（农药学专业论文）bronsted酸催化的乙烯基吲哚的串联dielsalder芳香化反应.pdf

硕士学位论文 m a s t e r st h e s i s 中文摘要 发展新颖、高效的催化策略来构建具有生物活性的天然产物或药物分子的结构 片段是当前人们广泛关注的焦点。有机催化的串联反应能够将简单易得的起始原料 经过一个简捷的操作过程快速、有效地转变成结构复杂的分子，从而避免了中间体 的分离、减少了废弃物的排放、并且节约了成本，在有机合成及制药工业中显示出 越来越重要的作用，为医药、化学、材料及生物学的发展提供了广阔的应用前景。 本文研究了b r o n s t e d 酸催化的2 一乙烯基吲哚的串联d i e l s a l d e r 芳香化反应，高产 率地合成了一系列具有双吲哚结构的四氢咔唑类化合物。主要研究内容如下： 一、2 一乙烯基吲哚类化合物的合成。 从不同取代基类型的苯胺出发，通过f i s c h e r 吲哚合成法，在优化的反应条件下 制备了2 一吲哚羧酸酯类化合物o 。再经过保护、还原、氧化及w i t t i g 反应合成了十九 种2 乙烯基吲哚衍生物，通过改变实验操作条件，提高了合成产率。 二、b r o l a s t e d 酸催化的2 一乙烯基吲哚的串联的d i e l s - a l d e r 芳香化反应。 通过对b r a n s t e d 酸、溶剂等实验参数的研究，确定了2 一乙烯基吲哚的串联的 d i e l s a l d e r 芳香化反应最优化的反应条件：在室温下，以二氯甲烷为溶剂，使用l o m o l 的三氟乙酸作为催化剂。在此条件下，合成了多种不同取代类型的四氢咔唑 类化合物，最短反应时间为5 分钟，最高产率达9 3 。所有目标化合物都经过核磁 共振谱、质谱、元素分析进行了结构表征和确证。 三、反应机理的推测及化合物结构的确定。 利用氘代实验证明了催化剂的作用模式；根据具有相似反应活性的2 乙烯基吲 哚之间的交叉反应和不同反应活性的2 一乙烯基吲哚之间的相互反应证实了提出的 反应机理，并根据单晶衍射结果确定了化合物的相对结构。 关键词：串联反应：b r o n s t e d 酸；有机催化；d i e l s a i d e r 反应；四氢咔唑；乙 烯基吲哚 硕士学位论文 m a s t e r st h e s i s a b s t r a c t t h ed e v e l o p m e n to fn o v e la n de 伍c i e n tc a t a l y t i cs t r a t e g i e sf o rt h ec o n s t r u c t i o no f s t r u c t u r a lm o t i f sp r e s e n t e di nb i o l o g i c a l l ya c t i v ec o m p o u n d so rn a t u r a li s o l a t e si so f c o n s i d e r a b l ec u r r e n ti n t e r e s t d o m i n o ，c a s c a d ea n dt a n d e mr e a c t i o n si n v o l v et h er a p i d f o r m a t i o no fs t r u c t u r a l l yc o m p l e xm o l e c u l e sf r o ms i m p l es t a r t i n gm a t e r i a l si no n l yo n e o p e r a t i o n ，t h e r e b ym i n i m i z i n gt h ec o s t , w a s t e ，m a n u a le f f o r t s ，a sw e l la sa v o i d i n gt h e p u r i f i c a t i o no f t h ei n t e r m e d i a t e s r e c e n t l y s i g n i f i c a n te f f o r t sh a v eb e e nm a d et od e v e l o p o r g a n o c a t a l y t i ct a n d e mt r a n s f o r m a t i o n si ns e t t i n g s i nt h i sc o n t e x t ，w ed o c u m e n tt h e p r e p a r a t i o no fs y n t h e t i c a l l yi m p o r t a n tt e t r a h y d r o c a r b a z o l ed e r i v a t i v e sb yt r i f l u o r o a c e t i c a c i d - c a t a l y z e dt a n d e md i e l s