：艺 路线长，所需原料种类多，副产物多，所以本文开发了以2 丁烯- 1 ，4 一二醇为原料， 经三步反应合成3 一氨基吡咯烷的工艺二：2 丁烯1 ，4 二醇经氯化亚砜氯化得到 ! ! ! 堕兰型! 土兰竺堡墨 i ：璺兰堕坐生塑垒些 1 , 4 二氯一2 一丁烯，与干燥的氯化氢加成得到1 , 2 ，4 三氯丁烷，再进一步片j 液氢氨 解、同时发生杂环缩合反应，得到最终产品3 氨基吡咯烷。 虽然本文开发的合成工艺：的氨解反应需要的压力比工艺一稍高，但它是目 前以工业原料合成3 一氨基吡咯烷的最简单方法，路线短、成本低、容易实现工业 化，具有较好的发展前景。 1 1 丙烯酸乙酯为原料的合成工艺一 以丙烯酸乙酯为原料通过加成、取代、环合、水解制得n 苄基吡咯烷酮。 h 2 c = c h c 0 2 e t - i - p h c h 2 n h 2 h - - 厂h 2 c h 2 c 。2 5 l + c 。c h 2 c o ：卧n +c l c h 2 e l c h 2 p h 室温搅拌 c h 2 c h 2 c 0 2 e t f 卜c h 2 p 坠! 蚧删一厂峨2 日 c h 2 c 0 2 e l c h 2 c h 2 c 0 2 e e t o h n a p h c h e - - 一、；= = = = = = 、c h 2 c 0 2 e t h + h 2 0 q 、 c 0 2 e l ： h + c h 3 c h 2 0 h n c h p h v 0 2 日警 在室温搅拌下，丙烯酸乙酯与过量苄胺发生加成反应，反应完毕通过蒸馏法 进行后处理，过量的苄胺回收，得到纯净的3 ( n 一苄基) 丙烯酸乙酯。反应条件温 和、收率高( 9 6 左右) 、后处理简单。 3 一( n 苄基) 丙烯酸乙酯与氯乙酸乙酯室温下发生取代反应，k i 作催化剂， k 2 c 0 3 作中和试剂，中和反应产生的h c l 。反应完毕过滤除去无机盐，减压蒸馏 除去过量氯乙酸乙酯，得到粗产品不进行精制，直接用于成环反应。 参考文献1 2 副的合成方法，成环反应选择性差、反应时间长、收率低( 4 4 7 ) 。 我们改用高活性钠砂作催化剂，并通过单因素实验优化工艺条件，在t - - 4 0 ， 钠3 一( ( n 乙氧羰基亚甲基) 苄胺基) 丙酸乙酯的t o o l 比= 1 2 的优惠条件下，n 苄 基，4 甲氧羰基3 吡咯烷酮的产率达到6 4 。 b 乜 浙江大学硕士学位论义 3 氮堆毗略烷魄台成 n 一苄基4 甲氧羰基3 吡咯烷酮在酸性水溶液中l 团流水解脱掉乙氧羰基，得 到n 一苄基一3 一吡咯烷酮。 n 苄基一3 吡咯烷酮经过肟化、硼氢化钠还原、催化氢解脱苄反应生成最终 产物3 氨基毗咯烷。反应式如下： 9 叩洲d 州呼吼一 c h 2 p h n o h l ) 、n c h p h n a b h 4 + n a h c 0 3 州利 c f i 。p h h p d c h a c ，n h 2 h n 苄基一3 。吡咯烷酮与盐酸羟胺的水溶液，以碳酸钠作中和试剂，在室温下 反应3 h 即可生成固体肟，直接过滤即可得到粗品，石油醚洗涤得到产品，并且 该反应条件温和、反应快速、产品纯度高、收率高、后处理简单。 肟还原为氨基，采用了硼氢化钠还原法。 