（应用化学专业论文）固体光气合成2氯5甲基吡啶工艺研究及其衍生物的合成.pdf

浙江工业大学硕士学位论文 摘要 2 氯5 甲基吡啶是合成农药及医药的有机中间体。本文确定了以苄胺为原 料，经过缩合、酰基化、环合三步反应合成2 氯- 5 一甲基吡啶，通过研究，得到 了较佳的小试合成工艺条件，以苄胺计，总收率6 4 1 。该合成路线具有原料便 宜易得、路线短、反应条件温和、操作易控制等优点。 以苄胺为原料制备亚丙基苄胺的优化工艺条件是：反应温度o 时，反应时 间为2 小时，苄胺：丙醛= 1 ：1 ( 摩尔比) ，选择强碱性的除水剂k o h ，采用将丙醛 滴加到苄胺中的投料方式，有无水c a c l 2 干燥管时，其收率为9 0 3 。 当亚丙基苄胺：乙酸酐：三乙胺= 1 ：1 ：1 ( 摩尔比) 时，在反应温度为室温下反 应2 小时，收率为8 3 7 ，含量9 8 1 。 通过对单因素各种实验方案比较以及正交实验，得到了制各2 氯5 甲基吡 啶的较佳工艺条件：以氯苯作溶剂，n 一苄基n 丙烯基乙酰胺：n ，n 二甲基甲 酰胺：固体光气= 1 ：1 4 ：0 7 ( 摩尔比) 时，反应温度为1 2 03 c ，反应时间为3 小时， 采用双滴加投料，收率为8 4 8 ，含量9 8 1 。该反应相对简单，缩短了反应步 骤，采用了价廉、易得的化合物为原料，并且反应条件适中，有利工业化生产。 文献中所提及的氯化剂多为不稳定状态，如三氯氧磷、光气等，不利于化工生产。 结合目前绿色合成发展趋势，首次采用固体光气为氯化剂，作为光气和双光气在 合成中的替代物，不但毒性低，使用方便，而且反直条件温和，选择性好，可以 降低生产的危险性，有利于保护生态环境。通过对各反应因素的摸索，优化工艺 路线，为工业化生产提供条件。 烟酸乙酯类化合物在医药合成中得到了广泛的应用。其化学结构与生物活性 之间的关系，主要体现在吡啶环不同位置的取代基所产生的影响。以2 氯5 甲 基吡啶经过氧化、硝化、氯化、酯化等反应，在吡啶坏上引入一些活一胜基团，共 合成了4 , 6 - 二氯烟酸乙酯( 1 ) 、6 氯4 硝基烟酸( i i ) 、6 - 氯烟酸乙酯( i i i ) 3 个 氯代烟酸乙酯化合物，总收率4 1 0 。5 0 5 。 在制备2 氯一5 - 甲基吡啶一n - 氧化物的氧化反应中，用以浓硫酸催化氧化法克 h t t p ：l l w w w z j u t e d u c ni 浙江工业大学硕士学位论文 服了直接氧化法耗时过长，溶剂量过多的缺点，反应操作简单、方便，且由于所 选催化剂为浓硫酸，原料易得，价格便宜，有利于控制环境污染。在该反应中， 当2 氯5 甲基毗啶：h 2 s 0 4 ( 9 8 ) ：冰醋酸：过氧化氢= l ：0 3 ：1 6 ：1 5 ( 摩尔比) 时，收 率为8 8 1 。在制备2 氯5 - 甲基4 硝基吡啶n 氧化物的硝化反应中，用6 5 浓 硝酸代替发烟硝酸，降低了反应的危险。较佳反应条件为：采用6 5 的浓硝酸和 浓硫酸作为硝化剂反应温度为9 0 。c ，反应时间4 h ，收率为8 8 0 。在制备2 氯5 甲基- 4 - 硝基吡啶的还原反应中通过选择以三氯甲烷为溶剂，控制反应温度， 取得较好的效果。该反应的较佳条件：反应温度为6 0 c ，反应时间2 h ，收率为 9 1 3 。在制备2 , 4 二氯5 甲基吡啶的直接氯代反应中，避免了先重氮化，再氯 代的常规路线，降低反应的危险性。该反应的较佳条件：反应温度为7 8 c ，反 应时间3 h ，收率为8 2 7 。在制备4 , 6 取代烟酸乙酯的酯化反应中通过先酰化， 再酯化，有利于提高收率及产品的纯度。其中化合物2 氯5 甲基吡啶、2 , 4 二氯 - 5 - 甲基吡啶的合成未见文献报道，化合物6 氯4 硝基烟酸、6 氯4 硝基烟酸乙 酯是新的化合物。以上产品及中间体经红外和质谱表征。 关键词：2 氯5 甲基吡啶：固体光气：4 , 6 二氯烟酸乙酯； 6 氯4 硝基烟酸乙酯；6 氯烟酸乙酯 h t t p ：l w w w z | u t e d u c r n 浙江工业大学硕士学位论文 a b s t r a c t 2 - c h l o r o 5 - m e t h y l p y r i d i n e i s a l l i m p o r t a n t i n t e r m e d i a t eo fm e d i c i n e sa n d i n s e c t i c i d e s i nt h i st h e s i sab e t t e r t e c h n o l o g y m e t h o df o rt h e s y n t h e s i s o f 2 - c h l o r o 一5 m e t h y l p y r i d i n e