（应用化学专业论文）自转型纳米乳液三唑磷农药制剂的研制.pdf

摘要纳米乳是有待深入研究和探索的重要领域。自这一分散体系被发现至今，从理论和应用研究上都获得了迅速的发展。目前，纳米乳应用技术已渗透到日用化工、精细化工、石油化工、材料科学、生物技术以及环境科学等领域，成为当今国际上具有巨大应用潜力的研究领域。本课题系河南省重点科技攻关项目，研究了三唑磷纳米乳液农药的制备及相关性能。具体研究内容和结果如下：从阳离子表面活性剂、非离子表面活性剂和阴离子表面活性剂等表面活性剂中筛选出了适合于制备三唑磷纳米乳液农药制剂的非离子表面活性剂s l 和s 2 ，并利用电导的方法研究了制备该制剂所需表面活性剂的最适h l b 值，以油、水、表面活性剂为三组分绘制拟三元相图，通过对比选择适宜的表面活性剂复配比例。利用非离子型表面活性剂复配法制备自转型o w 三唑磷纳米乳液，并考察了此纳米乳液一系列有关性质：测定不同体系对表面活性剂浊点的影响发现，三唑磷的添加使表面活性剂浊点有明显降低，但不影响常温下使用；利用分光光度法测定浊度得出：表面活性剂复配时，纳米溶液浊度更小，说明两种表面活性剂复配存在协同效应，增溶、乳化效果更佳；同时还考察了不同硬度水对三唑磷纳米乳的影响，结果显示，水的硬度对此影响较大；通过动态光散射进行了粒径分析，结果显示：样品稀释过程中，平均粒径大小都在纳米乳液范围内，并且同等条件下，两种表面活性剂复配时平均粒径更小，这与表面活性剂s 。和s 2 的协同效应一致；由电镜图片可看出，乳液粒子为封闭的圆形颗粒，粒径分布趋向于多分散与动态光散射测量结果基本吻合。本课题还对三唑磷农药制剂纳米乳液体系的稳定性进行了研究，实验结果表明：表面活性剂配比对三唑磷水解的影响显著，当s i s 2 为7 1 时，分解速率接近最小值，这与表面活性剂配比不同对临界胶束浓度影响结果一致；当温度升高时，三唑磷分解速率随之升高。同等条件下，当两种表面活性剂复配时，三唑磷分解速率较低。如前所述，表面活性剂复配的协同作用致：三唑磷的纳米乳液中的分解速率受p h 值的影响较大，在碱性条件下的分解速率明显大于中性及酸性条件下的分解速率，这与三唑磷水解现象致。当有表面活性剂存在时，对三唑磷的分解有一定抑制作用。并且，在碱性条件下的抑制作用比酸性条件下更明显；三唑磷在纳米乳液中的水解动力学研究发现，其遵从方程c = a e 一即+ b e ，结果证明，纳米乳液可将三唑磷包含于纳米乳液滴内部，从而抑制其水解。还对s l & s 2 复配体系相关性质进行了研究：用纳米粒度仪测得的s l 和s 2 复配体系粒径分布，粒度分布均匀。随s 2 添加量的增加，体系纳米粒子平均粒径增大；通过表面张力法测定体系c m c 值，得s 1 的c m c 值与理论基本一致。随着s 2 的加入，体系的c m c 上升；采用荧光探针法对s 卜s 2 缔合体系的微环境极性和胶束聚集数进行了研究，s 2 增溶于胶束栅栏层中，s 2 的添加，有利于体系胶束聚集数增加。关键词：三唑磷，纳米乳，非离子表面活性剂，动态光散射，水解率a b s t r a c tn a n o - e m u l s i o ni sa ni m p o r t a n ta r e at ob ei n - d e p t hs t u d ya n de x p l o r a t i o n f r o mt h et h e o r e t i c a la n da p p l i e dr e s e a r c ha r eg e n e r a l l ya c c e p t e db yt h er a p i dd e v e l o p m e n ts i n c et h ed i s p e r s i o nw a sf o u n d a tp r e s e n t , n a n o - e m u l s i o nt e c h n o l o g yh a sp e n e t r a t e di n t od a i l yc h e m i c a li n d u s t r y ，f i n ec h e m i c a l ，p e t r o c h e m i c a l ，m a t e r i a l ss c i e n c e ，b i o t e c h n o l o g ya n de n v i r o n m e n t a ls c i e n c e ，s ob e c o m i n gt h ei n t e r n a t i o n a la p p l i c a t i o nw h i c hh a sg r e a tp o t e n t i a lf o rr e s e a r c h t h i sw o r ki st h es c i e n t i f i ca n dt e c h n o l o g i c a lp r o j e c to fh e n a np r o v i n c e ，s t u d i e dt h et r i a z o p h o sn a n o - e m u l s i o n sp r e p a r a t i o na n dr e l a t e dp e r f o r m a n c e