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多配位点手性配体的合成及其在不对称催化反应中的应用 摘要 多配位点配体是不对称催化反应中最为有效的一类配体，原因在于这类配体本身具有 类似酶的结构特点。多配位点的参与，可以增加反应过程中底物和配体之间的作用机会，从 而达到抑制反应过渡态的自由度，实现控制产物立体化学的目的。 基于这种思路，我们从一些天然氨基酸出发设计合成了一系列具有多配位点的氨基醇 配体和二肽席夫碱配体，并将它们用于不对称有机反应之中。 氨基醇是不对称合成中一直发挥着重要的作用，不仅在于许多氨基醇本身就是优良的 手性配体，而且是合成席夫碱和嗯唑啉等配体的重要中间体。我们首次从组胺酸出发合成了 一系列的手性氨基醇配体，以期通过组胺酸侧链咪唑环的参与配位而达到提高反应选择性 的目的。在催化二乙基锌与芳香醛的不对称加成反应的初步尝试中我们发现，这些配体可以 有效的促进反应的进行，高转化率地生成相应的二级醇，同时产物的对映选择性也达到中等 的水平( 6 6 e e ) 。在系统考察配体结构及用量、反应溶剂、芳香醛结构以及二乙基锌的用量 等因素对反应选择性之后，我们发现，氨基醇n 原子含有较大空间位阻时对反应选择性有利， 含有吸电子基团的取代苯甲醛以及萘醛可以获得较好的对映选择性，而增大二乙基锌的用 量可以提高转化率，但是也导致直接还原产物的生成。 频哪醇偶联反应的优点在于生成邻二醇的同时构建了新的碳一碳键，手性配体的介入， 有利于提高反应的非对映选择性和对映选择性，这一方法被用于许多天然产物的关键合成 步骤之中。同时，不对称频哪醇偶联反应也是合成c 2 对称性的手性配体或辅剂的最为简捷 有效的方法。 从天然氨基酸出发，我们用液相法合成了一系列的二肽及其类似物，通过与水杨醛缩合 得到相应的二肽类席夫碱配体。在催化不对称频哪醇偶联反应时发现，二肽希夫碱配体可以 有效地实现产物的立体化学控制。通过考察配体结构，反应条件和反应底物对反应选择性的 影响，我们发现二肽席夫碱所含的氨基酸残基的立体结构对反应选择性( 包括非对映选择性 和对映选择性) 起了关键性的作用，同时反应溶剂，还原金属的选择，底物本身的电子效应 都对反应选择性存在不同程度的影响。为此我们提出了一个可能的反应机理，该机理可以充 分解释催化反应过程中的立体化学控制现象。 。 3 多配位点手性配体的合成及其在不对称催化反应中的应用 一 t a d d o l 是不对称合成中最为多才多艺的手性配体之一，在不对称d i e l s - a l d e r 反应， m i c h a e l 反应，二烷基锌对醛的加成反应等诸多反应中都得到成功的应用。我们首次将其应 用于不对称频哪醇偶联反应之中，通过溶剂选择，还原金属的对比，芳香醛取代基电子效应 的差别等一系列条件优化措施，我们发现t a d d o l 与钛形成的络合物在不对称频哪醇偶联 反应中可以有效的起到立体化学控制的作用，获得高非对映选择性和较好对映选择性的邻 二醇产物。 另外，我们对新型氨基醇配体的设计，合成也作了有益的探索。通过合成侧链含有羟基 或羧基( 丝氨酸，天冬氨酸，谷氨酸) 的环二肽，发现进一步衍生可以合成含哌嗪环骨架的 c 2 或非c 一2 对称性的新型氨基醇配体。而环二肽在有机溶剂中的溶解性，以及高度亲水性 的产物的提取等诸多疑难的解决还有待于进一步的努力奋斗。 多配位点手性配体的合成及其在不对称催化反应中的应用 a b s t r a c t c h i r a ll i g a n d sw i t hm u l t i c o o r d i n a t i o ns i t e sh a v eb e e np r o v e dt ob eac a t e g o r yo fe f f i c i e n t c a t a l y s t si na s y m m e t r i cs y n t h e s i s d u et ot h e i re n z y m e l i k ec h a r a c t e r p a r t i c i p a t i o no ft h e s e c o o r d i n a t i o ns i t e sc a np r o m i n e n t l yi n c r e a s et h ec h a n c eo fi n t e r a c t i o nb e t w e e ns u b s t r a t ea n dl i g a n d w h i c hs u p p r e s s e st h ed e g r e eo ff r e e d o mi nt h et r a n s i t i o ns t a t ea n dm a k e si te a s yt oc o n t r o lt h e s t e r e o c h e m i s t r yo ft h ep r o d u c t b a s e do nt h i s c o n c e p t i o n ，a s e r i e so fc h i