a l d e r a r o m a t i z a t i o nr e a c t i o n so f2 一v i n y l i n d o l e s 1 as e r i e so fe t h y l1 h - i n d o l e 一2 一c a r b o x y l a t ew e r ep r e p a r e df r o mv a r i o u sa n i l i n e s t h r o u g hf i s c h e rs y n t h e s i so fi n d o l e s t h en - p r o t e c t e de t h y l1 h - i n d o l e 一2 一c a r b o x y l a t e s w e r et h e nc o n v e r t e dt o2 - v i n y l i n d o l ed e r i v a t i v e si ng o o dy i e l d sb ys e q u e n t i a lr e d u c t i o n s ， o x i d a t i o n sa n dw i t t i go l e f i n a t i o n s 2 1 1 l es u p e r i o rl e v e l so fr e a c t i o ne 硒c i e n c yo b s e r v e dw i m10m o l o f t r i f l u o r o a c e t i ca c i di nd i c h l o r o m e t h a n ea tr o o mt e m p e r a t u r ew a ss e l e c t e dt oc a r r yo u tt h e b r o n s t e da c i d c a t a l y z e dt a n d e md i e l s a l d e r a r o m a t i z a t i o nr e a c t i o n so f2 一v i n y l i n d o l e s ， p r o v i d i n gah i g h l yc o n c i s er o u t et o3 - i n d o l y l - s u b s t i t u t e dt e t r a h y d r o c a r b a z o l ed e r i v a t i v e s w i t hu pt o9 3 y i e l d t i l es t r u c t u r e so fa l lt a r g e tc o m p o u n d sw e r ec h a r a c t e r i z e db y1 h n m ”cn m r , m s ，a n de l e m e n t a la n a l y s i s 3 t h ed e u t e r i u m - l a b e l i n ge x p e r i m e n tw a sp e r f o r m e dt og e tt h ei n s i g h to ft h e a c t i v a t i o nm o d e lo fc a t a l y s t f u r t h e r m o r e ，c r o s sd i e l s a l d e r a r o m a t i z a t i o nr e a c t i o n so f t w o2 - v i n y l i n d o l e sw i t l ls i m i l a r a c t i v i t y a sw e l la st w od i f f e r e n t2 - v i n y l i n d o l e c o m p o n e n t sg a v et h ep r i m a r ye x p l a n a t i o nt ot h ep r o p o s e dm e c h a n i s m t h es t r u c t u r eo f c o m p o u n d sw a su n a m b i g u o u s l yc o n f i r m e db yx r a yd i f f r a c t i o n k e yw o r d s ：t a n d e mr e a c t i o n ；o r g a n o c a t a l y s i s ；b r o n s t e da c i d ；d i e l s a l d e rr e a c t i o n t e t r a h y d r o c a r b a z o l e ；2 - v i n y l i n d o l e 硕士学位论文 m a s t e r st h e s i s 华中师范大学学位论文原创性声明和使用授权说明 原创性声明 本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师指导下，独立进行研究工作 所取得的研究成果。