s p e c i f i cr e s e a r c hc o n t e n ta n dr e s u l t sa r ea sf o l l o w s ：f r o mt h ec a t i o n i cs u r f a c t a n t - n o n - i o n i cs u r f a c t a n t sa n ds u r f a c e - a c t i v ea g e n ta n i o n i cs u r f a c t a n t ss e l e c t e df o rt h ep r e p a r a t i o no ft r i a z o p h o si nn a n o - e m u l s i o np e s t i c i d ef o r m u l a t i o n so fn o n - i o n i cs u r f a c t a n t s ，s la n ds 2 i tu s e dt h em e t h o do nt h ec o n d u c t i v i t yo ft h ep r e p a r a t i o n sf o rt h eo p t i m a ls u r f a c t a n th l bv a l u ea n dc h o s es u i t a b l es u r f a c t a n tm i x t u r er a t i ob yp s e u d o - t e r n a r yp h a s ed i a g r a m p r e p a r e do wt r i a z o p h o sn a n o - e m u l s i o n su s i n gn o n - i o n i cs u r f a c t a n tm i x t u r e s ，a n di n v e s t i g a t e das e r i e so fn a t u r ef o rt h en a n o - e m u i s i o n s t h ec l o u dp o i n to fs u r f a c t a n t si ss i g n i f i c a n t l yr e d u c e dw h e na d d e dt r i a z o p h o s ，b u td i d n 、a f f e c tt h eu s i n go fr o o mt e m p e r a t u r e d e t e r m i n a t i o no ft u r b i d i t yr e a c h e d ：t h en a n o - s o l u t i o nt u r b i d i t yw a ss m a l l e rw h e ns u r f a c t a n t sw e r em i x e df o rt h ee x i s t e n c eo fs y n e r g i e s ，s o l u b i l i z a t i o n a tt h es a m et i m e ，t h ei m p a c to fd i f f e r e n th a r d n e s sw a t e rt on a n o - e m u l s i o n sw a si n s p e c t e d ,a n ds h o w e dag r e a ti n f l u e n c e t h ea v e r a g ep a r t i c l es i z e sw e r ei nt h er a n g eo fn a n o - e m u l s i o nw h e nd i l u t e dt h r o u g ht h ed e t e r m i n a t i o no fp a r t i c l es i z ea n a l y s i s ，i tg a i n e ds m a l l e rs i z ew h e ns u r f a c t a n t sw e r em i x e du n d e rt h es a m ec o n d i t i o n s ，t h i sw a sc o n s i s t e n tt os y n e r g yo fs 1a n ds 2 b yt h ee l e c t r o nm i c r o s c o p ei m a g e s ，l a t e xp a r t i c l e sw e r ec l o s e dc i r c u l a r , p a r t i c l es i z ed i s t r i b u t i o nt e n dt ob em o r ed e c e n t r a l i z e d ，w h i c hw a si na g r e e m e n tw i t ht h ed y n a m i cl i g h ts c a t t e r i n gr e s u l t s t h es t a b i l i t yo ft h en