r a l l i g a n d s ，s u c h a sa m i n oa l c o h o l sa n d d i p e p t i d e t y p es c h i f fb a s e s ，h a v eb e e nd e v i s e da n ds y n t h e s i z e df r o mn a t u r a la m i n oa c i d st h e n a p p l i e di na s y m m e t r i co r g a n i cr e a c t i o n s c h i r a la m i n oa l c o h o l sp l a ya ni m p o r t a n tr o l ei na s y m m e t r i cs y n t h e s i s ，n o to n l yb e c a u s es o m e a m i n oa l c o h o l st h e m s e l v e sh a v eb e e na p p l i e dt oc a t a l y z et h eo r g a n i cr e a c t i o n s ，b u ta l s oa m i n o a l c o h o l sa r ei m p o r t a n ti n t e r m e d i a t e sw h i c hh a v eb e e nu s e dt op r e p a r eo x a z o l i n e sa n ds c h i f fb a s e s a sw e l l as e r i e so fn e wc h i r a la m i n oa l c o h o l sh a v eb e e ns y n t h e s i z e df r o mn a t u r a lh i s t i d i n ef o rt h e f i r s tt i m e w ee x p e c tt h a tt h e s ei m i d a z o l y l c o n t a i n i n ga m i n oa l c o h o l sc a ni n c r e a s et h e e n a n t i o s e l e c t i v i t i e si na s y m m e t r i co r g a n i cr e a c t i o n sb yt h ep a r t i c i p a t i o no fm u l t i c o o r d i n a t i o n s i t e s i n v e s t i g a t i o n s i ne n a n t i o s e l e c t i v ea d d i t i o no f d i e t h y l z i n ct oa r o m a t i c a l d e h y d e s d e m o n s t r a t e dt h a to u ri m i d a z o l y l c o n t a i n i n ga m i n oa l c o h o l sc a np r o m i n e n t l yi n c r e a s et h ev e l o c i t y a n dc o n v e r s i o n si n d e e d ，m o d e r a t ee n a n t i o s e l e c t i v i t i e s ( u pt o6 6 e e ) w e r eo b t a i n e d d u r i n gt h e c o u r s eo fo p t i m i z i n gr e a c t i o nc o n d i t i o n s ，w ef o u n dt h a tt h ec o n v e r s i o n sa n de n a n t i o s e l e c t i v i t i e s w e r ea f f e c t e db yt h es t r u c t u r ea n da m o u n to ft h el i g a n d s ，s o l v e n t ，t h es t r u c t u r eo fs u b s t r a t e sa n d t h ec o n c e n t r a t i o no fd i e t h y lz i n ce t c a m i n oa l c o h o lw i t hl a r g e rs u b s t i t u t e dg r o u pa tn i t r o g e na t o m f a v o r st h ee n a n t i o s e l e c t i v i t y a r o m a t i ca l d e h y d e ss u b s t i t u t e