w i t ha no v e r a l l y i e l d o f6 4 1 i s d e v e l o p e d v i a c o n d e n s a t i o n ，a c y c l a t i o n ，c y c l i s a t i o nf r o mc h e a pa n de a s i l ya v a i l a b l eb e n z y l a m i n e t h er o u t eh a v es o m em e r i t sa s f o l l o w i n g ：c h e a pa n da v a i l a b l em a t e r i a l ，s h o r ts t e p s ， m i l dr e a c t i o nc o n d i t i o n sa n d s i m p l eo p e r a t i o n t h eb e t t e r t e c h n o l o g y c o n d i t i o n sf o rt h e p r e p a r a t i o n o f n - p r o p y l i d e n e b e n z y l a m i n ef r o mb e n z y l a m i n ea r ea sf o l l o w s ：r e a c t i o nt e m p e r a t u r ei so ：r e a c t i o n t i m ei s2h o u r s ；t h er a t i oo fb e n z y l a m i n et o p r o p i o n a l d e h y d ei s1 ：1 ( m o l a rr a t i o ) ； p o t a s s i u mh y d r o x i d e ( p e l l e t s ) i sa d d e d t or e m o v et h ew a t e rf o r m e di nt h er e a c t i o n ；t h e r e a c t i o ni sb e s tc a r r i e do u tb ya d d i n gt h ep r o p i o n a l d e h y d et ot h eb e n z y l a m i n e ；t h e d r y e r i sr i oa q u e o u sc a l c i u mc h l o r i d e i t sy i e l di s9 0 3 n b e n z y l n - n - p r o p e n y l ) - a c e t a m i d ei sp r e p a r e db e t t e rw i t ht h ey i e l do f8 3 7 a n dt h ep u r i t yo f 9 8 1 a sf o l l o w s ：r e a c t i o nt e m p e r a t u r ei sr o o m t e m p e r a t u r e ；r e a c t i o n t i m ei s2h o u r s ；t h er a t i oo fn - p r o p y l i d e n e b e n z y l a m i n et oa c e t i c a n h y d r i d ea n d t r i e t h y l a m i n ei s1 ：1 ：1 ( m o l a rr a t i o ) a f t e rm a n ys i n g l ef a c t o r se x p e r i m e n t sa n dq u a d r a t u r ee x p e r i m e n t ，t h eb e t t e r r e a c t i o nc o n d i t i o ni nw h i c h 2 - c h l o r o 一5 m e t h y l p y r i d i n ei ss y n t h e s i z e da sf o l l o w s ：t h e s o l v e n ti st o l u e n e ；t h er a t i oo fn b e n z y l n - ( 1 - - p r o p e n y l ) a c e t a m i d et on ，n d i m e t h y l f o r m a m i d ea n dt r i p h o s g e n ei s i ：1 4 ：0 7 ( m o l a rr a t i o ) ；r e a c t i o nt e m p e r a t u r ei s1 2 0 。