除文中已经标明引用的内容外，本论文不包含任何其他个人或 集体己经发表或撰写过的研究成果。对本文的研究做出贡献的个人和集体，均已在 文中以明确方式标明。本声明的法律结果由本人承担。 作者签名： 能才当 b 麴：珈7 年z 羚j b 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解学校有关保留、使用学位论文的规定，即：学校有权保留并向国 家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅。本人授权华中师范大 学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印i 缩印或扫描 等复制手段保存和汇编本学位论文。同意华中师范大学可以用不同方式在不同媒体上发表、传 播学位论文的全部或部分内容。 作者签名：讹j 雪 日辄矿多月乡日 导师签名o 日期：；曲了年多月j 。日 本人已经认真阅读“c a l i s 高校学位论文全文数据库发布章程”，同意将本人的 学位论文提交“c a l i s 高校学位论文全文数据库 中全文发布，并可按“章程中的 规定享受相关权益。回意诠塞握童后进卮；旦堂生；旦二生；旦三笙筮盔! 作者签名截孑宝、作者签名：i ( 移7 易 喊呷年多月多日 导师签名：南押 日期a 。7 年6 月岁 硕士学位论文 m a s t e r st h e s i s 本论文主要创新点 一、通过f i s c h e r 吲哚合成法制备了多种2 一吲哚羧酸酯类化合物；并以此高产 率地合成了一系列不同取代基类型的2 乙烯基吲哚衍生物。 二、实现了三氟乙酸催化的2 一乙烯基吲哚的串联d i e l s a l d e r 芳香化反应，高效 地合成了四氢咔唑类化合物；研究表明该反应过程具有底物范围广、条件温和、操 作简便、反应时问短、反应产率高等优点。 三、利用氘代实验及交叉反应试验证实了提出的反应机理；并通过单晶衍射结 果确定了化合物的相对结构。 硕士学位论文 m a s t e r st h e s i s 第一章绪论 1 1b r e n s t e d 酸催化的串联反应研究概况 1 1 1 串联反应简介 串联反应能够在一个简单的操作过程中产生多个化学键和立体中心，是快速增 加分子复杂性的一个极其重要的方法。由于其操作简单、原子经济性、能耗低、废 弃物排放少，而具有绿色化学的特征【1 1 。与传统的逐步反应操作相比，串联反应对 于解决有机合成中的结构和效率问题具有显著的优越性，具体表现在： ( 1 ) 串联反应减少了溶剂、吸附剂、洗脱剂的用量和副产物的产生、废弃物的 排放，节约了成本并有利于环保。 ( 2 ) 串联反应无需分离中间体，可以直接用于原位反应，简化了操作步骤。对 于敏感的，不稳定的中问体，这一优点尤其突出。 ( 3 ) 串联反应通常可以得到比较独特的化学结构，大多具有很高的化学和立体 选择性。 因此，在不对称合成以及杂环化合物的合成中，特别是对于光学活性的天然产 物和具有生物活性的复杂分子的合成，串联反应常常起着非常关键的作用。 1 1 2b r e n s t e d 酸催化的串联反应 长期以来，人们一直关注于使用过渡金属催化、l e w i s 酸催化以及酶催化的方 式来诱导串联反应的发生，然而，其昂贵的催化剂、苛刻的反应条件、复杂的操作 步骤及后处理促使化学工作者们不断地寻求可以替代的催化方式来实现串联反应 的过程。最近，使用廉价易得、环境友好的有机小分子催化剂催化的串联反应引起 了人们的高度重视 2 1 ，与传统的过渡金属催化剂相比，有机小分子催化剂在水相和 有机溶剂中更加稳定、毒性低、容易制备，催化的反应大多具有很高的产率和对映 选择性。在普遍使用的众多有机小分子催化剂中，b r o n s t e d 酸因其对底物结构依赖 性小、适用范围广、催化活性高而逐渐成为有机催化领域一个新的发展方向【3 】。 根据b r o n s t e d 酸催化反应所得产物的立体构型的需要，通常可以将b r o n s t e d 酸 催化剂分为两大类：一类是非手性b r o n s t e d 酸，即常见的质子酸催化剂，如图1 1 ； 另一类是手性b r o n s t e d 酸，包括手性脲、硫脲，四芳基1 ，3 二氧烷_ 4 ，5 一二甲醇 ( t a d d o l ) ，联萘二酚衍生物和磷酸衍生物等，如图1 2 。 硕士学位论文 m a s t e r st h e s i s h b f 4 h c i h n t f 2 邺s 叫c f 3 s 0 3 h c f 3 c 0 2 h ：= a h 3 c ( h 2 c ) 1 1 飞 0 2 n n 0 2 d b s a d n b a 图1 - 1 典型的非手性b r o n s t e d 酸 、且：，r 嫫 蹑菠h嗽三h呶h 图l - 2 典型的手性b r o n s t e d 酸 b r o n s t e d 酸催化剂通过与底物形成导向的氢键或向底物转移质子从而活化底 物，催化剂和底物之间通过非共价键相互作用形成活性中问体，类似于酶通过氢键 与底物形成活化过渡态的过程。