dw i t he l e c t r o n - w i t h d r a w i n gg r o u p s w e r ea l s of a v o r a b l ef o rb o t hc o n v e r s i o n sa n de n a n t i o s e l e c t i v i t i e s i n c r e a s i n gt h ea m o u n to fd i e t h y l z i n cl e dt oy i e l d i n gt h ed i r e c tr e d u c t i v ep r o d u c t sa l t h o u g hi n c r e a s e dt h ec o n v e r s i o n s a sa ne f f i c i e n tm e t h o df o rv i c i n a ld i o lg e n e r a t i o na n dc a r b o n c a r b o nb o n df o r m a t i o n s i m u l t a n e o u s l np i n a c o l - c o u p l i n gr e a c t i o nh a sb e e na p p l i e dt om a n yk e ys t e p si nt h et o t a ls y n t h e s i s 5 多配位点手性配体的合成及其在不对称催化反应中的应用 o fs o m en a t u r a lp r o d u c t s f u r t h e r m o r e ，p i n a c o l c o u p l i n gr e a c t i o nr e p r e s e n t st h em o s td i r e c t m e t h o df o rt h ep r e p a r a t i o no fs o m ed i o ll i g a n d sa n da u x i l i a r i e s s e v e r a lc h i r a l d i p e p t i d e t y p e s c h i f fb a s e sw e r e s y n t h e s i z e db yc o n c e n t r a t i n g w i t h s a l i c y l a d e h y d ea n dd i p e p t i d e so ri t s m i m i c sw h i c hw e r ep r e p a r e df r o mn a t u r a la m i n oa c i d si n l i q u i dp h a s e ，t h e ni n v e s t i g a t e di na s y m m e t r i cp i n a c o lc o u p l i n gr e a c t i o n a f t e rp u r s u e i n gt h e e f f e c t so ft h es t r u c t u r ea n da m o u n to ft h el i g a n d s ，t h ec a t e g o r yo ft h es o l v e n t ，c h a r a c t e ro ft h e s u b s t r a t e ，a n dt e m p e r a t u r e ，w ef o u n dt h a tt h ed i a s t e r e o s e l e c t i v i t i e sa n de n a n t i o s e l e c t i v i t i e so ft h e p r o d u c t sw e r ec o n t r o l l e db y t h es t e r e o c h e m i s t r yo fa m i n oa c i d si nt h el i g a n d s s o l v e n ta n d t e m p e r a t u r ea l s oa f f e c t e dt h es e l e c t i v i t i e so ft h ep r o d u c t ，l o w e rt e m p e r a t u r eo b v i o u s l yf a v o r e dt h e e n a n t i o s e l e c t i v i t i e s f o ra n o t h e r , a r o m a t i ca l d e h y d e sw i t he l e c t r o n d o n a t i n gg r o u p sw e r ea l s o f a v o r a b l ef o ri n c r e a s i n gb o t hd i a s t e r e o s e l