a n o - e m u l s i o ns y s t e mw a sa l s os t u d i e d ，t h ee x p e r i m e n t a lr e s u l t ss h o w e d ：t h er a t i oo fs u r f a c t a n tw a ss i g n i f i c a n t l yt ot r i a z o p h o sh y d r o l y s i s ，t h ed e c o m p o s i t i o nr a t ec l o s et ot h em i n i m u mw h e nt h e $ 1 $ 2f o rt h e7 1 ，w h i c hi sad i f f e r e n tr a t i oo fs u r f a c t a n tc r i t i c a lm i c e l l ec o n c e n t r a t i o no ft h ei m p a c to fr e s u l t s t h et r i a z o p h o sd e c o m p o s i t i o nr a t ei n c r e a s e dw h e nt h et e m p e r a t u r ew e n tu p t h ed e c o m p o s i t i o nr a t ew a ss m a l l e rw h e ns u r f a c t a n t sw e r em i x e du n d e rt h es a m ec o n d i t i o n s h y d r o l y s i sr a t eo f t d a z o p h o sw a ss t r o n g l ya f f e c t e db yp h h y d r o l y s i sr a t eo ft r i a z o p h o su n d e rb a s i cc o n d i t i o n sw a ss i g n i f i c a n t l yg r e a t e rt h a nt h a tu n d e rn e u t r a lo ra c i dc o n d i t i o n s t h e s er e s u l t sa r ec o n s i s t e n tw i t ht h ef o r m e rs t u d i e s f u r t h e r m o r e ，t h er e s u l t si n d i c a t et h ee f f e c to fs u r f a c t a n to nt h eh y d r o l y s i si n h i b i t i o no ft r i a z o p h o si nt h eb a s i cc o n d i t i o ni sm o r ep r o m i n e n tt h a nt h a ti na c i d i cc o n d i t i o n r e a c t i o ni nm i c e l l es o l u t i o nc o u l db em o d e l e du s i n ge q u a t i o n ：c = a e 一即+ 6 p 一幻i tm e a i l st 1 1 a tm o s to f t r i a z o p h o sw a se n m l p p e dw i t l l i n l ed r o p l e to f t h en a n o e m u l s i o n ，t h e r e b yi n h i b i t i n gi t sh y d r o l y s i s s l & s 2c o m p l e xn a t u l w a sr e s e a r c h e d n a n o - p a r t i c l es i z e sw e r em e a s u r e db yd l s t h er e s u l t ss h o wt h em e a nd r o p l e ts i z e sa r ew i t h i nt h et y p i c a ld r o p l e t ，i ta l s os h o w e dt h a tn a n o - e m u l s i o nd r o p l e ts i z ei n c r e a s e sw i t ht h ei n c r e a s eo ft h er a t i oo fs 2 t h es y s t e mc m cw a ss t u d i e dt h r o u g hm e a s u r i n gs u r f a c et e n s i o n ；r e s u l t sw e r eb a s i c a l l yc o n s i s t e n tw i t ht h et h e o r y a s s o c i a t i o ns y s t e ma n dt h em