n 一苄基一3 氨基吡咯烷还原为3 氨基吡咯烷的反应中，本文研究了反应温度、 氢气压力范围、溶剂、催化荆、催化剂n 一苄基一3 一氨基毗咯烷的物质的量之比 等影响因素对此还原反应的影响，求取了反应的优惠条件是p = 4 5 5 5 m p a ， t = 5 0 6 0 * c ，1 0 的钯炭作催化剂，含有5 醋酸的无水乙醇作溶剂，催化剂用量 为n 一苄基3 一氨基吡咯烷质量的5 。在此条件下，反应1 2 h ，n 一苄基- 3 一氨基吡咯 烷转化几乎完全，产物的收率在8 0 左右。通过常压精馏可以得到纯度为9 8 的3 氨基毗咯烷纯品。 1 2 以2 丁烯1 ，4 二醇为起始原料的合成工艺二 在该路线中，2 一丁烯1 ，4 二醇在吡啶做缚酸剂的条件下，经氯化亚砜氯化得 到氯化产物1 ，4 一二氯2 丁烯；l ，4 - 二氯一2 一丁烯与干燥的氯化氢气体在无水氯化锌 催化下加成得到1 2 ，4 三氯丁烷，再进一步用氨解、同时发生杂环缩合反应，得 到最终产品3 氨基吡咯烷。 反应式如下： c i h o 、太八o h 尘! 曼c 1 飞i c i 旦c i 弋c i 屯 h 卅咿 一 n c h 图2 13 一氨基吡咯烷的结构 2 1 1 物理性质 分子式：c 4 h l o n 2 ； 分子量：8 6 性状：淡黄色、油状液体 密度：n d 2 0 = 1 4 8 9 7 c m 3 沸点：1 5 9 1 6 0 ( 常压) 溶解性：易溶于乙醇、水、二乙醚、乙睛、氯仿、苯，能溶于环己烷i7 1 。 2 1 1 化学性质 3 一氨基吡咯烷( c 4 h i o n 2 ) 分子中含有两个氨基，故它有所有胺的化学性质： 1 碱性 3 一氨基吡咯烷分子中含有两个氮原子，由于氮原子上的未共用电子对能接受 质子，故显示出碱性 8 】，所以3 一氨基吡咯烷能与大多数酸作用生成盐。由于3 氨基吡咯烷常温下是液体，为了便于运输、储存，常常将其与盐酸或者硫酸反应 制成二盐酸盐或二硫酸献的形式。 h c r ，n h ， + ：蚓一 n h 3 一氨基吡咯烷的碱性较弱，所以其二盐酸盐在与氢氧化钠或者氧氧化钾作用 时即可释放出游离的胺。 2 烃基化 浙江犬学顾 学位论文 3 氧基吡咯烷的台成 3 - 氨基吡咯烷可以作为亲核试剂与卤代烃发生s n 2 反应，结果产生第二、第 三和季铵盐。当盐分别用碱处理时生成游离的胺。 n h 2 目一 r 旦r ：。 + r ： 3 酰化反应 3 - 氨基吡咯烷也可以像氨一样，能跟酰氯、酸酐、酯作用生成酰胺 9 i o 4 与亚硝酸反应 3 一氨基吡咯烷的两个氨基可分别看作一个第一胺和一个第二胺。n h 2 作为 第一胺基能与亚硝酸作用，通过重氮化作用，生成不稳定的重氮盐，甚至在低温 下就会自动分解，释放出氮气【l o l 。例如： o ：一悟 j j 第二胺与亚硝酸作用，生成n 一亚硝基化合物。该n 亚硝基化合物与稀酸共 热，分解成原来的第二胺，因此可以用此性质来精制第二胺。 5 氧化 同绝大多数胺相同，3 一氨基吡咯烷也极易被氧化而生成羟胺。 2 23 氨基吡略烷的用途 3 一氨基吡咯烷及其各类衍生物是重要的精绌化工中间体，广泛应用于农药及 医药合成，具有良好的市场前景1 2j 。国内3 氨基吡咯烷主要用于制药方面【l “， 通过3 氨基吡咯烷可以合成具有杀菌作用的诺氟沙星、克林沙星、a b t - 7 1 9 等喹 诺酮类抗菌药 具有光学活性的3 氨基吡咯烷乙酰化衍生物是生产农业化学品和 药物活性物质( 例如乙烯基吡咯烷酮一头孢菌素衍生物) 的重要中间体。 