目前，b r o n s t e d 酸已成功地应用于多种类型的催化 反应中，并显示出优越的催化性能；此外，运用b r o n s t e d 酸催化的串联反应也备受 关注，逐渐呈现出广泛的应用前景。 1 1 2 1 硫脲催化的串联反应 在过去的数十年中，脲和硫脲衍生物由于具有较强的氢键作用而被广泛用作有 机催化剂h j ，在d i e l s a l d e r 环加成、s t r e c k e r 反应、m a n n i c h 反应、m i c h a e l 加成等 各类反应中，这些脲和硫脲衍生物通常做为酸性助催化剂来催化反应。2 0 0 4 年， t a k e m o t o 小组【5 j 报道了用双功能的硫脲催化剂催化的y ，6 一不饱和一1 3 酮酯与硝基烯烃 的串联的m i c h a e l m i c h a e l 加成反应( 图l 一3 ) ，合成了带有三个立体中心的4 硝基环 己酮类化合物，产率高达8 7 。当丫，6 一不饱和一b 酮酯的末端取代基的位阻较大时， 需加入等催化量的1 ，1 ，3 ，3 四甲基胍( t m g ) 或氢氧化钾才能有效地促进第二个 m i c h a e l 加成反应的过程。并且，这个方法已被成功地应用于青蛙生物碱地棘蛙 素的全合成中。 2 0 0 8 年，w a n g 小组1 6 报道了用从金鸡纳碱衍生而来的硫脲催化剂催化的反式 3 ( 2 一巯基苯基) 2 丙烯酸乙酯与硝基烯烃的双m i c h a e l 串联加成反应( 图1 4 ) ，仅用 2 硕士学位论文 m a s t e r st h e s i s oo r 飞人八。日+ r = m e ，- p r 。p h 。o m e 1 p h 氏2 = t m g o r k o h ( 0 1e q u i v ) 2 o ho n 0 2 3o y i e l d ：6 2 8 7 e e ：8 4 - 9 2 图l 一3 2m o l 的催化剂就能快速地得到带有三个立体中心的的硫代色满类化合物，产率 最高可达9 9 。 x + r 式2 等= 争x 567 y i e l d ：u p t 0 9 9 e e ：u p t 09 9 图1 4 1 1 2 2 手性磷酸催化的串联反应 手性磷酸是2 0 0 4 年由a k i y a m a 小组【7 】和t e r a d a 小组1 8 】分别独立发展起来的一 种具有全新结构的有机小分子催化剂，是一类酸性较强的b r o n s t e d 酸，能催化许多 金属络合物催化剂和其它有机催化剂所无法催化的反应【9 l 。 2 0 0 6 年，r u e p i n g 小组【1 0 j 首次报道了用手性磷酸催化的2 取代喹啉化合物的串联转 移氢化反应( 图l 一5 ) 。这是第一例使用非金属催化剂催化的杂环化合物的氢化还原反 应，同时也为制备光学纯的四氢喹啉衍生物提供了一个更加直接的途径。在这个串 联氢化过程中，手性磷酸首先与底物2 取代喹啉结合形成亚铵离子中间体a ，随后 第一个氢负离子从二氢吡啶转移到亚铵离子中间体a 上产生烯胺1 4 和吡啶盐b ， 吡啶盐b 再经过质子转移产生吡啶1 3 并重新生成手性磷酸催化剂；在第二个催化 3 顾士学位论文 m a s t e r st h e s i s hh 9 r e t 0 h 1 t ( 2 4e q u i v ) c a t 1 0 ( 2 m 0 1 ) b e n z e n e ，6 0 。c r h 1 2 y i e l d ：u p t 0 9 5 e e ：u p t o9 9 图l 一5 循环中，烯胺1 4 与催化剂结合形成亚铵离子中间体c ，再经过一次氢负离子转 r a 0 2 e t h 1 2 图1 - 6 4 c 硕士学位论文 m a s t e r st i t e s i s 移后产生最终的四氢喹啉化合物，然后质子转移重新释放出催化剂并产生另一分子 吡啶( 图1 6 ) 。这个方法随后被应用于合成几类具有生物活性的四氢喹啉生物碱： g a l i p i n i n e ，c u s p a r e i n e 和a n g u s t u r e i n e ，并得到了较高的产率和对映选择性。 2 0 0 7 年，t e r a d a 小组i 报道了使用手性磷酸催化的亚胺与烯基氨基甲酸酯的串 联的氮杂烯反应环化反应，“一锅法合成了带有三个立体中心的哌啶衍生物( 图 l 一7 ) 。这个串联反应能应用于芳香性、杂环和脂肪族的醛亚胺与简单烯基氨基甲酸 酯的连续反应中并能快速增加分子的复杂性，得到较高的对映选择性和产率。 h n ，c b zc a t 。2 1 ( 2 m o i ) 办h 弋面万 2 0 c b z 2 2 y i e l d ：u p t o9 9 e e ：u p t o9 9 图1 7 2 0 0 8 年，r u e p i n g 小组【1 刁还报道了用手性磷酸催化的烯胺与a , p 。不饱和酮的多 步串联反应( 图1 8 ) 。