i c r o - e n v i r o n m e n tp o l a r i t ym i c e l l ea g g r e g a t i o nn u m b e rh a v eb e e ns t u d i e db yp y r e n ef l u o r e s c e n c ep r o b em e t h o d , a n di t si n t e r n a lm e c h a n i s mo fh y d r o p h o b i ci n f r a c t i o nw a sr e s e a r c h e d p y r e n em i c e l l ea n dw a t e rp h a s ew a sv e r ye f f e c t i v es h i e l d e d , w e r es o l u b l em i c e l l ep a l i s a d el a y e r k e yw o r d s ：t r i a z o p h o s ，n a n o - e m u l s i o n s ，n o n i o n i cs u r f a c t a n t , d l s ，h y d r o l y s i sr a t ei v独创性声明独创性声明本人郑重声明：所呈交的学位论文是我个人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。尽我所知，除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已经发表或撰写的研究成果，也不包含为获得河南师范大学或其他教育机构的学位或证书所使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示了谢意。签名：日期：关于论文使用授权的说明本人完全了解河南师范大学有关保留、使用学位论文的规定，即：有权保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和磁盘，允许论文被查阅和借阅。本人授权河南师范大学可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编学位论文。( 保密的学位论文在解密后适用本授权书)签名：导师签名：日期：第一章引言1 1 纳米乳的简介1 1 1 纳米乳的概念第一章引言纳米 l ( n a n o - e m u l s i o n ) 是近年来发现的一。种新的乳状液，一般由水、油和表面活性剂三组分组成，粒径通常在2 0 ，2 0 0 h m 之间，其乳滴多为球形、大小比较均匀【1 1 3 1 。纳米乳液和微乳液相比，具有非常窄的粒径范围，因此通常情况下为透明或半透明状( 如f i 9 1 1 1 ，为动力学稳定系统，不易发生沉降、聚集n一潍图i - 1 纳米乳( 左) 与微乳( 右埘比图f i g l - 1p i c t u r e o f a n a n o - e m u l s i o n ( 1 哟a n da m a c r o - e m u l s i o n ( f i g h t ) w i t hd r o p l e t d i a m e t e r s o f 3 5n ma n d1l i m ，r e s p e c t i v e l y纳米乳从结构上可分为水包油型( o w ) 、油包水型( w o ) 及双连续型( 即当油水比例适当时，任一部分油相在形成液滴被水连续相包围的同时，亦与其他油滴一起组成油连续相包围介于油相中的水滴( 见f i 9 1 - 2 ) ! i 。通常说来，w o 型纳米乳可以延长水溶性物质释放时间，起缓释作用：o w 型纳米乳可以增加亲脂性物质溶解度，双连续型纳米乳是w o 型与o w 型之日j 的过渡状态，实际应用比较少。i 1 转型纳米乳液二三哗磷农药制嗣的研制够图i 一2 烈连续型乳剂的儿种结构模式f i g l 一2s e v e r a ls t r u c t u r a ip a t t e r n s o f b i c o n t i n u o u se m u l s i o n sl12 纳米乳的形成机理至今尚没有一种理论能完整地解释纳米乳的形成。目前，关于纳米乳的本质及形成机理有：负界面张力机理、混合膜理论、几何排列理论和r 比理论等。其中较为成熟的理论主要是负界面张力理论，该理论认为，在纳米乳形成过程中，界面张力起着重要的作用。表面活性剂可以使o w 界面张力下降，加入一定的辅助剂可使o w 界面张力进一步下降，甚至降为负值。由于负界面张力是不能存在的，因此体系将自发扩张界面，使更多的表面活性剂和助表面活性剂吸附于界面而使其体积浓度降低，直至界面张力恢复至零或微小的正值。这种由瞬时负界面张力而导致的体系界面自发扩张结果就形成了纳米乳。如果纳米乳发生聚结，则界面面积缩小，复又产生负界面张力，从而对抗纳米乳的聚结，这就解释了纳米乳的稳定性。但这种负的界面张力难以测定所以它在解释纳米乳的自动乳化现象时缺乏有力的实证【6 7 l 。纳米乳体系是多组分体系，通常有3 个组分，水、油和表面活性剂也可为4 、5个组分，即加上助表面活性剂和盐。