精准之路：EGFR突变NSCLC患者靶向治疗全程管理--(飞检版).ppt

精准之路：EGFR突变NSCLC患者靶向治疗全程管理,仅供医疗专业人士参考,CN-12434ExpirationDate:2020-5-1,EGFR突变阳性晚期NSCLC一线治疗策略,EGFRm+晚期NSCLC一线治疗选择,NCCNClinicalPracticeGuidelinesNSCLC2018V5.CSCO肺癌诊疗指南2018v1.,EGFR-TKI“群雄逐鹿”:奥希替尼为五大指南首选推荐,NCCNClinicalPracticeGuidelinesNSCLC2019V3PlanchardD,etal.AnnOncol.2018Oct1;29(Supplement_4):iv192-iv237.,第3代TKI奥希替尼凭借一线研究FLAURA中位PFS18.9个月而成为新一线治疗的“网红”,美国NCCN指南,3.WuYL,etal.AnnOncol.2019Feb1;30(2):171-210.,欧洲ESMO指南,泛亚ESMO指南,EGFR-TKI“群雄逐鹿”:奥希替尼为五大指南首选推荐,日本肺癌指南，2018中华医学会肿瘤学分会,等.中华肿瘤杂志2018,40(12):935-964,第3代TKI奥希替尼凭借一线研究FLAURA中位PFS18.9个月而成为新一线治疗的“网红”,中华医学会肺癌临床诊疗指南,日本指南,EGFR突变患者一线治疗：二代VS一代,MoketalASCO2017ParketalLancetOncology2016,国际多中心、随机、开放，III期临床研究评价dacomitinib在EGFR阳性NSCLC作为一线治疗方案的可行性入组时间：2013年5月到2015年3月；数据截至日：2016年7月29日PFS事件(IR)：dacomitinib组为59.9%；吉非替尼组为79.6%中位随访时间：22.1个月,ARCHER1050：PFS结果,WuYL,etal.LancetOncol.2017Nov;18(11):1454-1466.,PFS：独立评估(ITT人群),ARCHER1050：亚裔患者OS无显著差异,*分层分析,OS率58.9%vs49.0%,整体人群,亚裔患者,MokTS,etal.2018ASCOAbstract9004.,OS曲线交叉？,OS无显著差异,ARCHER1050：后续治疗能够接受三代EGFR-TKI的患者比例不到10%,Yuetal.CCR2013KobayashiJTO2018PresentedByDanielTanat2018ASCOAnnualMeeting,ARCHER1050耐药原因未报道，是否和一代TKI一致目前未知。（ARCHER1017中关于T790M有小样本报道，8/15）后续治疗中，能够接受三代TKI的患者比例不到10%（22/2279.7%）,一线耐药后三代EGFR-TKI治疗情况,1G+3G,2G+3G,死亡事件16.0%(4/25),死亡事件36.4%(8/22),mOS=NR,mOS=36.7,1G+3G,MokTS,etal.2018ASCOAbstract9004.,确证性III期研究FLAURA：奥希替尼迈向晚期NSCLC一线治疗,FLAURA双盲研究设计,FLAURAdatacut-off:12June2017;NCT02296125*20yearsinJapan;#Withcentrallaboratoryassessmentperformedforsensitivity;cobasEGFRMutationTest(RocheMolecularSystems);Sitestoselecteithergefitiniborerlotinibasthesolecomparatorpriortositeinitiation;Every12weeksafter18monthsCNS,centralnervoussystem;EGFR,epidermalgrowthfactorreceptor;NSCLC,non,首要终点：PFS(研究者评估，RECIST1.1)90%统计学效力，风险比0.71(中位PFS从10月提高到14.1月)；双侧检验，alpha()5%次要终点：客观缓解率，缓解持续时间，疾病控制率，缓解深度，总生存，患者报告结局，安全性,RamalingametalESMO2017SoriaJC,etal.NEnglJMed.2018;378(2):113-125.,SoriaJ-C,etal.NEngJMed2018;378:113125,556例患者，342事件数（62%成熟度）奥希