在这个连续的反应过程中，m i c h a e l 加成、异构化、环化、消 除、异构化、转移氢化六步串联反应中的每一步都是由同一个b r o n s t e d 酸催化进行 的( 图1 9 ) 。利用这个方法，可以从简单易得的起始原料快速、直接、高效地获得具 e t 0 2 嫩0 2 e t o 弋八r ， 1 6 1 1 ( 1 1e q u i v ) c a t 1 7 ( 5 t 0 0 1 ) c h c l 3 ，5 0 。c 三融r ， y i e l d ：u p t o8 9 e e ；u p t 0 9 9 图1 8 有高对映控制的、合成上重要的四氢吡啶及氮杂十氢萘酮类化合物。它不仅证实了 只用单一的b r o n s t e d 酸就能引发一系列连锁反应从而有效地构建具有复杂结构的目 标分子，同时也再次证明了b r o n s t e d 酸是有机合成中一种重要且强有力的工具。 5 娩 1 吣s舻妁 剐 + cob h 、z 几 伯 r + hn 。儿佰 r r 硕士学位论文 m a s t e r st h e s i s 孰+ 妓r ，高c a t 1 7r 2 几n h ， + 弋儿r 1 瓦而五赢而 1 5t 6 c y c l i z a t i o n r 1 口， 0 r 1 h 弋h0 ， h h h 1 1 t r a n s f e r h y d r o g e n a t i o n 1 8 e t r 1 i s o m e d z a t i o n - p r o t o n a t i o n 1 7 r 1 图1 - 9 在众多使用b r o n s t e d 酸催化的串联反应中，l i s t 小组【1 3 1 报道的一个反应非常引 人注目( 图l l o ) ，它包含了胺催化和不对称b r o n s t e d 酸催化两个不同的催化机理， o + a r n h 2 ( 1 5e q u i v ) 2 3 2 4 n h a r e h a m i n e c a t a l y s i s 一 2 5 c a t 2 5 ( 1 0m 0 1 ) h n ，a r + n h a r r 1 i m i n i u m & b r o n s t e da c i d c a t a l y s i s y i e l d ：u pt o8 9 e e u pt o9 6 一 2 5 b r o n s t e da c i d c a t a l y s i s 图l 一1 0 涉及a l d o l 反应、共轭还原和还原胺化三个连续的过程，能够从2 , 6 一二酮和简单的 芳香胺出发高立体选择性地合成具有重要药用价值的3 一取代环己胺类化合物。实现 6 r a h i n + 硕士学位论文 m a s t e r st h e s i s 了多种催化原理于一体的串联反应过程，为人们不断探索新颖的串联催化过程指明 了方向。 1 1 2 3 质子酸催化的串联反应 质子酸是一种最常见的b r m a s t e d 酸，自然界中广泛存在着大量游离的质子酸。 在有机合成化学领域，质子酸由于廉价易得、容易操作、对空气和水稳定、且能够 长期保存而经常被用作各类反应的催化剂或助剂【1 4 1 ，使用质子酸催化的串联反应也 引起了化学工作者的高度重视。 2 0 0 7 年，施敏小组l 1 5 1 报道了用甲磺酸催化的2 一( 芳基亚甲基) 环丙烷基甲醇与芳 香醛的串联反应( 图1 1 1 ) ，在温和的条件下，以中等到较好的产率高效地合成了各 种取代的四氢吡喃类化合物，与传统上使用过渡金属催化的方法制备官能化的四氢 吡喃相比具有明显的优势。 r 厂洲h 。酱铲 r r 掣r 乒r 2 一 够r 1 丰 刚删s o r 1 m s o m s o 图l 一1 1 最近，该小组还报道了使用三氟甲磺酸催化的串联的分子间f r i e d e l c r a f t s 1 ，4 一 加成反应1 6 】，在这个反应过程中( 图1 1 2 ) ，具有较高反应活性的芳基乙烯基坏丙烯 与a ，p 一不饱和羰基化合物在具有较强酸性的三氟甲磺酸作用下发生两步连续反应， 生成了多取代的萘类衍生物，获得了中等的产率，并且使用不同类型的酸催化剂， 能得到结构完全不同的产物。 7 期约 r 硕士学位论文 m a s t e r st h e s i s r 2 r 1 = a r ，r 2 = a r 。r 3 = a l k y l 3 0 r 4 - r 2 r h + i n t r a m o l e c u l a r f r i e d e l - c r a f t s “r 1 r 1 3 1 t f o h ( 1 0 m 0 1 ) d c e 7 0 。