e c t i v i t ya n de n a n t i o s e l e c t i v i t y b a s e do nt h e s er e s u l t s ，a p l a u s i b l er e a c t i o nm e c h n i s mw a ss u g g e s t e d c o r r e s p o n d i n gt r a n s i t i o ns t a t em o d e li n t e r p r e t e dt h e s t e r e o c h e m i s t r yc o n t r o li no u rd i p e p t i d e t y p es c h i f fb a s e sc a t a l y z e dp i n a c o lc o u p l i n gr e a c t i o n a sav e r s a t i l el i g a n di na s y m m e t r i cs y n t h e s i s ，t a d d o lh a sb e e ns u c c e s s f u l l ya p p l i e di n m a n ya s y m m e t r i co r g a n i c r e a c t i o n ss u c ha sd i e l s a l d e rr e a c t i o n ，m i c h a e lr e a c t i o n ， e n a n t i o s e l e c t i v ea d d i t i o n o fd i e t h y lz i n ct oa l d e b y d e se t c w ec o n v e n i e n t l ys y n t h e s i z e dt w o c o n f i g u r a t i o nt a d d o l st h r o u g hi m p r o v e dm e t h o d s b o t hl i g a n d sa n dc o r r e s p o n d i n gt a r t a r i ca c i d d i e s t e r sh a v eb e e na p p l i e dt oc a t a l y z et h ea s y m m e t r i cp i n a c o lc o u p l i n gr e a c t i o nf o rt h ef i r s tt i m e a f t e ro p t i m i z i n gt h er e a c t i o nc o n d i t i o n s ，w ef o u n dt h a tt a d d o l - t i t a n i u mc o m p l e xe f f e c t i v e l y p r o m o t e d t h er e a c t i o na n dc o n t r o l l e dt h e s t e r e o c h e m i s t r y o ft h e p r o d u c t s ，h i g h d i a s t e r e o s e l e c t i v i t i e sa n dm o d e r a t et og o o de n a n t i o s e l e c t i v i t i e sw e r ea c h i e v e d n o v e lc h i r a lp i p e r a z i n e c o n t a i n i n ga m i n oa l c o h o l sw e r ed e v i s e df r o mc y c l i cd i p e p t i d e s w h i c hw e r ep r e p a r e df r o ml - s e r i n e ，l - a s p a r t i ca c i da n dl - g l u t a m i ca c i d c o r r e s p o n d i n gs y n t h e s i s a r ep r o c e e d i n g 6 一 多配位点手性配体的合成及其在不对称催化反应中的应用 序言 手性是自然界的基本属性之一。手性是普遍存在的，不但宏观世界的物质存在手性，从 微观的角度看，很多物质的分子也都具有手性【1 】。构成生命体生物大分子的碳水化合物、 构成蛋白质的氨基酸都是手性分子。生物体内的酶和细胞表面的的受体也是手性的，因而具 有生物活性的物质与其受体的相互作用多以手性方式进行。这种授体与受体之间的手性作用 使得很多手性药物的对映体以不同的方式参与作用并产生不同的效果 2 】。