替尼组：136事件(49%)标准治疗组，206事件(74%)中位随访时间：15mvs9.7m中位治疗时间：16.2mvs11.5m,KM曲线在第一次评估时就有明显分开,FLAURA:奥希替尼显著改善PFS（主要终点）,PFS率35.8%,在BICR确认T790M阳性下，允许SOC组交叉到奥希替尼组,数据截取时：556例患者，141事件数，25%成熟度；奥希替尼：58例死亡(21%)；标准治疗：83死亡(30%),FLAURAdatacut-off:12June2017;Tickmarksindicatecensoreddata1.SoriaJC,etal.NEnglJMed.2018;378(2):113-125.2.RamalingamSS,etal.2017ESMOAbstractLBA2.,期待OS数据成熟,FLAURA研究进展后首次后续治疗分析,进展后首次后续治疗（二线）最常用的方案：泰瑞沙组是含铂化疗，EGFR-TKI标准治疗组是泰瑞沙,第一次后续(二线)治疗,*标准治疗组中，55名患者将泰瑞沙作为FST(48名患者为交叉使用泰瑞沙患者;所有T790M阳性均由当地实验室报告)。,其他靶向治疗包括抗PD-1/含PD-L1治疗，抗VEGF治疗，蛋白激酶抑制剂，其他药物，其他非治疗药物。FST,firstsubsequenttherapy.SoriaJ-C,etal.NEngJMed2018;378:113125.EUROPEANLUNGCANCERCONGRESS2018,FLAURAdatacut-off:12June2017,PFS:0.46(0.37,0.57),TFST:0.51(0.40,0.64),PFS2:0.58(0.44,0.78),TSST:0.60(0.45,0.80),0.3,0.4,0.5,OS:0.63(0.45,0.88)Hazardratio(95%CI),0.9,1.0,15.020.0Median(months),SoCEGFR-TKIOsimertinib,HR1favoursosimertinib,#UpperCInotcalculable.NR,notreached;TSST,timetosecondsubsequenttherapy.SoriaJ-C,etal.NEngJMed2018;378:113125.,FLAURA研究PPO结果,所有结果均显示，奥希替尼组显著优于SOC组,FLAURAdatacut-off:12June2017,Planchardetal,ELCC,FridayApril19,2018,相对于对照组，奥希替尼组PFS2的延长，显示出首次进展后持续的临床获益总体上，奥希替尼组和标准治疗组中断任何EGFR-TKI治疗的患者数分别为128（46%）和167（60%）,晚期EGFR突变NSCLC的治疗方案如何选择？,SunJM,etal.CurrOpinOncol.2017Mar;29(2):89-96.,如何优化晚期治疗方案：,三代EGFR-TKI作为一线治疗选择？,一、二代EGFR-TKI进展后二线应用三代EGFR-TKI？,高瞻远瞩,决胜千里,不良反应,脑转移控制,获益人群占比,第二、三代EGFR-TKI疗效对比：奥希替尼较二代EGFR-TKI，更显著延长患者的中位PFS,INV=研究者评估；BIRC=盲态独立评估委员会；NR:notreach；NA:notavailableRamalingamS,etal.2017ESMOAbstractLBA2.ParkK,etal.LancetOncol.2016May;17(5):577-89.MokT,etal.2017ASCOAbstractLBA9007.,思考一：治疗效果,思考二：安全性和耐受性,第二代EGFR-TKI安全性及剂量调整：奥希替尼较一代/二代EGFR-TKI耐受性更好,ParketalLancetOncolgoy2016MoketalASCO2017,初治EGFRM+脑转移患者:一代/二代EGFRTKI的疗效,小样本研究结果显示,-在治疗初治的脑转移患者中，一代的EGFR-TKI疗效相当。-二代的阿法替尼有待更多的临床试验的验证,1.AnticancerResearch,2015,35:5797-58062.ZhouL,etal.JClinOncol.2017;35(10):1033-1035.3.SchulerM,JTO2016.11:380-3904.Yi-longWu,CTONG1201,2016,WCLCPlenary4570,思考三：脑转移22(20):5130-5140.Epub2016Jul19.,NA,notapplicable,奥希替尼对于初治EGFRm+伴脑转移患者的疗效显著优于一代EGFR-TKI,RamalinghametalESMO2017JVansteenkisteetal.ESMOAsia2017ReungwetwattanaT,NakagawaK,ChoBCetal.JCO,Aug28,2018,在CNS全分析集和CNS可评估疗效集中，观察到CNS的客观缓解率和全身的客观缓解率具有良好的一致性。