如果用混合表面活性剂和混合油，则体系更为复杂。在等温等压条件下，三组分体系的相形为可用平面三角形来表示，称为三元相图。对于四组分体系，需要采用正四面体表示。对于四组分和四组分以上的体系，采用变量合并法比如固定两组分的配比使实际变量不超过3 个，从而仍可用三角相图来表示，这样的相图称为拟三元相图或伪三元相图。利用逐滴滴定法可绘制纳米乳相图。伪三元相图的三个顶点分别代表纯的水、油、表面活性剂，三条边分别代表：水- 油、油一表面活性剂、鹦爨第一章引言表面活性剂水二元体系，即二元体系的组成落在三条边上，边线上某点两组分的相对含量由该点至边线端点的距离确定，三元体系的组成落在三元相图内部。相图是选择纳米乳处方的有效方法。表面活性剂是纳米乳处方的重要组成部分，它对纳米乳的粒径大小起关键作用。纳米乳的粒径和多分散系数随着表面活性剂浓度的增加而减小，这是由于表面活性剂浓度的增加使得乳滴表面积增大，表面张力下降。对于o w 型乳剂，粒径大小主要取决于表面活性剂与油的比例，高浓度的表面活性剂可使油相在乳剂相转化点完全增溶，而低或中浓度的表面活性剂不能使油相完全增溶，导致形成较大的乳滴。表面活性剂和油达到一定比例才能使表面活性剂在相转化点形成层状结构，从而产生最小界面张力，促进了微细乳滴的形成。制备纳米乳时表面活性剂至少要达到临界浓度，因为临界浓度保证了层状结构的形成，这个结构在相变后分解成纳米粒径的油滴，过量的表面活性剂可以通过增加外相的黏度仍然对乳剂的稳定性起作用。总之，粒径的大小由表面活性剂在相转化点的层状结构控制，而相转化点由温度或者组分决定【8 】。一般纳米乳的制备都使用单一表面活性剂，近来研究发现表面活性剂的联合应用可以形成更小粒径和更稳定的纳米乳。l i 等【9 】用c a p m u lp g 8 作为油相、t w e e n 2 0 和c r e m o p h o re l 作为表面活性剂制备纳米乳时发现，使用单一表面活性剂，无论是t w e e n 2 0 还是c r e m o p h o re l ，所制备的乳剂都会出现肉眼可见的混浊，其粒径随着载药量增大而增大；联合使用t w e e n 2 0 和c r e m o p h o re l 所制得的自乳化液经稀释后产生澄清的乳液，粒径为l o - - 一l l n m ，载药量的增加对粒径的影响很小。b o u c h e m a l 等l l o l 将不同表面活性剂联合应用得到了不同粒径的纳米乳，应用l o p i o ds 7 5 p l u r o n i cf 6 8 、s p a n 8 0 t w e e n 8 0 及s p a n 8 5 t w e e n 2 0 等联合体系制备的纳米乳粒径分别为( 1 2 4 4 6 ) 、( 5 1 67 1 ) 及( 7 2 5 - t - 1 9 8 ) 眦。研究还发现，在制备o w 型乳剂时，表面活性剂h l b 值的增加可使粒径减小。1 1 3 纳米乳的制备方法及其特点制备纳米乳最重要的是处方组成及组分比例的确定，处方组成及比例不恰当，就不能形成纳米乳。此外，纳米乳制备工艺也很重要，它可以影响到纳米乳的粒径及其性质。纳米乳制备方法从乳化能量的来源可分为高能乳化法和低能乳化法。( 1 ) 高能乳化法3自转型纳米乳液三唑磷农药制剂的研制高能乳化法制备纳米乳一般分为3 种：剪切搅拌法、高压均质机匀浆法和超声法。剪切搅拌法可以很好地控制粒径，而且处方组成可有很多选择：高压均质机匀浆法在工业生产中应用最为广泛，一般的高压均质机工作压力为5 0 - - 1 0 0 m p a ，而新改进的高压均质机的压力可高达3 5 0 m p a ；超声乳化法在降低粒径方面非常有效，通常采用探头超声仪，只适合少量样品的制备，且使用时探头发热会产生铁屑并进入药液，所以应该注意探头质量对药液的影响。聚合纳米乳的研究表明，乳剂的分散度主要受超声频率和超声时间的影响，聚合单体的疏水性越强，所需超声时间越长 4 1 。( 2 ) 低能乳化法低能乳化法近年来倍受关注，它是利用系统的理化性质，使乳滴的分散能够自发产生。这种方法减轻了制备过程对物质的物理破坏，通过自发机制可以形成更小粒径的乳滴。低能乳化法一般包括相变温度法( t h ep h a s ei n v e r s i o nt e m p e r a t u r em e t h o d ，p i t 法) 和相转变法。p i t 法：该乳化法在工业生产中应用比较广泛。利用聚氧乙烯型非离子表面活性剂的溶解度随着温度的变化而变化的特性，将水相和油相一次性混和在一起，当温度升高时，表面活性剂分子上的氢键脱落，聚氧乙烯链脱水，分子疏水性增强，自发曲率变成负值，形成水性反胶束( w o 型乳剂) ；当温度降低到相变温度时，表面活性剂自发地使曲率接近于零，并且形成层状结构；温度进一步降低时，表面活性剂的单分子层产生很大的正向曲率，形成细微的油性胶束( o w 型乳剂) ，这就是p i t 法中乳滴形成过程 4 1 。i z q u i e r d o 等【l b l 3 】应用p i t 法，采用非离子表面活性剂和十六烷作为油相，制备了粒径为3 0 1 3 0 r i m 的纳米乳，其中油相2 0 ( 质量分数) ，表面活性剂浓度为4 一8 。