例如用于治疗孕 妇早期妊娠反应的药物t h a l i d o m i d e ，该药物的两种对映体s t h a l i d o m i d e 和r t h a l i d o m i d e 生 理活性完全不同，只有r 异构体才具有相应的药效，s 异构体反而具有强烈的胎儿致畸作 用；作为食品添加剂的a s p a r t a m e ，其( s ，s ) 一异构体的甜度是蔗糖的2 0 0 倍，而其他构型的异 构体反而有苦昧。 o n o s t h a l i d o m i d e( s ，s ) 一a s p a r t a m e 可见，单一手性异构体的获得对于医药和工农业生产具有非常重要的意义。 而从目前的研究状况而言，手性化合物通常可以通过以下几种方法获得：( 1 ) 生物化学 法；( 2 ) 手性池法；( 3 ) 消旋体拆分法；( 4 ) 不对称合成。其中( 1 ) 、( 2 ) 两种方法由于生物催 化剂( 如酶和天然产物) 种类的限制，难以满足对手性化学品的巨大需求。而消旋体的拆分 不经济，拆分过程中不仅需要消耗大量的手性拆分剂，而且可能导致另一构型的化合物难以 得到充分利用，成分就显得比较高。相比较而言，用不对称合成的方法尤其是不对称催化的 方法则可以少量的催化剂获得大量的手性化合物，符合原子经济性原则，也是环境友好的， 因而也就最具有吸引力。2 0 0 1 年诺贝尔化学奖授予了在不对称合成研究领域作出杰出贡献 的三位科学家：w s k n o w l e s ，r n o y o r i 和k b s h a r p l e s s ，正是对不对称合成在世界工农 业生产中的重要作用的充分肯定【3 】。 9 喜i 岬 hh 多配位点手性配体的合成及其在不对称催化反应中的应用 参考文献及专著 1 】( a ) 林国强，李月明，陈耀全，陈新滋手性合成不对称反应及其应用( 第二版) ， 科学出版社，2 0 0 5 ：( b ) 李月明，范青华，陈新滋不对称有机反应，化学工业出版社， 2 0 0 5 ：( c ) 殷元骐，蒋耀宗不对称催化反应进展，科学出版社，2 0 0 0 。 2 ( a ) 尤田耙手性化合物的现代研究方法，中国科学技术大学出版社，1 9 9 3 ；( b ) 黄量，戴立信，杜灿屏，吴镭手性药物的化学和生物学，化学工业出版社，2 0 0 2 。 3 】( n o b e ll e c t u r e ) ( a ) k n o w l e sw s a n g e w c h e m i n t e d 2 0 0 4 ，4 1 ，1 9 9 8 2 0 0 7 ；( b ) n o y o r ir a n g e w c h e m i n t e d 2 0 0 4 ，4 1 ，2 0 0 8 2 0 2 2 ；( c ) s h a r p l e s skb a n g e w c h e m i n t e d 2 0 0 4 ，4 1 ， 2 0 2 4 2 0 3 2 多配位点手性配体的合成及其在不对称催化反应中的应用 第一章l h i s t i d i n e 衍生的氨基醇催化e t 2 z n 对醛的加成反应 序言 光学活性的二级醇是一类非常重要的手性化合物，它不仅是许多具有生物活性的天然产 物的重要组成部分；同时也是重要的有机合成中间体，被广泛用于合成卤化物、醚、胺、酯 等有机化合物。 合成光学活性二级醇的两种主要方法，一是醛的不对称烷基化反应，如有机金属试剂对 醛的加成反应；二是酮的不对称还原反应。两种方法相比较而言，第一种方法不仅获得了手 性二级醇，同时也构建了新的c c 键骨架，因而这种方法更为广大有机化学研究者所关注。 各种有机金属试剂被用于醛的不对称烷基化反应，例如有机锂，有机镁，有机锌，有机钛等。 自从f r a n k l a n d 1 发现e t 2 z n 以来，有机锌试剂主要用于s i m o n s s m i t h ，r e f o r m a t s k y 等反应中，对醛的加成反应则因为反应速度慢和副反应等原因在早期并未受到重视。但是自 从m u k a i y a m a 等【2 发现加入l - p r o l i n e 衍生的b 一氨基醇可以催化e t 2 z n 对醛的加成反应后， 有机锌试剂对醛的加成反应开始成为有机化学研究的热点方向，各种手性配体被合成并用来 催化醛的不对称烷基化反应 3 。 第一节氨基酸衍生的配体催化的e t 2 z n 对醛的加成反应进展 作为天然的手性源【4 ，氨基酸备受有机化学研究者的青睐。从天然氨基酸出发去合成 手性配体用于不对称合成自然成为众多研究者得首选，其主要出发点就在于天然氨基酸具有 它们自身的特点和优点： ( 1 ) 天然氨基酸都是l 构型( 大多为s 型) ； ( 2 ) 氨基酸的氨基和羧基结构可以改变，修饰。通过一些简易的反应，氨基酸可以转变成 相应的j 3 一氨基醇，1 ，2 一二胺及其他的手性化合物，在转变过程中氨基酸本身的手 多配位点手性配体的合成及其在不对称催化反应中的应用 性可以保持不变： ( 3 ) 氨基酸侧链基团可以从空间效应和电子效应两方面对不对称反应过程起调控作用： ( 4 ) 天然氨基酸还价廉易得。 正因如此，许多天然氨基酸都被广大的有机化学研究者作为合成手性配体的初始原料。本文 将对天然氨基酸合成b 氨基醇及其在不对称e t 2 z n 对醛的加成反应中的应用作简介。 