对经确认有CNS响应的患者，再次进行CNSORR的分析，其结果与初步分析结果一致。,FLAURA,系统性PFS：(包括颅内进展和颅外进展),与一代EGFR-TKI相比，奥希替尼降低CNS进展风险,疾病进展主要是由于CNS的新发病灶引起的与标准治疗相比，奥希替尼组的患者，发生CNS的进展和CNS新发病灶导致的进展更少,*Progressioneventsthatdidnotoccurwithintwoscheduledvisits(plusvisitwindow)ofthelastevaluableassessment(orrandomisation)werecensoredandthereforeexcludedinthenumberofevents;#Targetlesions,non-targetlesionsandnewlesionswerenotnecessarilymutuallyexclusivecategories;Patientswereidentifiedashavingprogressionbuttheirfirstlesionprogressioncouldnotbedetermined.CNS,centralnervoussystem;PFS,progression-freesurvival;pts,patients;SoC,standard-of-careFLAURAdatacut-off:12June2017,相比一代EGFR-TKI，奥希替尼降低2/3CNS进展风险,*Conditionalonthepatientnotexperiencingacompetingriskatthattime.Competingrisksweredefinedasnon-CNSprogressionanddeathbyanycauseintheabsenceofnon-CNSorCNSprogression.CI,confidenceinterval;CNS,centralnervoussystem;SoC,standard-of-careFLAURAdatacut-off:12June2017,当不存在非CNS进展或死亡的情况下，奥希替尼组发生CNS进展的概率一直低于标准治疗组*,竞争风险分析:CNS全分析集,奥希替尼对比标准治疗方案一线治疗EGFR敏感突变的患者，具有良好的CNS疗效，同时降低了患者CNS进展的风险,右下肺腺癌（T2N3M1期）EGFR19del（+）,奥希替尼在初治脑转移的疗效,奥希替尼对于伴有软脑膜转移患者的疗效,TonyMok,etal.2017ASCO;Oral9005.cJamesChih-HsinYang,etal.2017ASCO;PD2020NCCNGuidelinesVersion2.2018Non-smallcelllungcancer,BLOOM研究：EGFR敏感突变NSCLC伴软脑膜转移*患者,NCCN指南推荐奥希替尼用于EGFRm+NSCLC软脑膜患者,*BLOOM研究中软脑膜的诊断标准为脑脊液细胞学阳性,思考四：获益人群比例,MoketalJCO2010;DouillardJY,etal,BrJCancer.2014Jan7;110(1):55-62.MaemondoNEJM2010;MitsudomietalLancetOncology2010RosselletalLancetOncology2012;ZhouetalESMO2010;SunY,etal.LancetOnco2013Sep;14(10):953-61YangJCetalASCO2012;L.Paz-Aresetal.AnnalsofOncology28:270277,2017,一代/二代TKI,奥希替尼,化疗,10+1020,EGFR突变型NSCLC,1.