喹诺酮类抗菌药是由萘啶酸发展起来的一类人工合成的抗菌药l j “，喹诺酮 +zzn + + + c z 浙江夫学f ! + 学位论文 3 氩基吡咯烷的合成 类药物都具有吡啶酮酸的共同结构，通过抑制d n a 促旋酶，阻断d n a 的复制 而产生抗菌作用“。这种作用一般对细菌的选择性高，对人的安全性大，因而 喹诺酮类药物的发现和发展，开创了合成抗菌药的新时代。喹诺酮类药物具有良 好的药物动力学特性，有口服给药、生物利用度较高、半衰期较长、血药浓度较 高、组织分布较广等优点，从而扩大了临床适应证，可用于各种感染的治疗【】”。 因此，氟喹诺酮类药物已成为合成药物中最重要的类别，因其抗荫谱广、抗菌作 用强和耐受性好而优于其它类别的合成抗菌药。 我国对氟喹诺酮类药物研究始于7 0 年代中期，已经开始研究歼发诺氟沙星， 但未见工业化报道。克林沙星和a b t - 7 1 9 ，这两种药物国内也开始研究与丌发， 目前试验用3 氨基毗咯烷依赖进口。 因为喹诺酮类大多服用方便、r 丁服吸收良好、生物利用度高、价格低廉、应 用十分广泛。所以，研究喹诺酮类抗菌药的中间体3 一氨基吡咯烷的合成具有重要 的工业价值。 2 33 氨基吡略烷的合成路线 据相关文献报道，国内3 氨基吡咯烷还没有工业化生产，实验采用的3 一氨 基吡咯烷还依赖进口 s l 。3 - 氨基吡咯烷的合成路线按照原料的不同大致可以分为 五条，分别以丙烯酸乙酯、1 , 4 。二氯丁烯、2 一羰基丁二酸、丙烯腈、l ，2 ，4 一三溴丁 烷为原料，介绍如下： 2 3 1 以丙烯酸酯为原料 以丙烯酸乙酯为原料可以经两种途径铝4 备3 - 氨基毗咯烷。 ( 1 ) n 一乙氧羰基甘氨酸乙酯先对丙烯酸乙酯加成生成双酯，接着进行 d i e c k m a r m 环合环合反应生成n 一乙氧羰基一4 一乙氧羰基3 毗咯烷酮，之后在酸性 水溶液中水解脱羧得n 一乙氧羰基3 吡咯烷酮0 1 6 1 ，吡咯烷酮依次经盐酸羟胺肟化， 硼氢化钠还原和酸性条件下水解脱羧即得最终产品3 - 氨基吡咯烷。 反应式如下： 夕e t + h n 2 日一、f 0 2 e l n ac a l l 5 0 h c o l e t 、c h 2 c o = e tk n c 7 h 8 o ：e t o c 0 e t 浙江人学硕士学位论文 3 氨基毗咯烷的台成 竖咿塑影鱼可n 苴可洲2 亡0 2 e t c 0 2 e tc 0 2 e t 解脱羧生成n 苄基3 吡咯烷酮、镍催化作用下氨解生成n 苄基3 氨基吡咯烷 夕o e t + h 2 p d ch 2 2 3 2 以1 , 4 一二氯丁烯为原料 1 4 一二氯丁烯先经苄氨取代并缩合得到环合物n 一苄基一3 一环丁烯，再经硼氢化 氧化反应得n 苄基一3 一羟基毗咯烷，氯化亚砜氯代羟基得n 苄基3 氯吡咯烷 2 2 1 ，再利用g a b r i e l 法得到n 苄基一3 一氨基吡咯烷1 2 3 1 ，最后钯炭催化氢解脱苄基 得3 氨基吡咯烷。 反应式如下： c l 八c i + p h c h 2 n h 2 一 +h 0 c h 2 p h o o 啦o h 可a印旦印 c h 2 p hc h 2 p h ，n h 2 业印型 3 h 2 p h 萋= f 尸岬 l 叩 e 一 呼 c 广j 叩 也而 幔一归 一h h 印k 洲 可h 浙江大学顿l 学位论文 3 - 氨基毗咯烷的合成 2 3 3 以2 羟基丁二酸为原料 2 一羟基丁二酸先与苄胺进行酰胺化反应，生成环合物后凹i ，用氢化铝锂还原 得到n 一苄基3 羟基吡咯烷t 2 ”，再按2 2 2 的方法得到3 一氨基毗咯烷。 