相转变法：连续地把水相加到油相中，开始时由于油相过剩，形成w o 型乳剂，随着水相比例的增大，改变了其中表面活性剂曲率，水滴逐渐聚结在一起；在乳剂相转化点，表面活性剂形成层状结构，此时表面张力最小，有助于形成非常小的分散乳滴；在乳剂相转化点过后，随着水相的进一步增加，o w 型乳剂形成，这就是相转变法中乳滴形成过程。相转变法中乳滴的形成过程需要短链表面活性剂，它在油水界面形成可弯曲的单分子层，导致在相变点纳米乳的形成，此转变过程又叫突发相转变( c a s t a s t r o p h i cp h a s ei n v e r s i o n ) 。在这个转变过程中，表面活性剂产生最小表面张力，有助于形成微细的乳滴。4第一章引言催秘分数实线：转化界限：虚线：栉厉界限圉i - 3p i t 法和想转变法中o w 型乳荆形成示意翻f i g l - 3s c h e m e o f b o i i lc a t a s t r o p h i ca n d t r a n s i t i o n a lp h w s e i n v e r s i o n sf o r t h e f o r m a t i o n o f f i n e l y d i s p e r s e d o a ve m u l s i o n s由f i 9 1 3 可见，采用低能乳化法制各o w 型乳剂时，在适宜的组成区域和转化点，界面张力最小，这个超低的界面张力是小乳滴形成的条件，然而最终得到的乳剂应该远离这些区域，以进一步提高乳剂的稳定性嘲。0 ，w 型纳米乳的制各可以采用高能乳化法和低能乳化法。2 0 0 0 年l a n d f e s t e r 等【”憎次报道通过高能乳化法制备w o 型纳米乳u s o ，n 等【”于2 0 0 4 年首次采用低能法制备w o 型纳米乳，该系统由水、聚氧乙烯蓖麻油e u 聚氧乙烯蓖麻油w 0 7 ( 1 ，g ) 以及8 5 - i - i 四烷酸异丙酯组成，将油相缓慢地加入到表面活性剂和水的混合溶液中，所制得的纳米乳动力学稳定性很好，放簧5 个月未出现相分离，粒径为6 0 1 6 0 n m 。相行为研究表明，表面活性剂层状结构的存在对于w o 型纳米乳的形成起重要作用。( 3 ) 自动乳化法油相的成分会对纳米乳的自动乳化和乳荆的物理化学性质产生极为重要的影响。当有机相和水相的混溶性较好时，自动乳化的速率印达到最大。油的黏度、表面活性剂的h l b 值和油相与水相的混溶性等是决定自动乳化法制各纳米乳质量的重要因素。乳化过程的自发性主要由界面张力、油水界面黏度和体积黏度( b d kv i s c o s i t y ) 、乳剂相转变区域、表面活性剂的浓度和结构等因素来决定【m 。( 4 l 新型“油相”纳米乳新型“油相”纳米乳是利用超临界二氧化碳容易达到临界点( t c = 3 1 ，p c = 7 3 8 0自转型纳米乳液三唑磷农药制剂的研制k p a ) ，而且反应条件温和的特性而制备的。p s a t h a s 纠1 6 l 用超临界二氧化碳作为油相，o 1 m o l l 氯化钠作为水相，三嵌段共聚物( 聚氧乙烯b 聚二甲基硅氧烷一b 一聚氧乙烯) 作为表面活性剂，通过p i t 法制备了新型“油相 纳米乳。纳米乳具有许多其它制剂无可比拟的优点：纳米乳粒径一般为2 0 2 0 0 n m ，且大小比较均匀，为各向同性的透明或半透明液体；为动力学稳定系统，不易发生沉降、聚集；工艺简单，制备过程不需特殊设备，可自发形成；可增加难溶性物质溶解度和提高物质稳定性及其利用度等1 7 1 。纳米乳的这些优点使其引起了广泛关注，近年来理论和应用研究获得了迅速的发展。目前，纳米乳化技术己渗透到日用化工、精细化工、石油化工、材料科学、生物技术以及环境科学等领域，成为当今国际上具有巨大应用潜力的研究领域。1 1 4 纳米乳的应用纳米乳小粒径、动力学稳定性、外观透明等区别与一般乳液的特性，使其更具优势地被应用到科研中的方方面面。( 1 ) 作为反应介质纳米乳作为反应介质，是其很重要的一个应用方面，已有很多相关报道。2 0 世纪9 0 年代初期，s t o f e r 1 5 , 1 9 1 等人曾以1 十二烷基硫醇作引发剂的乳液聚合体系，后来发展到无外加化学引发剂的超声辐照乳液聚合。s t o f e r 等研究了超声辐照引发甲基丙烯酸甲酷m m a 的乳液聚合【2 0 2 1 1 。k r e i l g 醐r d 【2 2 】等以异硬脂酰异硬脂酸酯为油相、聚氧乙烯8 辛酸甘油酯为表面活性剂、聚甘油3 一异硬脂酸酯为助表面活性剂分别测定了利多卡因和盐酸匹丙胺 ( p i d l o c a i n e ) 在纳米乳的各单一组分中及由上述组分制备的7 种不同纳米乳中的溶解度。p e i r a 等1 制备了药物含量较高的盐酸阿扑吗啡w o 型纳米乳，且水相中加入了辛酸为离子对试剂以增加药物的亲脂性，使药物易透过角质层。r h e e 等【2 4 】研究了不同油相，如三乙酸甘油酯、油酸、肉豆蔻酸异丙酯( i p m ) 等对难溶性药物酮洛芬( k e t o p r o f e n ) 的溶解性及其o w 型纳米乳透皮能力的影响。u s o n 等【”1 于2 0 0 4 年首次采用低能法将聚氧乙烯蓖麻油e l 聚氧乙烯蓖麻油w 0 7 ( 1 8 ) 以及8 5 十四( 烷) 酸异丙酯体系制成动力学稳定性很好的纳米乳。