c r 2 r 3 r 2r 3 r 1 r 1 r 2r ： r 1 r 3 _ 二生r 1 r 1 r zr 3 r 1 3 2 y i e l d ：u p t 0 8 3 r 2r 3 r 1 r 1 = 弋 r 2 r 1 沪 r 3 b r o w ns o l i d ，m p4 2 4 4o c ，y i e l d ：7 6 ；t h e ( z 点3 一i s o m e rr a t i o ( 9 9 ：1 ) w a s 止 d e t , e r m i n e db v hn m ra n a l y s i s ；1 hn m r ( 6 0 0m h z ，c d c l 3 ) 61 8 6 ( d ，j = 6 0h z , 3 h ) ，5 9 3 - 5 9 7 ( r n ，1 h ) ，6 3 4 似，j = 1 6 2h z ，2 h ) ，7 0 6 ( s ，1 1 0 ，7 1 2 似，j = 4 8 h z ，i t 0 ，7 2 0 ( d ，j = 7 8h z ，1 1 - 1 ) ，7 5 2 ( d ，j = 5 4h z ，l h 0 ，7 8 6 ( s ，1 h ) ；u cn m r ( 1 5 0 m h z ，c d c l 3 ) 61 8 5 ，1 0 0 9 ，1 1 0 5 ，1 1 9 8 ，1 2 0 3 ，1 2 1 9 ，1 2 2 0 ，1 2 4 9 ，1 2 8 8 ，1 3 6 3 ，1 3 6 5 m s ：m z = 1 5 6 1 a n a l c a l c df o rc i i h l l n ：c ，8 4 0 4 ；h ，7 0 5 ；n ，8 9 1 f o u n d ：c ，8 3 9 2 ； y 、 瓴 硕士学位论文 m a s t e r st t l e s i s h ，6 9 4 ；n ，8 8 3 1 - b e n z y l - - 4 - c h l o r o - 7 - m e t h y l - 2 - v i n y l - l h - i n d o l e ( 1 0 5 q ) w h i t es o l i d ，m p5 9 6 1o c ，y i e l d ：7 4 ；1 hn m r ( 6 0 0m h z ，c d c l 3 ) 62 5 6 ( s ， 3 h ) ，5 2 9 ( d ，j = 1 0 8h z ，l h ) ，5 5 9 ( s ，2 h ) ，5 7 9 ( d ，j = 1 7 4h z ，1 t o ， 6 5 6 6 6 1 ( 1 n ，1 h ) ，6 7 2 ( s ，l h ) ，6 9 5 ( d ，j = 7 2h z ，2 h ) ，7 1 1 ( d ，j = 8 4h z ， i n ) ，7 2 5 ( t ，j = 3 6h z , 1 h ) ，7 3 6 ( d ，t ，= 8 4h z ，1 h ) ；1 3 cn m r ( 1 5 0m h z ， c d c l 3 ) 61 9 3 ，4 8 1 ，9 8 6 ，1 1 8 1 ，1 1 9 5 ，1 2 3 6 ，1 2 5 1 ，1 2 5 4 ，1 2 5 4 ，1 2 7 3 ，1 2 8 9 ，1 3 6 6 ， 1 3 8 9 ，1 3 9 7 m s ：m z = 2 8 1 1 a n a l c a l c df o rc i s h l 6 c 1 n ：c ，7 6 7 2 ；h ，5 7 2 ；n ，4 9 7 f o u n d ：c ，7 6 6 5 ；h ，5 5 9 ；n ，4 8 8 1 - b e n z y l - 6 - - c h l o r o - 7 - m e t h y l - 2 v i n y l - - 1 h - i n d o l e ( 1 0 s t - ) w h i t es o l i d ，m p6 2 6 4o c ，y i e l d ：7 8 ；1 hn m r ( 6 0 0m h z ，c d c l 3 ) 62 4 8 ( s ，3 h ) ，5 3 3 ( d ，j = 1 0 8h z ，1 h ) ，5 6 0 ( s ，2 h ) ，5 8 7 ( d ，j = 1 6 8h z ，1 h ) ， 6 6 1 ( d d ，j = 1 0 8 ，1 7 4h z , 1 h ) ，6 7 6 ( d ，j = 7 2h z ，l r 0 ，6 8 9 ( t ，j = 8 7 h z ，3 h ) ，6 9 8 ( d ，j = 7 8h z ，1 h ) ，7 2 4 ( t ，j = 7 2h z ，1 h ) ，7 2 9 ( t ，= 7 8h z ，2 h ) ；1 3 c n m r ( 1 5 0m h z ，c d c l 3 ) 61 5 1 ，4 8 5 ，1 0 0 2 ，1 1 7 6 ，1 1 8 7 ，1 1 8 9 ，1 2 1 8 ，1 2 5 2 ，1 2 5 7 ， 1 2 7 3 ，1 2 7 5 ，1 2 8 9 ，1 2 9 1 ，1 3 7 0 ，1 3 8 9 ，1 4 0 2 m s ：m z = 2 8 1 1 a n a lc a l c df o r c t s h l 6 c i n ：c ，7 6 7 2 ；h ，5 7 2 ；n ，4 9 7 f o u n d ：c ，7 6 6 3 ；h ，5 6 4 ；n ，4 8 5 5 - m e t h o x y - l - t o s y l - 2 - v i n y l - - 1 h - i n d o l e ( 1 0 5 0 啪m 乡c o l o r l e s so i l ，y i e l d ：7 8 ；1 hn m r ( 4 0 0m h z ，c d c l 3 ) 62 2 7 ( s ，a t 0 ，3 7 8 击o( s ，3 h ) ，5 3 6 5 3 9 ( m ，1h ) ，5 6 6 - 5 7 0 ( m ，1h ) ，6 6 4 ( s ，1h ) ，6 8 4 - 6 9 0 ( m ， 2 h ) ，7 1 1 ( d ，j = 8 0h z ，2 h ) ，7 3 1 - 7 3 8 ( m ，1 h ) ，7 5 9 ( d ，j = 8 4h z ，2 h ) ， 、 8 0 7q ，j = 9 2h z 。l h ) ：”cn m r ( 1 0 0m h z ，c d c l 3 ) 62 1 5 ，5 5 4 ，1 0 2 8 ， 1 0 8 9 ，1 1 3 5 ，1 1 6 o ，1 1 7 6 ，1 2 6 5 ，1 2 7 ，6 ，1 2 9 5 ，1 3 0 8 ，1 3 1 7 ，1 3 5 0 ，1 4 0 3 ，1 4 4 6 ，1 5 6 6 m s ：m z = 3 2 6 4 a n a l c a l c df o rc 1 s h l 7 n 0 3 s ：c ，6 6 0 3 ；h ，5 2 3 ；n ，4 2 8 f o u n d ：c ， 6 5 9 2 ；h ，5 0 7 ；n ，4 1 3 2 4 本章小结 从工业上大量生产的苯胺出发，利用f i s c h e r 吲哚合成法快速地合成了各种取 代的2 吲哚羧酸酯，然后将保护后的2 吲哚羧酸酯通过简单地还原、氧化和分子间 的w i r i g 反应合成了一系列的2 一乙烯基吲哚，并得到了较高产率。为研究从廉价易 得的起始原料简捷、高效地合成结构多样的2 乙烯基吲哚化合物提供了新的途径。 2 9 硕士学位论文 m a s t e r st t t e s i s 第三章b r o n s t e d 酸催化的乙烯基吲哚的串联d i e l s a l d e r 芳 香化反应 3 1 引言 发展有效的催化过程来构建天然产物或具有生物活性化合物中的“优势”结构 单元是当前人们广泛关注的热点领域唧】。长期以来，人们一直致力于使用过渡金属 或酶催化的串联反应来实现这样的转化过程，与传统的逐步反应操作相比，串联反 应能够通过一个简捷的途径将简单易得的起始原料迅速地转变成结构新颖的目标 分子，是增加分子复杂性和多样性的一个强有力的手段【6 。近几年来，随着有机催 化的蓬勃发展，使用有机小分子催化的串联反应引起了人们的特别关注。b r o n s t e d 酸因其来源广泛、稳定易得、操作简单，在众多有机小分子催化剂中备受瞩目，由 b r o n s t e d 酸催化的串联反应能够以在生态环境和经济上有利的方式快捷地获得目标 化合物，因而兼具“绿色催化剂”的特征，设计和探索b r o n s t e d 酸催化的串联反应在 学术研究和工业应用上具有十分重要的意义。 2 0 0 8 年，本课题组报道了1 6 2 j 钌催化的串联交叉复分解分子内的氢芳香化反应， 以一吲哚烯烃和a ，p 一不饱和羰基化合物为原料，在3m o l h o v e y d a - g r u b b s 第二代 催化剂的作用下，高产率地得到了各种结构复杂的四氢咔唑类化合物( 图3 1 ) 。 b 1 o f 。、 沁c 0 2 e t 1 0 61 0 7 c a t 1 0 8 ( 3m o i ) 二_ - 二- r d c e ，r e f l u x 最1 r = h ，m e o e t 1 0 9 y i e l d ：u p t 0 9 9 图3 1 由于四氢咔唑类化合物具有潜在的生理活性和重要的药用价值，在有机合成、 农药、医学、生命科学等领域有着广泛的应用。发展新颖、高效地合成四氢咔唑类 化合物的方法在化学及生物学研究领域具有极大的吸引力。基于本课题组对吲哚类 杂环化合物的研究旧1 ，结合相关文献报道的内容，我们考虑以2 一乙烯基吲哚为原料， 用b r o n s t e d 酸作催化剂，经串联的d i e l s a l d e r 芳香化过程一步合成多官能化的四氢 3 0 硕士学位论文 m a s t e r st i i e s i s 咔唑类衍生物。 3 2 结果与讨论 3 2 1 反应条件的优化 由于2 一乙烯基吲哚对酸比较敏感，我们首先以1 - b e n z y l 一2 一v i n y l 一1 h - i n d o l e ( 1 0 5 a ) 为底物，室温下以二氯甲烷为溶剂，对各种b r o n s t e d 酸进行了筛选，以确证串联反 应过程是否能够进行。