反应式如下： o h 一 + p h c h 2 n h 2 h 0 2 cc 0 2 h + o l c h 2 p h 2 3 4 以丙烯腈为原料 o 竺垫1 些坠可“趋 3 h 2 p h n h 2 印 h n 一苄基乙醇胺对丙烯腈加成，接着在乙醇钠做环合试剂的条件下环合得n 一 苄基一3 一腈基呲咯烷，水解制得n 一苄基一3 一甲酰胺基毗略烷1 2 6 惦，经h o f i n a n n 重排、 水解脱羧得n 苄基3 氨基吡咯烷1 27 1 ，最后钯炭催化氢解脱苄基得3 一氨基吡咯烷。 反应式如下： 确+ 、n “。 n 厂渊竺 0 h p h o + 燮可洲2 型可洲2业印型印 c h p h 几 2 3 5 以1 , 2 ，4 一三溴丁烷为原料 1 , 2 ，4 三溴丁烷与苄胺发生氨解反应的同时进行杂环缩合反应得环合物n 一苄 基一3 一苄胺基毗咯烷，钯炭催化氢解脱苄基即得最终产品3 氨基吡咯烷【2 8 j 。 反应式如下 可如 堂 可岫 浙江_ = 学坝i 学位论文 3 氩基吡咯烷的台成 br n h c h 2 p h 。，从e r 型9 p d c h 2 3 h ：p h 参考上述3 一氨基吡咯烷的合成路线，剥其中有实用价值者进行综合，木研究 认为以丙烯酸乙酯为原料合成3 氨基吡咯烷最具有优越性。原因如下：以1 。4 二氯丁烯为原料的合成工艺，要采用乙硼烷进行硼氢化，而乙硼烷可燃，在空气 中的自燃温度为4 0 5 0 ，如有杂质存在对，自燃温度可降低，甚至形成乙硼 烷与空气的爆炸混合物，乙硼烷在干燥状态虽然稳定，但在湿空气中于1 2 0 就 一面着火一面化合，并放出大量的热，在水中还会立即分解为氢和硼酸，有毒， 吸入蒸气，引起肺水肿【2 9 i ，对工业上安全生产存在巨大威胁；以2 一羟基丁二酸、 丙烯腈为原料的合成路线，采用价格昂贵的氢化铝锂做还原剂，应用于工业生产 会造成生产成本较高，降低了生产效益，并且步骤烦琐与以丙烯酸乙酯为原料的 工艺相比较并无优越性；i ，2 , 4 三溴丁烷为原料的合成路线最短，但原料i ，2 ，4 一 三溴丁烷在国内没有工业化生产，价格昂贵且来源不方便。 考虑因内生产现状，本文研究了以丙烯酸乙酯为原料合成3 氨基毗咯烷的工 艺路线，对该工艺进行了改进，反应条件进行了优化。本文还开发了以2 一丁烯一l ，4 二醇为原料的合成路线，并将研究该路线的可行性，对两条合成路线进行比较， 选择出更有工业价值的工艺路线。 2 , 4 本文的研究目标 1 以丙烯酸酯为原料合成3 一氨基吡咯烷。 本研究将参考文献提供的合成路线，并进行一系列改进。丙烯酸乙酯通过与 苄胺的加成反应、氯乙酸乙酯的取代反应、d i e c k m a n n 环合反应以及水解脱羧反 应制备n 苄基3 吡咯烷酮，再与盐酸羟胺反应生成n - 苄基3 羟胺基吡咯烷、硼 氢化钠还原羟胺基为氨基、钯炭催化氢解脱苄基等步骤合成3 - 氨基吡咯烷。通过 研究反应的影响因素，得到最优惠的工艺条件，提高产品质量和反应收率，为采 用该工艺生产3 氨基吡咯烷提供必要的基础数据。 2 研究以2 一丁烯1 ，4 二醇为原料的合成路线的可行性 由于丙烯酸乙酯为原料的合成路线1 合成路线长，步骤繁琐，本研究开发了 利用国内已经实现工业化的原料2 一丁烯一1 ，4 - 二醇，通过氯化制备1 , 4 一二氯一2 一丁 烯，再与于燥的氯化氧气体加成制得1 ，2 ，4 三氯丁烷。再进一步用液氨氨解同时 杂环缩合，三步反应制备3 氨基毗咯烷的工艺。