阳离子磁性纳米乳在化学组成、粒径大小和分布、z e t a 电位、胶体稳定性等方面都具有独特优势。v e y r e t 等口5 1 研究发现，氨基磁性乳剂可用作核酸提取和浓缩的新工具，6第一章引言这种氨基磁性乳剂是由高磁性o w 型乳液制得，它可将聚乙烯亚胺吸附在其负电荷磁性乳剂上，然后依靠静电相互作用吸附核酸，试验结果表明它对模型r n a 的吸附效率极佳。由于它具有磁性、高特异性以及对被吸附分子表面功能团的宽选择性，使得这些磁性乳剂和多种分子可以不同的方式相互作用，因此磁性纳米乳是用于提取多种活性成分的有效工具。与离心或者沉淀方法相比，磁性纳米乳使目标活性分子的浓缩和纯化更加容易。纳米乳还可用作黏膜疫苗的佐剂，疫苗和纳米乳的联合应用可使接种的动物产生独特的免疫反应。m y e 等【2 6 】将三丁基磷酸盐( 8 ) 、t r i t o n x 1 0 0 ( 8 ) 和大豆油( 6 4 ) 混合加热到7 0 ，保持3 0 分钟，1 0 0 0 0 r p m i n 搅拌3 分钟，混合油相和水相( 2 0 ) 制得纳米乳。他们在小鼠的鼻内黏膜接种甲型流感病毒a 和纳米乳混合物( 混合物中含疫苗，纳米乳作为黏膜流感疫苗的佐剂) ，试验发现给接种甲型流感病毒a 的小鼠使用纳米乳混合物，小鼠未被感染，而只接种疫苗或者纳米乳的动物就感染了病毒性肺炎，这表明纳米乳也可以作为流感疫苗的无毒黏膜佐剂。由聚酯基团( 聚乳酸) 和亲水聚合物( 聚乙二醇) 形成的两性分子共聚物等大分子，表现出很好的稳定乳剂的能力，它可以取代常规的表面活性剂( 如聚乙烯醇) 。l e m a r c h a n d等1 2 7 1 使用由右旋糖酐主链( d e x ) 和一些聚- 己内酯( p c l ) 侧链结合的共聚物制备纳米乳结果显示p c l d e x 共聚物在没有添加表面活性剂的情况下可成功地稳定乙酸乙酯水乳剂系统，但并不能有效地稳定二氯甲烷水乳剂系统，反而使乳滴凝聚加速且不可逆，这是由于p c l d e x 的h l b 值不适合二氯甲始水乳剂系统，而用乙酸乙酯代替二氯甲烷，则所有的p c l d e x 共聚物可以成功地稳定这类o w 型乳剂。o w 型纳米乳在基因治疗领域用作d n a 载体，可以防止核酸被血清中酶降解。此外纳米乳由于制备条件温和，对生物大分子的破坏作用小，故成为蛋白类药物载体的重要选择。疫苗单独使用时，极易被内环境中体液稀释并被各种酶所降解，而采用纳米乳包裹疫苗，可以有效提高疫苗的利用率。孙玉静等【2 驯以纳米乳为载体包裹肿瘤特异性抗原m a g e l h s p 7 0 融合蛋白，制备了一种新型疫苗纳米乳，提高了疫苗的利用率，而且可实现靶向接种，减少全身毒副作用。纳米乳皮下注射后，可形成贮库，而作为控释系统，还可通过各种细胞表面受体配基与乳滴表面结合而成为药物靶向传递系统 2 9 1 。抗菌、抗病毒活性：纳米乳对细菌、有包膜病毒和真菌具有广谱杀菌活性，抗微生物纳米乳是一种廉价的无毒性、非特异性抗微生物制剂。一名为8 n 8 的新型非离子表面活性剂纳米乳已被证实具有杀菌活性，它是由8 体积磷酸三丁酯、6 4 体积大豆油和87自转型纳米乳液三唑磷农药制剂的研制体积t r i t o n x 1 0 0 ( 一种非离子表面活性剂) 经8 2 加热l 小时、然后与2 0 倍体积的去离子水混和而制得，作为一种局部抗菌剂它可对抗几种病原体【3 0 1 。c h e p u m o v 等【3 1 1 研究了纳米乳a t b 的抗病毒活性，它是一种白色纳米乳，由去污剂和植物油混悬在水中而制得，可以抵抗埃博拉病毒( e b o ) 。研究数据表明，该纳米乳对e b o 具有很好的杀灭效果，可以融合并选择性地破坏许多种离体原核细胞和病毒的包膜，但不会影响正常组织中的真核细胞。( 2 ) 制备纳米材料纳米乳被认为是制备纳米材料的理想纳米反应体，其制备过程采用聚合单体作为分散相，纳米乳滴为纳米反应物，由此制备纳米材料既可以控制纳米粒的粒径又可以使成分在反应时得到保护。z l l i 等【3 2 1 使用t r i t o n x 1 0 0 作为表面活性剂，环己烷作为油相，n -己醇为辅助表面活性剂，壳聚糖的稀醋酸溶液作为水相( 环己烷、己醇和醋酸溶液的体积比为1 1 6 4 ) ，由此得到的纳米乳粒径为1 7 0 - 5 5 0 n m ，再通过将戊二醛或氢氧化钠溶液加到纳米乳中，使壳聚糖固化而制得纳米粒。氢氧化钠固化所得纳米粒的粒径为3 0 1 5 0 n m ，用戊二醛固化所得粒径只有2 0n m 。纳米技术同信息技术和生物技术一样，将对2 1 世纪的经济发展和社会进步发挥重要作用。纳米粒径的物质具有许多优异的特性和功能，正是这些特性和功能使纳米技术和纳米材料迅速渗透到其它学科和领域，并且开拓了诱人的前剥3 3 3 7 】。材料科学研究表明，普通材料尺度减小到纳米量级时会出现一些新奇的效应。纳米材料具有尺寸效应( 即光吸收显著增加、熔点下降、塑性和韧性增加、磁性发生明显变化等) 、表面效应( f i g 粒子表面的原子数占总原子数的比例迅速增大) 以及宏观量子隧道效应、库仑堵塞效应、介电限域效应等，这些效应使纳米材料与常规材料相比表现出许多新的特性。