甾体化合物和甾类药物PPT课件.ppt

,25,A,口,1,A,口,基本结构:环戊炕并多氢菲(笛核),cID,AIB,简类笛体类化合物是广泛存在于自然界中，包括植物笛醇、胆汁酸、昆虫变态激素、强心菁、笛体皂菁、笛体生物碱等.种类繁多，它们的结构中都具有环戊炕骄多氢菲的笛体母核.,R,1可,R,16D,B,814,第1节笛体化合物,CH3雄笛炕,CH3,l号!几笛体母核,、J坷,|,孕笛炕,雌笛炕,笛体化合物特殊规定编号,第1节笛体化合物,21202218r,飞R,12,137D14,11,16,19,C,2/|109,15,8,A,B,3,5,7,4,6,第1节l笛体化合物,笛类药物的命名,指出母核分子中的不饱和键必须指明其位置和数目起基、甲基、卤素作为取代基，在指明,的同时，必须指明,或P构型,如具有酶结构，一般以xx酸酶结束,OH,与母核相连的基团以实线相连，表示该基团在环平面的前方，称p构型;F表示该基团在环平面的后方，称型,0石/5337AJ4,辜丸酣,R乓:些雄笛一4一烯-3一酣,:X:H3,o,乡,黄体国同孕笛一4一烯-3，20-二酣,。,?H20COCH3C=O-OH,表示该基团在环平面的后方，称型,/,0,只1一二类圣基孕笛-4一烯-3，11，21一醋酸醋,2,指体内激素及其衍生物或结构改造后得到的拮抗剂和激动剂,1、通过调节蛋白质、糖和脂肪等物质的代谢与水、盐代谢，维持代谢的稳态，为生理活动提供口巴里。2、促进细胞的分裂与分化，确保各组织、器官的正常发育、成熟及生长，并影响衰老过程。3、影响中枢神经系统及植物性神经系统的发育及其活动，与学习、记忆及行为有关。4、促进生殖器官的发育与成熟，调节生殖过程。5、与神经系统密切配合，使机体能更好地适应环境变化。,笛体激素，包括肾上腺皮质激素品，陆L它是一类维持生命、保持正常生活、促进性器官发育、维持生育的重要生物活性物质。它们通过血液传递，以很小的剂量在靶细胞上与受体结合而起作用。当体内笛体激素水平下降或缺乏时，机体就会产生严重的症候群，丧失生殖力，甚至危及生命。,发展历程,30年代起步阶段，从动物腺体中提取分离，如辛丸素、雌二醇等，阐明结构，实验室合成成功40年代，实用化阶段，采用薯芋皂素为原料，合成笛类药物，特别是氢化可的松的获得对类风湿关节炎的治疗意义重大50至60年代，笛类避孕药物，人类控制生育70年代，笛类药物全合成实现工业化,笛体药物的分类,雄性激素辜丸,雌性激素,孕激素黄体酣,。-./,-/雌二醇,叶刷刷且,盐皮质激素,X:H?OH,o,四至网酣,糖皮质激素,HO,门口nu,.-;乡,氢化可的松,、,性激素,叼赁,雌性激素是雌性动物卵巢分泌的一类笛体激素，具有广泛的生物活性，促进雌性附性器官发育以及副性征的维持，对机体的代谢、内分泌、骨路生长、皮肤等方面有明显的作用。临床用!途:女性，险功能疾病、豆豆年期j综合症、骨质疏松、口服避孕药等。,、展雌性激素是笛类激素中最早发现的;20世纪30年代，已经从孕妇的尿液中分离得到雌二醇、雌盼嗣和雌三醇，后来知道前两种是卵巢分泌的原始激素，雌三醇为它们的代谢产物，三者的活性为,OH雌二醇HO雌二醇口服无效，虽然在胃肠道迅速吸收，但在肝脏很快被代谢。如何改进?,结构改造目标,雌二醇已经具有足够的活性，,10-8r-.t,10-10mol/L浓度下就有生理作用化学结构改造时考虑的问题不是药效，而是如何使用方便、副作用小,雌性激素的结构改造,1、醋化(成为前药，长效,OH,OCOC2HS,。,CEhLJ气,r人,雌二醇-3-苯甲酸酶,雌二醇-3，17二丙酸酶,2、快化和隧化(可以口服,块雌醇,OH,:-C=三CH,HO,块雌自述,OH:-c三三CH,。/、号、,，,工合,品,|雌|,h性|,|激|川.