T细胞免疫图片ppt课件.ppt

T细胞的激活依靠“双信号”细致地调控。一个激活信号是MHC（主要组织相容性复合体）-TCR（T细胞受体）的结合。另一个来自共刺激分子（OX40，4-1BB）和共抑制分子（CTLA-4.PD-L1.PD-1）的信号传递，好比是汽车的“油门”或“刹车”。,图1免疫检验点共信号机制,1,图2免疫检验点抗体作用机理,肿瘤细胞入侵后，会压制T-细胞激活，从而逃脱免疫系统的围剿。如果我们能用针对OX40、4-1BB的激活剂单抗来“猛踩油门”，或针对CTLA-4、PD-1/PD-L1的拮抗剂单抗来“松开刹车”，T细胞都可以摆脱肿瘤细胞的压制，重新被激活来识别杀伤肿瘤细胞。,2,图3嵌合抗原受体CAR自体T细胞疗法,嵌合抗原受体（CAR）是一种个性化的治疗方法。病人的T细胞通过基因工程修饰，加上一个嵌合蛋白。经过嵌合蛋白修饰的T细胞仿佛带上了一个“向导”，能像巡航导弹一样，识别攻击带有CD19抗原的肿瘤细胞并引发免疫反应。,3,图4嵌合抗原受体CAR的演化,CAR技术自1989年起，经过三代演进：第一代只有T细胞刺激因子，没有共刺激因子；第二代只有单个共刺激因子；第三代才有两个共刺激因子。这些改进都是基于一系列临床试验，对CAR的有效性有显着提高。,4,T细胞膜表面有100多种特异性抗原，现已制备了多种单克隆抗体，WHO（1986）统称为白细胞分化抗原（clusterdifferentiation，CD）。例如CD3代表总T细胞，CD4代表辅助性T细胞（TH），CD8代表细胞毒性T细胞（TC）等。,TCR,CD3,CD8,MHC,肽,TCR,CD3,CD4,Th细胞,MHC,肽,细胞毒性T细胞与辅助性T细胞,APC,APC,Tc细胞,5,6,CD4：是T细胞TCR-CD3识别抗原的辅助受体,受MHC-II类分子限制CD8：是T细胞TCR-CD3识别抗原的辅助受体,受MHC-I类分子限制CD28/CTLA-4（CD152)：其配体是B7家族（B7-1/CD80、B7-2/CD86）是T细胞活化/抑制最重要的协同刺激分子ICOS:表达活化的T细胞，配体为ICOSL/B7-H2,是T细胞活化的协同刺激信号，主要在CD28后发挥作用CD2（LFA-2）：又称SRBCR，其配体是CD58（LFA-3），可介导T细胞旁路激活途径CD40L：参与B细胞的免疫应答LFA-1：其配体是ICAM，介导T细胞与靶细胞间的相互作用，促进细胞免疫应答效应丝裂原受体：PHAR、ConAR,TLYMPHOCYTE,7,8,TCR,CD8,B7,CD28,APC,CTL,Tc细胞,TCR,CD8,CD40L,CTLA-4,TLRs,B7：CD28/CTLA-4T细胞活化/抑制的协同刺激信号ICOS：ICOSL/B7-H2T细胞活化的协同刺激信号CD2（LFA-2/SRBCR）：CD58（LFA-3）介导T细胞旁路激活途径CD40L：CD40参与B细胞的免疫应答LFA-1：ICAM介导T细胞与靶细胞间的相互作用，促进细胞免疫应答效应,CD3,靶细胞,MHC,穿孔素/颗粒酶FasL/Fas,9,10,CD8+杀伤性T（Tc/CTL）细胞,杀伤过程：效靶接触：（TCR-CD3）（抗原肽-MHC）分泌介质：穿孔素、颗粒酶靶细胞裂解：渗透性溶解杀伤机理：释放穿孔素和颗粒酶诱导凋亡：通过Fas和FasL结合，激活半胱天冬氨酸蛋白酶（caspase8）导致细胞死亡,TLYMPHOCYTE,11,12,T细胞共刺激,一旦TCR参与，T细胞同样也会接收到共刺激，从TCR传出的信号就会被放大很多倍，因此，只需极少量（约1/100）的TCR参与就可激活原初T细胞。所以，在激活前，除了原初T细胞的受体应与MHC-肽结合外，还必须接收到共刺激信号。共刺激就好像一个“扩增器”，可以用来放大由TCR发出的“我参战了”的信号，从而降低必须与MHC-肽复合物交联的TCR阈值。