1 1 l p r o l i n e 衍生的氨基醇及其在不对称e t 2 z n 对醛的加成反应中的应用 在所有的天然氨基酸中，具有刚性吡咯环结构的( s ) 一脯氨酸( 1 ) 是一个非常特别的氨 基酸。长期以来在不对称合成中广泛受到关注，有着非常成功的应用 5 】，甚至( s ) 一脯氨酸本 身就是一个非常有效的催化剂【6 ，从而被誉为“t h es i m p l e s t e n z y m e ” 7 。 l ，脯氨酸的结构及其早期由l - 脯氨酸合成的氨基醇 m u k a i y a m a 等【2 首次报道用氨基醇2 催化二乙基锌对苯甲醛的加成反应，在7 8 0 。c 时 以7 6 的产率获得1 一苯基丙醇，但是产物没有显示出预期的对映选择性。尽管如此，但作为一 个里程碑，它对于不对称合成研究却有着不同寻常的意义。首先，它引起了广大有机化学研 究者将有机锌试剂应用到亲核加成反应的浓厚兴趣；另一方面，由此吸引了众多的研究工作 者去设计合成催化这一反应的有效乃至高效的配体。从此，有机锌试剂对醛，酮的亲核加成 反应成为不对称合成研究的热点方向之。 s o a i 等【8 从l 一脯氨酸合成一系列配体3 6 用来催化二烷基锌对醛的加成反应，取得了 一1 2 必。5 h 。： 馕cr ! = ；c p 2 h 5 虬! k h 1 8 b r=c2h5r1 7 e= p r nn a m i n oa l c o h o l sd e r i v e df r o ml p h e n y l a l a n i n e 研究发现，含哌啶环的氨基醇配体1 7 a 1 7 e 在催化二乙基锌对醛的亲核加成反应时， 反应的对映选择性，化学产率以及化学反应的速度都明显要优于含四氢吡咯环的氨基醇配体 1 8 a 和1 8 b 。对于含哌啶环的氨基醇配体1 7 a 1 7 e 而言，与羟基相连的碳原子上取代基的空 间位阻对反应产物的立体化学影响较大，1 7 c 和1 7 e 表现出良好的不对称诱导作用( e e u pt o 9 7 a n d9 8 r e s p e c t i v e l y ) ，但过大的空间障碍( 1 7 d ) 对于反应的选择性反而是不利的。另 外，这类配体对脂肪醛只表现出中等的对映选择性。 l - 酪氨酸与l - 苯丙氨酸大体结构相似，而苯环上的酚羟基可以与树脂，硅胶及其他的 一些高分子载体相连合成非均相催化剂或大分子均相催化剂，对于目前在均相催化反应中使 用则是往往被其他小分子官能团保护起来。 1 5 多配位点手性配体的合成及其在不对称催化反应中的应用 s o a i 1 6 ，k r a g l 1 8 幂t lw o l f 1 9 = i d 、组对l 酪氨酸衍生的氨基醇进行了研究，w o l f 等 从l 酪氨酸出发合成了氨基醇1 9 a 和1 9 b ( s c h e m e4o o o b u i ，k 2 c 0 3 1 9 a r l = h ，r 2 2 n b u 2 0 1 9 b r l = r 2 = n b u s c h e m e4 s y n t h e s i so fa m i n oa l c o h o l sd e d v e df r o ml - t y r o s i n e s o a i 和w o l f 先后以氨基醇1 9 a 和1 9 b 作配体催化二乙基锌对醛的亲核加成反应，s o a i 发现，n 原子单取代的配体1 9 a 的对映选择性明显优于n 原子双取代的配体1 9 b ，而且还意 外地发现，以1 9 a 催化反应得到( s ) 构型的二级醇产物，但是1 9 b 则显示了完全相反的不 对称诱导作用。这种现象在w o l f 进行该研究时也观察到了。但他们都没对这种现象给出相 关的解释。k r a g l 等则合成类似1 9 的配体2 0 ，该配体对醛的不对称烷基化反应显示了良好 的对映选择性( 8 6 9 5 e e ) 。 1 3 l 亮氨酸( l 1 e u c i n e ) 以及l 缬氨酸( l v a l i n e ) 衍生的氨基醇的合成及其在醛的不对称烷 基化反应中的应用 l 亮氨酸( 2 1 ) 和l 一缬氨酸( 2 2 ) 的共同特点就是它们的侧链都含有一个空间位阻较 大的烷基，因而可以利用侧链烷基的空间位阻来实现不对称诱导作用。 2 1 ，r = ( c h 3 ) 2 c h l 。v a l i n e 2 2 ，r = ( c h 3 ) 2 c h c h 2 l l e u c i n e 1 6 多配位点手性配体的合成及其在不对称催化反应中的应用 1 9 8 4 年，o g u n i 和o m i 2 0 报道了第一个能对二烷基锌试剂和醛的加成反应过程起到不 对称诱导作用的手性配体l - l e u c i n o l ( 2 3 ) ，虽然当时所得到的光学收率只有4 6 ，但却实现 了不对称地诱导二烷基锌试剂和醛的反应由可能到现实的转变，其意义是不同凡响的。