本文将研究该工艺的可行性以及 该工艺生产3 一氨基吡咯烷的收率、成本等数据。 m 可h 浙江大学硕卜学位论文3 氨罐吡咯烷的合成 3 比较两条合成路线的优越性 通过对两条合成路线的生产成本、生产周期、原料和副产物种类、反应条件 等因素的比较，筛选出更具有工业生产价值的合成路线，为工业生产提供必要的 基础数据。 2 4 1 以丙烯酸乙酯为原料的合成工艺一 初步确定合成路线如下： 1 3 一( n ( 甲氧羰基亚甲基) 苄胺基) 丙酸乙酯的制备 反应式： h 2 c = c h c 0 2 e t + p h c h 2 n h 2 室温搅拌 h n c h 2 c h 2 c 。2 5 + c i c h ：c 。：e 。竺：! ! ! ! 坠h n +c i c h 2 c 0 2 e t 二l c h p h 2 3 氨基一n 一苄基吡咯烷酮的制备 c h 2 c h 2 c 0 2 e p h c h 广n ： 、c h 2 c 0 2 e t ，。2 豇 l n ) c h 2 p h e t 0 h ，n a 3 3 n 苄基3 氨基吡咯烷的制备 反应式： h 。2 日 n c h 2 p h + n h 2 0 hh c i + n a 2 c 0 3 _ + p h c h 2 c h 2 c 0 2 e t h n c h p h ，c h 2 c h 2 c 0 2 e t p h c h f _ n c h 2 c 0 2 e t ，0 2 日 _ + c h 3 c h 2 0 h n c h p h h + h2 0 回流 宰 c h p h 。：刚呱c 1 c h 2 p h ?。 厂、 浙江人学硕士学位沦文 3 - 氯基吡略烷的台成 4 3 - 氨基吡咯烷的制各 反应式： n a b h 4 h 2 p d c h a c c h 2 p h h 2 4 2 以2 。丁烯1 ，4 二醇为原料的合成工艺二 以丙烯酸乙酯为原料，通过加成、取代、环合、肟化、还原、氢解等步骤合 成3 一氨基吡咯烷，合成路线步骤多，制备周期长，因此，本文试图丌发出一种路 线简单的合成工艺。 本研究将考察利用国内已经实现工业化的原料2 丁烯一1 ，4 一二醇，通过氯化制 备1 , 4 一二氯一2 丁烯，再与干燥的氯化氢气体加成制得1 ，2 ，4 三氯丁烷，再进一步 用液氨氨解同时杂环缩合，三步反应制备3 一氨基吡咯烷的可行性。 路线如下： p h o a 。h 竺翌c 飞c i 旦c i 人c i c l o c i 兰可洲2 2 4 3 两条工艺的比较 以丙烯酸乙酯为原料合成3 氨基吡咯烷的合成工艺一，原料简单易得且廉 价、反应条件温和，但路线长、步骤繁琐、原料和副产物多。以2 一丁烯一1 ，4 二 醇为原料合成3 一氨基吡咯烷的新合成工艺二，路线短、原料和副产物少。本文通 过对这两条工艺路线在生产成本、生产周期、反应条件、原料及副产物种类等方 面的比较，选择出更有优越性的路线，为工业生产提供一条具有实用价值的工艺。 1 4 七 h 七 m丫，吵 卅丫c n i c n c 6 h 6 c h 2 - - o - - c 6 h s c h e - n r r c s h 5 c h 2 一n h r 脱苄氢解在合成上用来保护羟基、氨基或合成取代甲苯、仲胺和叔胺等。钯 一炭或亚铬酸铜催化剂常用于脱苄反应4 叫。因为在使用他们时，芳环上的竞争 氢化反应发生得十分缓慢。 