c ； r e a c t i o nt i m ei s3 h o u r s ；t h e r e a c t i o ni sb e s tc a r r i e do u t b ya d d i n g t h e n - b e n z y l - n f l p r o p e n y l ) - a c e t a m i d ea n dn n - d i m e t h y lf o r m a m i d es i m u l t a n e i t yt o r e a c t o r ：i t sy i e l di s8 4 8 w i t ht h ep u r i t y o f9 8 1 c o m p a r i n gt oo t h e rr o u t e s t h e r o u t eh a v es o m em e r i t sa sf o l l o w i n g ：t h er e a c t i o ni sc o m p a r a t i v e l y s i m p l e ，s h o r ts t e p s ， m i l dr e a c t i o nc o n d i t i o n s t n p h o s g e n ei n s t e a do f p h o s p h o r u so x y c h l o r i d e ，p h o s g e n e a n ds oo n n i c o t i n i ca c i de t h y le s t e ra r e a p p l i e dw i d e l y i n s y n t h e s i so fm e d i c i n e sa n d h t t p ：l w w w z j u t e d u c n i l l 塑堡三些查堂堡主堂堡笙塞 i n s e c t i c i d e s t h er e l a t i o nb e t w e e nt h e i rc h e m i c a ls t r u c t u r ea n db i o l o g i c a la c t i v i t yi s d e p e n d e d o na f f e c to fs u b s t i t u e n t si nd i f f e r e n tp o s t i o no fp y r i d i n er i n g t h r e e n i c o t i n i ca c i de t h y le s t e r ( i 、i i 、i i i 、a r es y n t h e s i s e dw i t ht h ey i e l do f 4 1 0 5 0 5 f r o m 2 - c h l o r o - 5 m e t h y l p y r i d i n ev i ao x i d i t i o n ，n i t r a t i o n ，d e o x i d i t i o n ，c h l o r i n a t i o n ，a c y l a t i o n ， e s t e r i f i c a t i o n i nt h ep r e p a r a t i o no f 2 一c h l o r o p y r i d i n e 一5 - m e t h y l p y r i d i n e - n o x i d et h er e a c t i o ni s b e s tc a r r i e do u tb y a d d i n g t oo i lo fv i t r i o la sc a t a l y z e r i tm a k e st h eo p e r a t i o ns i m p l y a n dr e a c t i o nv e l o c i t y a c c e l e r a t e d t h er a t i oo f 2 - c h l o r o p y r i d i n e - 5 m e t h y l p y r i d i n e ， h 2 s 0 4 ( 9 8 ) ，g l a c i a la c e t i ca c i da n dh y d r o g e np e n o x i d e i s1 ：o | 3 ：1 6 ：1 5 ( m o l a r r a t i o ) i t sy i e l di s8 8 1 i nt h e p r e p a r a t i o n o f 2 - c h l o r o p y r