二线治疗既往的临床试验中，只有47%的患者接受了二线治疗2.T790M检测约1/2EGFR-TKI耐药患者发生T790M突变,预估总体PFS(月),PD,PD,PD,优化治疗选择使更多患者获益：奥希替尼一线治疗扩展受益患者比例,即使在临床研究中也仅20%患者进展后能接受泰瑞沙后续治疗,JVansteenkisteetal.ESMOAsia2017,真实世界：二线有机会接受奥希替尼的治疗的患者不到1/4,一、二代TKI治疗,T790M阳性,一线治疗期间死亡或进展后仅接受姑息治疗,可二次活检,可二线治疗,70-80%,6070%,50%,Abc,etal.NEJM2017;362:111-112.LeeCKetal.JNatlCancerInst.2017;109(6).ArcilaMEetal.ClinCancerRes.2011;17:1169-1180ChouaidCetal.LungCancer.2014;86:170-173YoonHJetal.Radiology.2012;265:939-948.SunJ-Metal.LungCancer.2013;82:294-298LiWetal.LungCancer.2014;84:295-300.,Parketal.,TheLancetOncology,201617:577589,日本真实世界：二线有机会接受奥希替尼的治疗的患者不到25%,MINIORALABSTRACTSESSIONS,WCLC,25.9.2018,A.Chiang,A.Fernandes,M.Pavilack.MINIORALABSTRACTSESSIONS,WCLC,25.9.2018,美国真实世界：二线有机会接受奥希替尼的治疗的患者不到10%,*患者仅接受靶向治疗或联合化疗和/或免疫治疗，靶向治疗包括：EGFR-TKIs，EGFR单克隆抗体/抑制剂、ALK抑制剂，和血管生成抑制剂。,五大指南首选推荐及FDA批准奥希替尼一线适应症（唯一优选）,4,5,NCCNClinicalPracticeGuidelinesNSCLC2019V3PlanchardD,etal.AnnOncol.2018Oct1;29(Supplement_4):iv192-iv237.3.WuYL,etal.AnnOncol.2019Feb1;30(2):171-210.日本肺癌指南，2018中华医学会肿瘤学分会,等.中华肿瘤杂志2018,40(12):935-964/drugs/informationondrugs/approveddrugs/ucm549683.htm,三代EGFR-TKI奥希替尼作为一线治疗的挑战？,SunJM,etal.CurrOpinOncol.2017Mar;29(2):89-96.,尚需解决的问题：耐药机制？耐药后的药物选择？费用？,带来的获益：确保更多患者获益国际指南推荐的唯一优选高效：显著提高患者的PFS、DoR等低毒：一线长期使用安全性优脑转移疗效显著,奥希替尼一线耐药机制,AURAI期研究，入组60位初治患者，一线接受奥希替尼治疗,Ramalingametal.JClinOncol2017:JCO.2017.74.7576,-9%,-50%,10例未知耐药突变患者仅检测到EGFRM，可能原因：1.病理学改变，eg.小细胞转化等；2.其他非基因组学耐药机制组织学样本对于奥希替尼耐药机制的全貌评估十分重要,一线使用奥希替尼耐药机制分析,并未发现获得性T790M三代TKI一线使用常见的耐药机制MET扩增：15%C797X突变：7%PIK3CA突变：7%,一线二线使用奥希替尼耐药机制对比,针对奥希替尼耐药可采用不同二线治疗策略,SantarpiaM,etal.LungCancer(Auckl).2017Aug18;8:109-125.Ramalingametal.JClinOncol2017:JCO.2017.74.7576,EGFRC797S耐药,MAPK(EGFR下游通路)MET和HER2(其他旁路),联合其他靶向治疗奥希替尼+克唑替尼/Savolitinib(anti-MET)奥希替尼+Savolitinib+Selumetinib(anti-MEK)奥希替尼+Dasatinib(ABL1/SRCTKI).联合抗血管生成奥希替尼+Bevacizumab(BOOSTER),研究分析奥希替尼耐药机制可分为EGFR依赖型和非EGFR依赖型1针对不同类型可采取不同二线治疗策略1-2,C797S:吉非替尼C797S+T790M(cis):EAI045+西妥昔;Brigatinib+西妥昔C797S+T790M(trans):奥希替尼+吉非替尼,SCLC,EP方案,51岁，男性，右下肺腺癌，T4N3MXB期，EGFR19del(+),一线：吉非替尼250mgQD12个月,5月2015,6月2016,PD后活检:EGFR19del+Exon20T790M(+),7月2016,二线：奥希替尼80mgQD,4月201