-.，,_,、,、毛HO,盼,、/,脚己,飞J,OH,雌性激素的1.45nm,人工合成代用r,4,1.4呈且由,/rrr/,/,，,，,，,，,，l,.，._-,.,，/,，,，,，,，,/,，,，,，,，,，,，,，f,HO/、,，,，,，,，,，,/HO/只崎-,，1，,0.855nm,，,，,，,，,.,，_，-嚼4,，f,O.855nm,.,，,，,雌二醇,己烯雌盼(反式,己烯雌盼()1顶式),OH,雌笛母核，3位经基，,A环芳香化，,17p-雍基是必,OH,须的，3-0H和17p-OH保,持一定距离，为O.855nm;分子宽度为O.388nm一个平面的疏水分子笛类母核不是必须的,HO,雌二醇,具三苯乙烯结构的抗雌激素,:N叫八,适应症不育症乳腺癌,靶器官卵巢乳腺,X,CI,克罗米芬他莫昔芬,=C2HS,ij,氯米芬(克罗米芬)能选择性地对卵巢的雌激素受体具有亲和力，通过与受体竞争结合，阻断雌激素的负反馈，引起黄体生成素(LH)及卵泡生成素(FSH)分泌，促进排卵，治疗不孕症成功率20-80%0,.,口,、,雄性激素主要维持雄性生殖器官的发育及促进第二副性征形成的作用。雄性激素主要是在辛丸问质细胞在腺垂体分泌的LH(黄体生成素)剌激下分泌的，其中以辛丸商同的生物活性最强，主要在肝脏灭活。雄性激素的主要用途是补充内源性激素不足以及功能性子宫出血和子宫肌瘤等。,1931年，,Butenandt从15吨男性尿液中提取到的,15mg化合物,。,HO,H,雄素酣,1935年David从公牛皇丸中分离出的化合物，这是最早获得的天然雄性激素纯品，同年全合成成功。,口unu,O，人-./乡辜丸酣,辛丸在消化道被破坏，体,内代谢快，作用时间短，在肝脏迅凉被灭活，所以口服实际无效。怎样改进?,(一醋化1、醋化后不易代谢，稳定性提高2、醋化后脂溶性增加，长效,OH,辜丸酣,nknu,。R二-cc汇2Hs一C6H13,一创IOH21一CH2C6HS,丙酸皇丸素(2-4天),庚酸辜丸素(4周,十一酸墨丸素(50天),苯乙酸、皇丸素(2-4周,1、170圃短基的引入,。,OH，-=3,OH,辜丸酣,甲基辈丸素,结论:甲基辜丸素可以口服,原因:改变17,仲醇叔醇OH甲基靠酣,OH,o,仨,辜酣,甲基翠丸素,白同化激,蛋白同化作用，指可以促进蛋白质合成，减少分解代谢，使体重增加，肌肉发达，同时促进钙、磷的吸收，促进骨细胞问质形成，加速骨钙化.蛋白同化作用在雄性激素研究中发现，辛自同不仅具有雄性激素作用，还有显著的蛋白同化作用。临床上利用蛋白同化激素来纠正机体的失氮状态，治疗病后虚弱、平产儿、老年营养不良、消耗性疾病通过结构改造试图将蛋白同化激素和雄激素作用完全分开的目的没有实现，用M/A分化指数表示(M表示同化,作用或生肌作用，,A表示雄性激素活性)0,起甲烯龙(烧复龙ltIJi=10,蛋白同化激素,(1)2位引入取代基。f-CE13,2,J,O,门口AU,辜酣,蛋白同化激素,(2)17位引入.甲基，1、2位脱氢,uunu,叮电UH尸L,H俨、,-7d1,去氢甲辜酣(大力补(岛1/A=4),2/。,辜酣,蛋白同化激素,178经呆用苯丙酸酶化,(3)10位去甲基，,n门nu,OCOCHzCH2C6H5,辈酣,二,苯丙酸诺龙MJA=10,治疗前列腺增生药物,前列腺肥大症是欧美国家男性常见病，据称50岁以上男性中发病率高，我国50岁以上男性患者可能超过500万。常用外科手术治疗前列腺肥大症，但有阳凄、尿频、易感染等副作用，复发率也较高。