i d i n e - 5 一m e t h y l 一4 一n i t r o p y r i d i n e n o x i d e a s u i t a b l ec o n d i t i o no f s u b s i t u t i n g6 5 n i t r i ca c i df o rf u m i n gn i t r i ca c i da n dd e o x i d i t i o n w a ss t u d i e d t h eb e t t e rr e a c t i o nc o n d i t i o ni nw h i c h 2 - c h l o r o 5 - m e t h y l 4 一n i t r o - p y r i d i n e n o x i d e i ss y n t h e s i z e da sf o l l o w s ：6 5 n i t r i ca c i di n s t e a do f f u m i n gn i t r i c a c i d ；r e a c t i o nt e m p e r a t u r e i s9 0 c ；r e a c t i o nt i m ei s4h o u r s 。i t y i e l di s8 8 ，o ， i nt h e p r e p a r a t i o n o f 2 - c h l o r o p y r i d i n e 一5 - m e t h y l - 4 - n i t r o p y r i d i n e a n d 2 4 一d i c h c h r o 一5 - m e t h y l p y r i d i n e t h e b e t t e rr e a c t i o nc o n d i t i o ni nw h i c h2 - c h l o r o 一5 一 m e t h y l 一4 - n i t r o p y r i d i n e i s s y n t h e s i z e d a sf o l l o w s ：r e a c t i o n t e m p e r a t u r e i s6 0 ： r e a c t i o nt i m ei s2h o u r s i t sy i e l di s9l _ 3 a n o t h e rb e t t e rr e a c t i o nc o n d i t i o n si n w h i c h2 , 4 一d i c h c h r o - 5 - m e t h y l p y r i d i n ei ss y n t h e s i z e da sf o l l o w s ：r e a c t i o nt e m p e r a t u r e i s7 8 c ；r e a c t i o nt i m ei s3h o u r s 。i t y i e l di s8 2 ，7 i nt h ep r e p a r a t i o no fn i c o t i n i ca c i de t h y le s t e r , t h er e a c t i o ni sa c y l a t e da n dt h e n e s t e r i f i c a t e d t h i s s t e p c a n i m p r o v ey i e l d s a n d p u r i f i c a t es a m p l e a m o n gt h e m s y n t h e t i c m e t h o d so fc o m p o u n d s 2 - c h l o r o p y r i d i n e - 5 m e t h y i p y r i d i n e 2 4 - d i c h c h r o 一5 一 m e t h y l p y r i d i n ea r e n tr e p o r t e di nt h el i t e r a t u r ea n d6 - c h l o r o 4 n i t r on i c o t i n i ca c i d 6 - c h l o r o - 4 。