此后 各种各样的氨基醇配体被不同的研究小组合成出来并使用到此反应中，不过迄今为止由l _ 亮氨酸合成相关氨基醇用于醛的不对称反应的研究工作却一直很少见诸报道。 2 0 0 0 年，k a w a n a m i 小组 2 1 1 报道了由l 亮氨酸合成的氨基醇配体2 4 a - - - 2 4 d ，应用于醛 的不对称烷基化反应取得巨大的成功( e e 高达9 7 ) 。研究还发现，与羟基相连的碳上 的取代基团并非空间位阻越大对反应的立体选择性的调控作用就越好，适度柔性的取代基团 对不对称诱导反而是有利的( 2 4 c 和2 4 d 要优于2 4 a 和2 4 b ) 。此外，这种适度柔性的配体 对于芳香醛和脂肪醛均表现出良好的不对称诱导作用。随后他们也发现了这些配体催化醛的 不对称烷基化反应存在非线性效应。 2 4 a r = c 6 h 5 2 4 b r = p - ( c h 3 ) 3 c c 6 h 4 2 4 e r = n - b u 2 4 d r = c 6 h 5 c h 2 c h 2 相比较而言，l 缬氨酸的结构则更为吸引广大有机化学研究者的目光，主要的着眼点就 在于它本身所具备的结构上的优点，也就是l - 缬氨酸的手性中心正好与空间位阻比较大的 异丙基相连，这对于在反应过程中起到相应的立体调控作用是有利的。正因为如此，从l - 缬氨酸衍生出的配体也比较多，而且广泛应用于各种各样的不对称有机反应。 r 2 r 1 n 2 5 a r 1 = r 2 = r 3 = n - b u 2 5 b r z = h ，r 2 = n b u ，r 3 = p h 2 5 c r 1 = h ，r 2 = c h 3 ，r 3 = p h 2 5 d r z = r 2 = h r 3 = p h 2 5 e r 1 = r 2 = c h 3 ，r 3 = p h 2 5 f r 1 = c h 3 ，r 2 = c 6 h 5 c h 2 ，r 3 = h i 2 6 a ，r = p h 2 6 b ，r = p - c h 3 0 c 6 h 4 多配位点手性配体的合成及其在不对称催化反应中的应用 l u c h e 小组 2 2 从l - 缬氨酸合成手性氨基醇配体2 5 a - - 一2 5 e ，应f f j = p _ - 7 1 基锌对醛的加成 反应，他们在研究中首次发现n 原子以其与羟基相连的碳原子被相对柔性的正丁基取代的 配体2 5 a 所表现的不对称诱导效果( e e 8 2 - - - 9 7 ) 要明显优于与羟基相连的碳原子被刚性 较强的苯基取代的其他配体2 5 b 2 5 e ( e e 2 - - - 7 5 ) 。 y a m a d a 小组 2 3 以l - 缬氨酸为起始原料合成氨基醇2 5 f , 2 6 a 和2 6 b 。从结构上2 6 a 可以 看作是2 5 f 的二聚体，2 6 a 和2 6 b 具有c 2 对称性。在催化二乙基锌对苯甲醛的加成反应是 发现具有c 一2 对称性结构的配体2 6 a 和2 6 b 具有较好的选择性，在0 * c 分别以9 0 幂1 29 1 的 e e 得到( r ) 一1 苯基丙醇，对于其他的芳香醛也可获得较好的对映选择性。不过以催化二乙 基锌对3 一苯基丙醛以及肉桂醛的加成反应时效果并不理想，仅得到3 3 和2 7 的e e 。相比 之下，2 5 f 作为2 6 a 的单体模式，在催化二乙基锌对苯甲醛的加成反应时表现出的对映选择性 则逊色好多，只获得1 3 的e e 。 郑州大学吴养洁小组 2 4 】报道合成了一系列的n - q - 毗啶甲基氨基醇，用来催化- 7 , 基 锌对芳香醛的加成反应。在所有配体中，2 7 具有最好的催化效果( s c h e m e5 ) 。 r c h o + e t 2 z n p h p h s c h e m e5 e n a n t i o s e l e c t i v ea d d i t i o no fd i e t h y l z i n ct oa r o m a t i ca l d e h y d e s 最近，y a n g 等 2 5 从l - 缬氨酸出发合成一系列的氨基醇，氨基硫醇等配体2 8 2 9 ，在催 化二乙基锌对苯甲醛的加成反应中表现出很好的不对称诱导作用( s c h e m e6 ) 。特别是其中的 n ，s 配体所表现的催化效果比相应的氨基醇配体要好。最富吸引力的是，以2 8 c 为配体催化 该反应时，不断改变底物与配体的配l 匕( s c ) ，其催化效果并没有明显降低，即使s c 达到 1 0 0 0 0 时，仍然获得9 6 5 的e e ，不利之处在于，提高s c 的比例会导致少量还原产物的出 现。 一1 8 多配位点手性配体的合成及其在不对称催化反应中的应用 o p 人h 堋2 z n 鼍蒜# 2 8 a9 6 9 e e 2 8 b9 9 6 e e 2 8 c9 9 6 e e h h 2 9 a8 6 5 e e 2 9 b9 9 5 e e 2 9 c9 9 5 e e s c h e m e6 e n a n t i o s e l e c t i v ea d d i t i o no fd i e t h y l z i n ct ob e n z a l d e h y d e 此外，他们还将这类配体应用于催化其他有机锌试剂对醛的亲核加成反应，取得了巨大 的成功。 