,研究表明，随着年龄的增长，,5-还厉、酶的活,性逐渐增加，促使辛丸素转化为二氢辛丸素(DHT)，后者促进前列腺生长，导致前列腺增生，,雄激素拮抗剂(目的:降低体内雄性激素的水平),如:雄激素生物合成抑制剂(5-还原酶抑制剂)5一还原酶DHT二氢辛丸素雄激素生物合成抑制剂通过对酶的抑制，降低或阻断雄激素特别是DHT的来源,素丸辜,非那利得(非那简胶,。,NHC(CH3h,非那简胶(保列治)通过选择性抑制归国还原酶成为新型的治疗良性前列腺增生的有效药物。,17P-(N-叔丁基氨基甲酷)-4一氮杂一5-雄笛一l一烯-3一酣,三、孕激素及简类避孕药,CProgestinsandSteroiticAffectingFertility),孕激素是由黄体所分泌，又称黄体激素，天然黄体激素只有一种即垒踵，它对子宫内膜的分泌转化、维持性周期、保持怀孕起重要作用。临床上用于先兆流产、子宫内膜异位症。孕激素也是女用避孕药物的主要成分。,孕激素,COCH3,黄体酣,黄体自同口服从胃肠道吸收，,在肝脏被迅速破坏，所以只能用油剂注射。,孕激素,如何解决?,OCH3,0/人-./乡,黄体嗣,改、,孕激素,1、17-OH醋化(长效,:._-ocOC5H11,乞,黄体酣,己酸孕酣(注射给药，长效,改、2、6位取代(可以口服,孕激素,。,甲孕酣,-OG卫3,甲地孕酣,。c卫31-OCOCH3,c卫3,CHg,6CH3,氯地孕酣,孕激素,孕,笛体避孕药的主要成分是孕激素、雌激素或二者的混合物，以口服、外用、注射的方式,用于妇女临床上长期使用，安全、有效,抗孕激素(抗早孕药，任娘早期引发流产),(CH3)zN,米非司自同#20世纪80年代由法国罗氏公司开发(米非司嗣200mg+米索前列醇lmg终止早孕，90-95%完全流产率),OH,17丙快,-,:-C三三CCH317,四、肾上腺皮质激素,CAdrenocorticoids),况和发展,肾上腺皮质激素是肾上腺皮质所分泌的一类激素的总称。早在1927年就已经知道哺乳动物的肾上腺能分泌一系列与生命相关的物质，到目前为止，共分离到47种笛类物质，其中7种化合物生物活性最强，如氢化可的松。,市氢化可的松乳营,.r.,./,阳,，._.;If-.-9./.r.，,.,./;#,|Oinh.K.daaong同Il口,哩,因,，.,.-，./rI拮抗剂用于利尿.,上皮激需,肾腺质量,白能的等相,蛋,激素切,、用刺毒密,肪作、良抗育,脂节不发,、,、,调,抗炎长,糖有对抗生的具体有与,体谢机,机代高力力对质提能能关素激质皮糖,为皮质激素中最重要的一类治疗肾上腺皮质功能紊乱，自身免疫性疾病如肾病型慢性肾炎、系统性红斑狼疮、类风湿性关节，变态反应疾病如支气管哮喘、药物性皮炎，感染性疾病，休克，器官移植的排异反应，白血病及其它造血器官肿瘤，眼科疾病及皮肤病等。皮质激素的副作用，长期使用皮质激素使水盐代谢紊乱、负氮平衡、加重感染引起并发症。,糖皮质激素,舰,二,问20H-OH,HO,11,OJ,。,可的松,氢化可的松,目的:提高药物的选择性，加强糖皮质激素作用，减少和消除盐皮质激素作用，减少水纳滞留引起浮肿,糖皮质激素化学结构改造,口21位务基醋化或成盐:水中溶解性增大，稳定性增加,J,O,O11,R.,一-CCH3,。,11一-CCH2CH2COONa,0,氢化可的松玻王自酸铀,11一-P-ONaONa-EVE-jL豆二-.,HO,2021COCH20R，-OH17,扪,2021COCH纠H,飞-OH17,氢化可的松醋酸醋,氢化可的松,RELt二LJr:_L.Jr.:.1二,凶牛bc1i一.ct!,i二三:二二乙二二.二二二二二二二二乙二乙三二孟二,氢化可的松磷酸纳,;1.二.一-JL-JI-,口A环1位引入双键:抗炎活性增加,-OH,。,盲,刀120H_-OH,。,糖皮质激素,放足，松,。,可的松,。,口unu,HO,/,_-OH,C二工,内unn,。,