,TCR,CD4,CD4+NaveTh细胞,B7,CD28,B7,B7-1：CD80,B7-2：CD86,CD28T细胞激活,CTLA-4:CD152T细胞去活化,受体,TCR,CD4,激活CD4+T,CD40L,CTLA-4,CD40,TLRs,Th1,Th2,Th17,Treg,APC,B细胞,CD40,Th3,13,14,TLYMPHOCYTE,与T细胞活化相关分子,15,CD4+辅助性T（CD4+Th）细胞Th-1细胞：分泌IL-2、IFN-、TNF等，促进吞噬细胞、Tc细胞和NK细胞的吞噬杀伤功能及炎症反应的发生，促进T细胞的增殖和分化，介导细胞免疫效应和迟发型超敏反应的发生Th-2细胞：分泌IL-4、IL-5、IL-6、IL-10，促进B细胞的分化和成熟，增强B细胞介导的体液免疫效应Th-3细胞：分泌TGF-，抑制细胞免疫应答和体液免疫应答Th17细胞:分泌IL-17参与固有免疫应答和炎症反应Tr细胞：分泌IL-10抑制巨噬细胞和Th1细胞活性，参与调节作用,TLYMPHOCYTE,16,Tr直接与靶细胞接触产生抑制效应下调靶细胞的IL-2R的表达，抑制靶细胞增殖抑制APC对抗原的呈递，减低活化信号的刺激,CD4+CD25+调节性T（Tr）细胞,TLYMPHOCYTE,17,TLYMPHOCYTE,18,原初辅助T细胞首先被激活后，它们分泌的主要细胞因子是IL-2。一旦Th细胞增殖，形成由同样的细胞聚集成的克隆，它们必须被APC重新激活，分泌其他细胞因子如IFN-、IL-4、IL-5、IL-10和TNF。一般来说，单个Th细胞不能分泌所有的这些细胞因子。实际上，Th细胞更趋向于分泌可能的细胞因子亚型，这些细胞因子亚型可以归为两类：Th1亚型，包括IL-2、IFN-和TNF；Th2亚型，包括IL-4、IL-5和IL-10。,19,AlthoughfunctionalCD4TcelldevelopmenthasbeendominatedbytheTh1-Th2paradigmfornearlytwodecades,thenumberofdefinedlineageshasnowincreased.Thecytokinesassociatedwitharrowsindicatedominantcytokinesinvolvedinspecificationofeachoftheindicatedlineages.Thecytokineslistedbeloweachcelltypeindicatekeyeffectororregulatorycytokinesproducedbydifferentiatedcellsofthatlineageor,inthecaseofnTreg,acontact-dependentmechanismofsuppression.Tn:naive,postthymicCD4Tcellprecursors;Tp:thymicprecursors.Dottedlinesrepresentlesswell-definedlineagerelationships.,DiversificationofCD4TCellLineages,20,其中目前研究最仔细的是Toll样受体（Toll-likereceptor,TLR）。例如TLR4对LPS的提呈敏感，而之前我们已经提到过的，LPS是革兰氏阴性菌的胞壁组分。除此以外，TLR4还可以识别一些病毒蛋白。TLR2同样也可识别某些特定的LPS，但该受体更擅长于识别那些作为革兰氏阴性菌“标记”的蛋白。TLR3识别在大多数病毒感染过程中产生的双链RNA。而TLR9则识别细菌DNA所特有的非甲基化DNA二核苷酸CpG。,APC,TLR,B7,CD40,MHC,树突状细胞作为免疫系统球队的“教练”,21,MHC/抗原肽,补体,运铁蛋白,TCR,CD35,CD28,B7-2,CD4,CD8,MHC-II/I,IL-2,CD71,CD58（LAF-3）,CD2,or,FcmR,FcgR,抗体,T细胞表面受体,组织胺,22,按T细胞的CD4和CD8分子表型分类CD4+T细胞表型：CD2+、CD3+、CD4+、CD8、TCR+分型：Th（helperTcell，Th）,包括Th1、Th2、Th3功能：识别外源性抗原肽，辅助或介导免疫应答CD8+T细胞表型：CD2+、CD3+、CD4、CD8+、TCR+分型：Tc（cytotoxicTcell）/CTL（cytotoxicTlymphocyte）包括Tc1和Tc2功能：识别内源性抗原肽，特异性杀伤靶细胞,TLYMPHOCYTE,23,按T细胞的功能分类Th（helpTcell）：根据分泌细胞因子的不同，分为Th1：分泌IL-2、IFN-，发挥细胞免疫的效应Th2：分泌IL-4、IL-10，促进B细胞成熟发挥体液免疫效应Th3：分泌TGF-，参与负免疫调节Th17:分泌IL-17参与固有免疫应答和炎症反应Tc/CTL（cytotoxicTcell）：根据分泌细胞因子的不同分为Tc1和Tc2细胞，其诱导因素、产生细胞因子的种类、参与免疫应答的类型、分化机制同Th细胞Tr（regulatoryTcell）：表达CD4和CD25分子