1 4 l - 丝氨酸，l - 半胱氨酸以及l - 甲硫氨酸衍生的氨基醇在醛的不对称烷基化反应中的应用 l 丝氨酸( l - s e r i n e ) ，l 一半胱氨酸( l - c y s t e i n e ) 以及l _ 甲硫氨酸( l - m e t h i o n i n e ) - - - 个氨基酸的 类似之处就在于其侧链均含有一个杂原子取代基团，因而在不对称合成中有可能参与中心 离子的配位，从而在催化过程中起到一般烷基所没有的效果。但是，这些杂原子的存在无疑象 是一柄双刃剑，也存在一些负面的影响，比如在配体合成中这些杂原子基团容易发生一些氧 化还原以及亲核取代等副反应，从而给合成过程增加额外的步骤和困难。正因如此，它们在 不对称合成中的应用文献报道并不多见。 r = c h 2 0 h ，l s e r i n e r = c h 2 s h ，l - c y s t e i n e r = c h 2 c h 2 s c h 3 ，l - m e t h i o n i n e s i b i 等【2 6 从l 一丝氨酸出发通过改变氨基取代基，羟基邻位碳原子取代基合成氨基醇配 体3 0 和3 1 ( s c h e m e7 ) ，用以考察它们在催化二乙基锌对苯甲醛的加成反应中所起的不对称 诱导作用的影响。 1 9 l 卧 多配位点手性配体的合成及其在不对称催化反应中的应用 在反应过程中发现，n 原子单取代时，羟基邻位碳原子取代基刚性较大有利，3 0 a 获得 6 6 e e 的s 构型产物，而3 0 b 只获得2 8 e e 的r 构型产物；反之，n 原子双取代时，羟基 邻位碳原子取代基柔性较大对选择性有利，3 1 a 获得2 6 e e 的r 构型产物，3 1 b 则获得6 9 e e 的r 构型产物。正丁基锂作为添加剂加入对提高反应的选择性有一定的影响。 最近，郑州大学王敏灿等【2 7 】由l 广丝氨酸和二茂铁甲醛合成了一系列新型含氮杂环丙烷 骨架的氨基醇配体3 2 。 3 2 用来催化二乙基锌对醛的加成反应，发现r 基团的空间位阻大小直接影响到反应的选 择性，其中尤其以比较刚性的苯环取代时效果最佳，获得7 8 7 9 8 8 的e e 。 f a l o m i 等【2 8 】以l _ 丝氨酸和l - 苏氨酸合成类似脯氨酸骨架的氨基醇配体3 3 a 和3 3 b 。它 们催化二乙基锌对苯甲醛的加成反应时表现了良好的对映选择性fe e 达到9 8 1 0 0 ) 。但 是对于含有取代基的苯甲醛，其相应的不对称诱导效果则明显降低( 1 8 3 e e ) 。对脂肪醛 而言，其选择性也有所下降( 7 9 8 4 e e o 一2 0 o 毋 。坝 孙栅 盹沸 舭三丁种一 等 掣 黔：誓种 坚 掣 黔：警： 署 眺 h 詈吖 黼蔬删 鬻一 x和 一叭q 和 多配位点手性配体的合成及其在不对称催化反应中的应用 欢。r 霁弋n s 再弋“r 雕一s v r l s ：v r 。h 砂。h 3 5 a r = c h 3 3 5 b r = c 2 h 5 3 5 c r = n 一岛h 7 3 6 a r = c h 3 3 6 b r = c 2 h 5 与此类似，l i u 等 2 9 从l - 半胱氨酸合成五员杂环氨基醇3 4 a 3 4 d ，应用于催化二乙基 锌对芳香醛的不对称加成反应，但是总体效果不太理想，以苯甲醛为底物时效果最佳，达到 8 1 e e 。m a r t e n s 等【3 0 】也以3 4 a ，3 4 c 和3 4 d 催化同一反应，获得类似结果( 8 0 9 3 e e ) 。 另外，这个小组还从l - 甲硫氨酸和l 广半胱氨酸合成配体3 5 和3 6 ，催化二乙基锌对苯甲醛的 加成反应，获得6 3 9 1 e e 。 1 5 l 色氨酸和红豆碱衍生的氨基醇在醛的不对称烷基化反应中的应用 - l _ 色氨酸3 7 ( l - t r y p t o p h a n ) 和红豆碱3 8 ( a b r i n e ) 也属于比较易得的天然氨基酸，从结构 上看，红豆碱实际上就是n 甲基化的色氨酸。 h 3 7 l - t r y p t o p h a n h 3 8 a b r i n e 由这两个氨基酸合成氨基醇等配体的研究工作主要见于d a i 3 1 平hz h u 3 2 】的系列报 道。直接从l - 色氨酸合成的氨基醇3 9 以及直接由红豆碱衍生的氨基醇4 0 a 4 0 9 在催化二 乙基锌对苯甲醛的不对称加成反应时并没有表现很好的不对称诱导效果，仅获得7 1 4 4 9 的e e 。 一2 1 多配位点手性配体的合成及其在不对称催化反应中的应用 4 1 4 0 a r = m e4 0 b r = e t 4 0 c r = n - p r4 0 d r = f i - b u 4 0 e r = p h 4 0 f r = p - m e c 6 h 4 4 0 9 r