ch3(ch2)6coc(cooch2c6h5)2+h210pdcc2hsoh-ch3coocl2c2h5 ( 6 h 2 ) 7 c h 3 2 5 - 3 0 c1 0 1 3 k p a c 6 h s c h a c h 3 ( c h 2 ) 6 c o c (c o o h ) ：塑苎 c h 3 ( c h 2 ) 6 c o c h 2 ( c h 2 ) 7 c h 3 ( c h 2 ) 7 c h 3 上反应是在温和条件下，用非水解法除去苄基的一个典型例子。 苄醚得脱苄反应在极性溶剂( 如醋酸、乙醇、甲醇) 中进行有利。质子对这一 反应有促进作用，通常用酸性催化剂或加入微量酸都可奏效。 氢化反应常用的催化剂，主要是过渡金属元素，如镍、钯、铂、铑和铱等呈 高度分散的活化态金属【4 7 1 。一个优良得催化剂，应具有活性大、选择性高、机 械强度大、不易中毒、使用寿命长、容易制备、廉价易得等特点。其中有些特点 与催化剂的成分和制备方法有密切关系。 浙江人学顺十举位论文 3 氧挂n 比咯烷的合成 用于氢化的催化剂种类繁多，约有百余种，现仅将最常用于氢解的钯炭催化 剂得制备原理及应用范围做一简介。 钯催化剂常用的类型有：5 的p d b a s 0 4 ，5 的p d c 和p d c a c 0 3 p d ( o c o c h 3 ) 2 ( 林德拉尔催化剂) m 扪。 通常以甲醛或者氢还原浸渍于载体上的钯来制备。 删2 + h c h 。+ 3 n a o h - - p 活忡h 8 - 炭9 p d ，c + h c 0 0 n a + 2n a c i + 2 h 2 0 1 6p d c l 2 + 4k b h 4 + 3 0 n a 0 h 1 6 p d + k 2 8 2 0 7 + 2k c i - i - 3 0n a c i - i - 2 3h z0 + 。鲨壅 + 2h cipdci hp d c 2h c i 2 + 2 。 十 由上述反应机理可知，催化脱苄反应常采用p d c 催化剂，由于苄胺和苄醚 的脱苄反应十分相似，不同的是前者的速度较慢，因此，有必要考察p d c 的合 适浓度及用量以提高反应速度。但若加入强酸或使用季铵化合物，由于形成更易 离去的基团使反应大大加快。另外，质子对这一反应有促进作用，通常用酸性催 化剂或加入微量酸都会加快反应速度，并且反应物n - 苄基一3 一氨基毗咯烷本身含 有碱性基团，为使它完全质子化，加入一定的酸或许对反应有促进作用。 3 , 1 4 本章研究工作与目标 1 合成3 一氨基吡咯烷。 以丙烯酸乙酯为原料，通过与苄胺的加成反应、氯乙酸乙酯的取代反应、 d i e c k m a n n 环合反应以及水解脱羧反应四步制备n 一苄基3 吡咯烷酮。该产物与 盐酸羟胺反应生成肟、硼氢化钠还原得到n 苄基3 一氨基吡咯烷、最后催化氧解 脱苄基，得到最终产品3 氨基毗咯烷。 2 丙烯酸乙酯与苄胺的加成反应中，研究苄胺用量对反应选择性的影响 3 研究d i e c k m a n n 环台反应的优惠工艺条件 研究d i e c k m a n n 环合反应合适的反应条件，如温度、时间、催化剂及其用 量等，重点考察钠砂催化刹的活性。 4 考察氢解脱苄的优惠工艺条件。 本文将研究反应温度、溶剂、催化剂n 苄基- 3 一氨基吡咯烷的质量比等影 响因素对此氢解脱苄反应的影响，求取反应的优惠条件，重点考察溶剂中加入醋 酸对反应的影n 向。 