n i t r on i c o t i n i ca c i de t h y le s t e ra r en e w c o m p o u n d s t h es t r u c t u r eo f r e l a t e d c o m p o u n d s w a si d e n t i f i e db yi ro rm s k e y w o r d s ：2 - c h c h r o - 5 一m e t h y l p y r i d i n e ；t r i p h o s g e n e ；4 , 6 d i c h l o r on i c o t i n i c a c i d e t h y le s t e r ；6 - c h l o r o 4 n i t r on i c o t i n i ca c i d e t h y l e s t e r ： 6 - c h l o r on i c o t i n i ca c i de t h y le s t e r h t t p ：i w w w 埘u l e d u c ni v 浙江工业大学硕士学位论文 第一章文献综述 2 氯5 甲基吡啶是合成新型农药的有机中间体，4 , 6 一二氯烟酸乙酯是重要的 医药有机中间体，可由2 氯5 甲基吡啶合成得到。本节主要对2 氯5 甲基毗啶 的结构、性质、合成方法及其在农药和医药中间体4 , 6 一二氯烟酸乙酯的应用进行 综述，并综合考虑原料和主要试剂价格高低、来源难易及性质、合成路线的长短、 操作过程是否简单及方便、收率高低等因素，确定了以苄胺为原料，经过缩合、 酰基化、环合三步反应合成2 氯5 甲基毗啶的合成路线。 1 1 概述 1 1 1 名称、结构及理化性质 中文名称：2 氯5 甲基吡啶 英文名称：2 - c h l o r o 5 一m e t h y l p y r i d i n e 化学结构式如下： h 3 c 分子式：c 6 h 6 c 1 一 分子量：1 2 7 5 c c a 物质索引：2 - c h l o r o - 5 一m e t h y l p y r i d i n e c a 登录号：【1 8 3 6 8 6 4 - 4 理化性质：2 - 氯一5 - 甲基吡啶是一种略带黄色而具有特殊臭味的液体，沸点为 8 6 - 8 7 c 1 5 m m h g ，密度1 1 6 9g c m 3 ，易溶于氯仿、二氯甲烷、乙醚等溶剂； 溶于石油醚甲苯；不溶于水。对温度和湿度较稳定。 1 1 2 应用 1 1 2 1 2 一氯- 5 - 甲基吡啶在农药方面的应用 浙江工业大学硕士学位论文 农药是农业生产的重要保障物资，在国民经济发展中具有重要的作用。目前 农药工业发展的总体方向是高效( 单位面积用药低) 、安全( 对人、畜、环境安 全) 、经济( 用药成本低) 和使用方便( 高效剂型) 2 1 。而以吡虫啉( i m i d a c l o p r i d ) ， 又称咪蚜胺、蚜虱净，是德国拜耳公司于1 9 8 9 年推出的一种新型杀虫剂，其化学 名称“1 ( 6 - 氯3 毗啶甲基) n 一硝基咪唑烷2 亚胺”，化学结构式： c c h 2 一q 羔量c g 蛳o c i n 。5 呸 该类杀虫剂具有内吸、广谱、高效、低毒、用量少、持效期长、安全性好、 抗药性强等优点。具体表现为： 出入意料的杀虫效果 吡虫啉能用于防治刺吸式口器害虫如：亚虫、叶蝉、飞虱、粉虱及其抗性品 种t 对双翅目害虫也有效；叶面喷洒的用量每亩( 1 亩= i 1 5 公顷) 地仅为1 5 2 克有效成分；有优良的防治效果和长的持效，且初效快，属“超高效农药”。吡 虫啉作用温度范围较宽，温度升高，叶子一面接触到药剂可以渗透进入组织， 并可到达叶子另一面，杀死那里的害虫：具有良好的胃毒效力和根内吸特性，因 此该产品不仅可用于也面喷雾，而且可用于种子处理和土壤使用以控制早期害 虫。在一些大f 日试验中，发现一些飞入处理作物上的蚜虫虽没有被杀死，然而其 繁殖能力却丧失了说明吡虫啉除了具有直接杀死害虫的效应外，还可以长时间 的降低虫口密度。 特殊的作用机制 吡虫啉的作用机制和一般农药完全不同。合成菊酯类农药可以破坏神经细胞 膜上的钠离子通道，从而导致依靠该通道的电脉冲传递受阻。有机磷农药和氨基 甲酸酯类农药通过破坏乙酰胆碱酯酶导致随后的神经纤维过渡兴奋。而吡虫啉能 像乙酰胆碱一样与神经纤维突触的乙酰胆碱酯酶所降解，因此最终导致害虫神经 系统的破坏及至死亡。由于毗虫啉的特殊作用机制，使该产品可用于防治那些对 有机磷类、氨基甲酸酯类、合成菊酯类杀虫剂有抗性的害虫。吡虫啉能像防治害 虫的敏感品系一样，高效的防治害虫抗性品系。 对人和动物几乎没有危险 h t t p ：l w w w z j u t e d u c n 2 浙江工业大学硕士学位论文 哺乳动物和其他脊椎动物的神经系统中也有乙酰胆碱受体，该受体虽与昆虫 体内的乙酰胆碱受体相似，但不完全相同。生理学家研究表明吡虫啉对小鼠体内 乙酰胆碱受体的效应弱至约千分之一。因此，在受体的分子水平上，高度体现了 吡虫啉的毒理学选择性。它对人和哺乳动物低毒。 对环境几乎无不良作用 毗虫啉在土壤中的移动性不强，对地下水污染甚微。吡虫啉可以在土壤中分 解，所以对后茬作物几乎无副作用。