实验结果如表3 1 所示，在3 0m o l 用量下，各种酸都能有 效地催化这个反应得到含有双吲哚结构的四氢咔唑化合物l l o a ，其中以三氯乙酸、 对甲苯磺酸、三氟甲磺酸为催化剂能得到中等的产率；而在高氯酸、樟脑磺酸的作 用下能得到较高的产率；就反应产率和反应时间而言，三氟乙酸是这个串联的 d i e l s a l d e r 芳香化过程最有效的催化剂；氰基乙酸虽然也能有效催化这个反应，却 需要相当长的时间；其它的b r o n s t e d 酸如醋酸、3 ，5 一二硝基苯甲酸、消旋的磷酸在 相同的条件下即使反应三天以上，原料仍然大量存在，因此只能检测到痕量的产物。 表3 1 串联d i e l s a i d e r 芳香化反应过程中b r o n s t e d 酸催化剂的优化口 a c i d ( 3 0m 0 1 ) 1 0 5 a1 1 0 a 4 反应条件：1 0 5 a ( o 2 5m m 0 1 ) ，酸( 0 0 7 5r e t 0 0 1 ) ，二氯甲烷( 0 5m e ) ；6 分离产率； 。t s o h h 2 0 ：一水合对甲苯磺酸；d t f o h ：三氟甲磺酸：8 ( 土) 一c s a ：樟脑磺酸；f d n b a ： 3 , 5 一二硝基苯甲酸；g ( 士) 一b n p h - ( 士) 1 ，1 - b i n a p h t h y l - 2 ，2 一d i y lh y d r o g e np h o s p h a t e 。 3 1 硕士学位论文 m a s t e r st h e s i s 随后，我们以三氟乙酸为催化剂，对反应溶剂进行了筛选，结果如表3 2 所示， 在多种溶剂中，该反应都能够顺利进行。其中在卤素溶剂、甲苯和乙腈中，该反应 能在三十分钟内完成并得到中等到良好的产率；在醚类溶剂如乙醚及叔丁基甲基醚 中，该反应进行得相对比较缓慢，只能得到中等产率的目标产物；而强极性溶剂如 d m f 和质子性溶剂甲醇、异丙醇对这个串联反应过程有明显的不良影响，在相同 的条件下，反应并不发生。此外，我们还尝试了降低催化剂的用量，在1 0m o l 的 三氟乙酸的作用下，反应效率并没有显著的变化；继续降低催化剂量的用量至5m o l 时，所得产率下降，同时反应时间明显延长。 表3 2 溶剂和催化剂的用量对串联的d i e l s a i d e r 芳香化反应过程的影响口 掣告器 1 0 5 a1 1 0 a 4 反应条件：1 0 5 a ( 0 2 5m m 0 1 ) ，三氟乙酸( 0 0 1 2 5 0 0 7 5m m 0 1 ) ，溶剂( o 5m l ) ；6 分离产 率；。没有反应。 根据上述反应结果，我们确定了该串联反应的最优化反应条件，即在室温下， 以二氯甲烷为溶剂，用1 0m o l 的三氟乙酸作为催化剂。 3 2 硕士学位论文 m a s + r e r 8t h e s i s 3 2 2 目标化合物的合成 在确定了最优化的反应条件后，我们对该串联反应的底物范围进行了拓展，如 表3 3 所示，该反应对底物2 乙烯基吲哚中氮上的取代基具有较好的普适性，供电 子性的甲基、烯丙基、苄基和吸电子性的对甲苯磺酰基取代的2 乙烯基吲哚都能顺 表3 3t f a 催化的2 乙烯基吲哚的串联d i e l s a i d e r 芳香化反应的底物范围口 r 2 r a 叫 k ， t f a ( 1 0 t o o l ) - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - _ c h 2 c 1 2 ，r t r 1 1 0 5 a 1 0 5 s1 1 0 a 1 1 0 s 。反应条件：2 一乙烯基吲哚( 0 2 5m m 0 1 ) ，三氟乙酸( o 0 2 5r e t 0 0 1 ) ，二氯甲烷( 0 5m l ) ； 6 分离产率；。产物的非对映选择性由1 hn m r 确定。 利地发生反应。同时，该反应对吲哚骨架上的结构变化也具有良好的兼容性，吲哚 3 3 硕士学位论文 m a s t e r st t i e s i s 五位上含有甲基和甲氧基取代的底物所进行的反应显示，吲哚环上电性的改变对反 应产率没有明显影响；而且，含有吸电子基取代的底物也能成功地应用于该反应过 程中，这些卤代的3 一吲哚基取代的四氢咔唑化合物作为一类重要的合成子，在有机 金属试剂的作用下能够更进一步地进行官能团的转换 6 4 1 。此外，对于2 一乙烯基吲哚 上烯基部分立体位阻的变化，如末端烯烃和末端有甲基取代的底物，在优化的反应 条件下，同样能顺利地进行反应并且反应效率并没有明显降低。或许最重要的是， 氮上没有任何保护基的2 乙烯基吲哚也能进行环化反应得到最终的产物；吲哚环上 同时带有两种不同性质取代基的底物也具有较高的反应活性，能够以较好的产率得 到期望的四氢咔哗化合物。 3 3 实验部分 3 3 1 实验仪器与试剂 实验仪器：m e r c u r yp l u s 一4 0 0 或6 0 0 ( 4 0 0m h z 或6 0 0m r t z ) 核磁共振谱仪，以 t m s 、c d c l 3 为内标测定【c d c l 3 ：67 2 6 ( i h ；7 7 7 ( b