浙江人学硕上学位论文 3 - 氨基毗咯烷的台成 3 2 实验过程 3 2 1 原料，溶剂及催化剂 丙烯酸乙酯 苄胺： 氯乙酸乙酪 碳酸钾： 碘化钾： 金属钠： 乙醇： 甲苯： 浓盐酸： 盐酸羟胺： 碳酸钠： 硼氢化钠： 纯度为9 8 ，试剂 纯度为9 9 ，试剂 纯度9 8 ，试剂 纯度9 8 ，工业品，杭州化学试剂厂 纯度9 8 ，试剂 纯度9 9 ，试剂 纯度9 8 ，工业品 纯度9 8 ，工业品 浓度3 7 ，工业品 纯度为9 8 5 ，上海试剂公司出品，化学纯 纯度为9 5 ，工业品： 纯度9 8 以上，化学纯试剂。 3 2 2 主要设备及装置 有机合成标准磨口玻璃仪器 一套； 搅拌电机( 带搅拌桨) 套 调压器一台；加热套一只 水循环真空泵一台；真空油泵 一台 安捷伦公司的f ? 9 0 f 色谱仪一台 合成n 一苄基3 吡咯烷酮的装置简图如图 3 1 所示。有机合成标准磨口玻璃三口烧瓶有效 容积5 0 0 m l ，内置机械搅拌。调压器控制加热 套的加热电压可以进行控温加热。反应完毕后 处理用到的精馏装置图如图3 2 所示，装置中的 e 接口接真空油泵，进行减压精馏。 n 一苄基3 毗咯烷酮与盐酸羟胺反应生成 肟，硼氢化钠还原得到n 苄基3 氨基吡咯烷反 应装置简图如图3 1 所示。有机合成标准磨口玻 璃三口烧瓶有效容积5 0 0 m l ，内置机械搅拌。 调压器控制加热套的加热电压可以进行控温加 热。 圈31n - 苄基一3 一吡咯烷酮合成装型 浙江人学颁。i ，学位论文 3 - 氨基吡咯烷的合成 催化氢解脱苄基的反应装置为高压釜，容积为5 0 0 m l 。反应完毕，3 氨基吡 咯烷粗品采用精馏法提纯，装置图见图3 2 。 a 三口烧瓶 b 温度计 c 玻璃环填料蒸馏柱 d 接收瓶 e 油泵接口 f 温度计 e 图32 常减压精馏装置图 b 3 2 3 分析方法和指标计算 1 薄层色谱。展开剂为v 石油醚：v 乙酸乙酯= 5 ：1 2 气相色谱仪对原料、中间产物和产品进行分析。色谱仪型号1 7 9 0 f ，安捷 伦公司出品。 色谱柱：长3 5 m ，内径o 3 2 m m ，型号s e 5 4 ； 检测器：离子化氢焰；载气：n 2 ； 燃烧气：空气+ 氢气； 进样： 2 2 0 ； 检测：2 3 0 ；柱温：6 0 2 0 0 ，升温速度为1 5 0 r a i n 3 2 4 相关物性参数 本研究涉及的相关物质的物性数据见表3 1 所示。 表3 1 相关物质的物性参数 分子量 l o o 1 2 丙烯酸乙酯f 3 5 1熔点化 一7 2 沸点。c 1 0 0 1 0 】 浙江人学硕上学位论叟3 - 氨丛吡咯烷的合成 分子量1 0 7 1 5 熔点1 0 苄胺1 3 6 1 沸点f c 18 3 5 18 5 5 密度 0 9 8 2 分子量 1 1 0 5 熔点f c 一2 6 氯乙酸乙酯 3 7 】 沸点f c 1 4 4 折光率 1 4 2 1 5 密度 1 1 5 8 5 3 2 5 实验过程与产品定性 1 加成反应 装有机械搅拌和测温装置的5 0 0 m l 三1 ：3 烧瓶中( 装置图3 1 ) 加1 7 4 m 1 ( 1 6 m o t ) 苄胺，在t = 1 5 2 0 。c 、机械搅拌下，缓慢滴加1 0 6 m 1 ( 1 0 0 9 ，1 0 m 0 1 ) 丙烯酸乙酯。 滴加过程中由于反应放热，控制滴加速度保持反应温度不超过3 0 。c ，滴加完毕， 继续恒温搅拌。气相色谱监测反应进程，丙烯酸乙酯反应完毕后停止搅拌，反应 时间