正确地使用吡虫啉，不会影响土壤中的微生 物群落和线虫群体。作为种子处理剂，毗虫啉不会危害蜜蜂及生活在植株叶片上 的寄生昆虫及捕食性螨。正确使用毗虫啉，不会伤害鸟类，因为鸟类对该产品有 明显的忌避反应。如果将处理区域与水体间的距离保持在最小的安全距离以外， 诸如水藻、水蚤鱼类等水生生物不会受到危害【”。 吡虫清( a c e t a m i p r i d ) 是日本曹达株式会社继吡虫啉后发现和开发的又一种 氯代烟碱类优良杀虫剂。3 乳油的国外商品名：m o s p i l a n ( 莫比朗) ，代号： n i 2 5 ，其化学名称为：n - 【( 6 - 氯一3 吡啶) 甲基】_ n 氰基- n 甲基乙脒。结构式为： c c h ：一v l ：c n分子式 c 。h 。c n 。 -jj 。 c h 3 分子量 2 2 2 6 8 该药剂杀虫谱广，对半翅目( 蚜虫、叶蝉、粉虱、蚧虫、蚧壳虫等) 、鳞翅 目( 小菜蛾、潜叶蛾、小食心虫、纵卷叶螟) 、鞘翅目( 天牛、猿叶虫) 以及总 翅目害虫均有效，且活性高、用量少、持效长而又速效。它对害虫具有触杀和胃 毒作用。并具有卓越的内吸活性，是一种高效、广谱、安全、作用机制新颖的杀 虫剂。由于吡虫清的作用机理与目前常用杀虫剂不同，所以对有机磷类、氨基甲 酸酯类及合成拟除虫菊酪类具有严重抗性的害虫有特效【5 1 。 2 氯5 甲基吡啶也是合成除草剂吡氟禾草灵( f l u a z i f o p p b u l y l ) 的重要中间 体。毗氟禾草灵通用名为：f l u a z i f o p p b u l y l 。代号：p p 0 0 5 ，其化学名称为： ( r ) - 2 - 4 ( 5 - 三氟甲基2 吡啶氧基) 苯氧基】丙酸丁酯。结构式为： 叩。仑。一静吣式c 1 9 h 2 0 f 3 n 0 4 h n p ：f f w w w z j u l s d u c , n 3 浙江工业大学硕士学位论文 该杀虫剂属2 ( 4 芳氧基苯氧基) 链烷酸类除草，是脂肪酸合成抑制剂。本 品在芽后以1 8 8 3 7 5 9 a i ( f l u a z i f o p - p b u l y l ) m a 施用，可防除马铃薯田自生禾 谷类作物和禾本科杂草，包括燕麦和鼠尾看麦娘。本品迅速通过叶表面吸收，水 解为f l u a z i f o p p ，通过韧皮部和木质部转移，累积在多年生禾本科杂草的的根茎 和生殖根以及一年生禾本科杂草的分生组织1 7 1 ”。 而2 - 氯5 甲基毗啶是合成上述高效新农药及含氟毗啶类新农药1 9 】。 1 1 2 2 烟酸及其乙酯类化合物在医药方面的应用 在医药方面，以烟酸乙酯类化合物为中间体可以生产十多种药品，可用于治 疗肠胃病，吸血虫病，循环系统失调，舌炎，高血压，高膣固醇、心脏病和中风 等。烟酸类化合物本身可以预防皮肤病和类似的维生素缺乏症，具有扩张血管作 用，对高血脂糖尿病等有明显疗效【1 0 ，“1 。也是人和动物不可缺少的营养成分，是 构成酶的重要成份之一。被广泛用作糕点、乳品、玉米粉等添加剂、肉类制品的 去味剂、蔬菜的保鲜剂。在动物体内的代谢是通过简单扩散进入肠粘膜烟酸在 粘膜中转化成烟酰胺。后者是烟酰胺腺嘌呤二核苷酸即辅酶i ( n a d ) 和烟酰 胺腺嘌呤二核昔酸磷酸即辅酶i i ( n a d p ) 的重要组成部分，它们参与体内的3 0 余个氧化反应。表l ，2 列出了以n a d 和n a d p 为辅酶的一些重要脱氢酶这些酶 催化的生化反应功能，对于维持正常组织的完整性( 特别是对于皮肤、消化道和 神经系统) 和体内蛋白质、脂类和碳水化合物等物质的代谢起重要作用【挖】。 表1 1 以n a d 和n a d p 为辅酶的一些最重要的脱氢酶 t a h i el _ 1f o r e m o s td e h y d r o g e n e n z y m ef o r n a da n dn a d p 以n a d 为辅酶的脱氢酶以n a d p 为辅酶的随氢酶 n - 甘油磷酸脱氢酶葡萄糖6 磷酸脱氢酶 乳酸脱氢酶( 丙酮酸代谢中)d 异柠檬酸脱氢酶( 线粒体中) d - 甘油醛磷酸脱氢酶苹果酸脱羧酶 苹果酸脱氢酶s h 谷胱甘肽脱氢酶 葡萄糖脱氢酶n a d h 脱氨酶 8 - 羟基丁酸脱氢酶f a d h 脱氢酶 b 羟基脂酰c o a 脱氢酶 l 谷氨酸脱氢酶 n a d p h 脱氢酶 f a d h 脱氢酶 h t t p ：i w w w z j u t e d u g n 4 浙江工业大学硕士学位论文 烟酸类化合物是最常用的烟酸类调脂药，该药于1 8 6 7 年由德国化学家h u b e r 首次用烟草中提取的尼古丁制得。其身份虽属b 族维生素物质，但调脂作用与 烟酰胺不同，与维生素类物质的作用无关，其药效最为突出的特点是仅于大剂量 应用时方刁具备调整血脂的作用。