纳米材料和纳米产品在性质上的奇特性和优越性，将增加药物吸收度、建立新的药物控释系统、改善药物的输送、催化药物化学反应和辅助设计药物等研究引入了微型、微观领域，为寻找和开发医药材料、合成理想药物提供了强有力的技术保证【3 8 4 1 1 。( 3 ) 作为药物输送载体透皮给药：在2 0 世纪9 0 年代，纳米乳就作为透皮给药系统的研究成为药剂学研究的热点【4 2 1 。纳米乳具有良好的透皮吸收特性，将其用于经皮给药是目前药剂学研究的热点。皮肤带有负电荷，带有正电荷的纳米乳可以提高药物的渗透性，而且制备用的油和表面活性剂可以减少制剂对局部皮肤的刺激性和毒性。纳米乳是改变皮肤透过性的有效8第一章引言工具，它可以作为很多药物的透皮载体，尤其是w o 型纳米乳还可用作d n a 的透皮载体，这是因为纳米乳可以自发形成，不需要高剪切力，减少了纳米乳制备过程中对d n a的物理破坏。包裹质粒d n a 的w o 型纳米乳用于透皮给药需要具备以下特点：对高浓度质粒d n a 水性溶液具有较高的包封率；制备方法简单，可以避免制备过程对质粒d n a 的破坏；具有便于长期储存的物理化学稳定性；具有可接受的皮肤刺激性和毒性。w u 等【4 3 】制备含有编码氯霉素乙酰转移酶的质粒( c a t ) 或者人干扰素a 2e d n a的纳米乳，所得乳剂平均粒径为( 3 2 1 2 0 2 ) n m 。将其应用于鼠皮试验显示，w o 型纳米乳中质粒透皮吸收主要是通过滤泡途径，它可有效地将质粒d n a 传递到毛囊，促进体内囊泡转染，提高转染效率和改善转基因表达的动力学。融i l g a a r d 【2 2 】等以异硬脂酰异硬脂酸酯为油相、聚氧乙烯8 辛酸甘油酯为表面活性剂、聚甘油一3 一异硬脂酸酯为助表面活性剂分别测定了利多卡因和盐酸匹丙胺1 习( p i r i l o c a i n e ) 在纳米乳的各单一组分中及由上述组分制备的7 种不同纳米乳中的溶解度。p e i r a 等四j 制备了药物含量较高的盐酸阿扑吗啡w o 型纳米乳，且水相中加入了辛酸为离子对试剂以增加药物的亲脂性，使药物易透过角质层。离体小鼠透皮实验表明，药物释放呈伪零级模式。r h e e 等m 】研究了不同油相，如三乙酸甘油酯、油酸、肉豆蔻酸异丙酯( i p m ) 等对难溶性药物酮洛芬( k e t o p r o f e n ) 的溶解性及其o w 型纳米乳透皮能力的影响。结果表明，酮洛芬在i p m 中的溶解度最大，油酸次之；但以油酸为油相的纳米乳透皮能力最好。这是因为油酸本身具有较强的促渗作用，能增加角质层中脂质的流动性。卵磷脂既是生物膜的组成成分，又具有促透功能，在高浓度时对皮肤也无毒性或刺激性。用作表面活性剂时，既可减轻毒副作用，又可提高药物的渗透速率。例如，人体皮肤对用甘油三酯、大豆卵磷脂、正丁醇制备的o w 型酮洛芬纳米乳有较好的耐受性，其透皮速率也明显高于普通乳剂和卡波姆凝胶【4 5 1 。影响药物透皮吸收的主要原因在于皮肤表面的角质层构成的天然屏障，g l o o r 【删等将2 0 名志愿者的脚部皮肤用硝酸银进行银染色，并比较纳米乳、凝胶等多种剂型的消除已还原黑色硝酸银的能力，结果显示：纳米乳脱角质的作用最强，提示纳米乳制剂中存在的表面活性剂等成份存在一定的脱角质作用，从而能促进药物透皮。g l o o r等还提出纳米乳对角质层具有一定干燥脱水作用，也能促进药物的透皮吸收。无水纳米乳可以通过提高纳米乳应用后的热力学活性，以尽量克服皮肤角质层屏障，k e r n k e n l 4 7 】等制备一种可形成超饱和系统的无水纳米乳，与皮肤接触后可以通过吸收皮肤水分形成高热力学活性的超饱和纳米乳，同时制备闭合吸收的贴剂用以包封无水纳米乳以提高透9自转型纳米乳液三唑磷农药制剂的研制皮性。纳米乳口服给药系统：最早上市的纳米乳口服制剂为瑞士诺华公司研制的环孢素浓缩纳米乳口服胶囊，该产品于1 9 9 4 年5 月在德国上市并已商品化。c s a 纳米乳是目前应用最广泛的纳米乳。临床肾移植患者试用证明，c s a 纳米乳可提高c s a 的体内血药浓度，降低给药剂量，减轻药物的不良反应，使肾移植的排斥作用发生率降低，安全、有效可靠【4 8 1 。2 0 世纪9 0 年代c o r t e c s 公司开发的胰岛素纳米乳便是以胆固醇、磷脂、脂肪酸为油相，胰岛素和蛋白酶抑制剂为水相。患者口服后可明显降低血糖浓度。鲁莹等【4 9 】制备的双氯芬酸钠纳米乳在人体内的药代动力学研究表明，纳米乳给药后较肠溶衣片达峰快，血药浓度曲线较平稳，体内药物波动较小，在人体内血药浓度出现双峰现象，提示纳米乳有特殊的吸收机制，即纳米乳在体内可能由淋巴系统转运。另外也有报道【5 0 】联苯双酯、丙酸睾丸素、艾地苯醌、双氯芬酸钠、干扰素、喜树碱、阿普洛尔、普奈洛尔等药物制成了口服纳米乳。纳米乳注射给药系统：j u n p i n g 等【5 l 】用p e g 磷脂和胆固醇作表面活性剂，含维生素e 的油酸溶液作油相，制备长春新碱微乳( m v c r ) 注射液，并证明m v c r 有更强的抗肿瘤作用。氟比洛芬是难溶性药物，可通过结构修饰增加水溶性。p a r k 掣5 2 1 将其制成了o w 型微乳，药物含量比在磷酸盐缓冲液中显著提高，从而减少了注射体积。仝新勇【5 3 】等制备的尼莫地平( n i m o d i p i n e ) 微乳经静脉给药后，小鼠脑内药物浓度明显提高，显示出明显的脑靶向性。这是因为微乳中的油相增强了药