对脂质的作用机制虽不十分清楚，但有一点可 以肯定，即除乳糜微粒外，对各种血脂成分都会产生有益的作用。既往研究认为， 主要作用是减少肝内极低密度脂蛋白( v l d l ) 的合成与释放。由于v l d l 是中 间密度脂蛋白( i d l ) 和低密度脂蛋白( l d l ) 的前体，所以经适量、适时的烟酸治疗 后血液中i d l 和l d l 的浓度得以降低【】”。 另外，烟酸类化合物对骨骼的生长有影响，由研究表明高水平烟酸( 1 1 5 ) 可降低鸡胫骨的强度，但不影响其矿物质含量。缺乏时不影响鸡骨骼矿物质成分 和含量，对骨小梁形成也不起作用，但对骨基质的形成有重要作用。有关烟酸与 骨骼生长机理还有待于进一步研究。 此外，烟酸类化合物可作染料中间体，电镀光亮添加剂、植物生长调节剂、 染发剂、聚合物稳定剂，感光材料抗氧剂等1 1 5 】。 1 2 2 - 氯- 5 - 甲基吡啶的合成路线 根据文献报道，2 氯5 甲基毗啶的合成路线主要有以下几种 1 2 1 环化法“。 该方法是以几个短链分子为原料经过缩合而成为长链分子或者先将一环状 化合物开环成链状分子，然后再进一步环化、氯化合成2 氯5 甲基毗啶。起始原 料的不同，合成路线也不尽相同： ( 1 ) 在n ，n 一二甲基甲酰胺中将乙腈、丙醛混合均匀，在0 下将氯化剂三氯 氧磷慢慢加入上述混合物中，然后再将温度升至1 0 0 反应4 h 。冷却后加入冰水， 并用碳酸钾调p h 至中性，用二氯甲烷萃取得到2 氯5 甲基吡啶，产率为3 2 。 oom e c h 】一c i n + e t - - ! ：一h + h 一岂一n ， m e如删3 c 1 、， ( 2 ) 加热顺戊烯腈至回流时，慢慢滴加m e o c h m m e 2 ) 2 ，加热回流2 h 后( 1 7 1 8 】 h t t p ：l w w w z j u l e d u g n 浙江工业大学硕士学位论文 经回流蒸馏先制得m e 2 n c h = c m e c h = c h c n ，以a c o h 作溶剂，低温下通入干燥 h c i 气体制得2 氯5 甲基毗啶。但该法产率较低，仅为2 7 6 。 ，0 c h 3 地p 明2 q 水叶h 弋麓一h 3 c - ”c - c ( c h 3 ) z n - - c h 怍叫一 n ( c h l h ” ( 3 ) 以吗啉和丙醛为原料( 1 9 1 ，首先经五步反应缩合环化成中间体3 ，4 - 5 甲基2 ( i h ) 一吡啶酮，然后在硫和氯化苯作用下加热( 温度控制在1 3 5 1 4 0 c ) 脱 氢，最后再经p o c l 3 一p c i 5 上氯得到2 氯5 - 甲基毗啶，产率为7 2 9 ，纯度达9 5 6 。 = 铲c q ( 4 ) 首先将一环状化合物开环，然后再重新闭环合成另一环状化合物2 一氯- 5 一 甲基吡啶【2 0 】。 总之，环化法一般具有反应步骤较长、产率低、原料繁多、生产成本偏高等 特点。 1 2 2 重氮化法 n h p 洲鼍ip 洲3 6 一 u ， 州州 + ) o n h ( 浙江工业大学硕士学位论文 ( 3 ) 将亚硝基氯与氯化氢的混合物通入由氯化氢饱和了的含2 一氨基5 - 甲基的 混合物中，可获得2 氯5 甲基毗啶，收率为8 3 9 ，副产物5 甲基- 2 吡啶酮可回 收并转化为2 氯5 甲基吡啶，最后总产率j 2 妊1 1 9 4 1 1 2 ”。 总之，重氮化法工艺要求严格，污染严重，生产成本较高。 1 2 3 熔融盐法曙町 该法也是以2 - 氨基5 - 甲基吡啶为中间物，先与氯化氢生成胺盐，再与熔融的 氯化锌氯化钾混合，通入氯化氢气体，该反应转化率为1 5 ，纯度达到9 8 以上。 虽然采用熔融盐法制得的产品纯度很高，但转化率较低，反应需在高温低压的操 作条件下进行，危险性较大。 h 2 n c h 3 竖! 0 h 1 n 1 2 43 一甲基吡啶氧化法“” c h 。 z n c i ，k c l h c i c c h 3 以3 甲基吡啶为原料，首先经催化氧化得n 3 - 甲基吡啶氧，氧化剂一般选用 2 7 5 双氧水也可选用过氧乙酸。近年来，随着催化技术的不断发展，采用 水作溶剂，以磷钼酸作催化剂的一些环保型高效合成新工艺被报道 26 1 。然后再将 3 - 甲基吡啶n 氧化物与三氯氧磷进行酰氯化得n 2 氯5 甲基毗啶，除此之外还 有4 氯一3 - 甲基吡啶、2 - 氯3 甲基吡啶、3 氯5 甲基吡啶等副产物，而且以4 氯3 甲基吡啶为主，2 - 氯5 - 甲基吡啶的质量分数一般低于2 5 t 2 孙。因此，以3 甲基吡 啶n - 氧化物合成2 - 氯- 5 - 甲基吡啶，面临的主要问题是选择合适的氯化剂降低 异构体副产物，提高主产品的收率。目前，相继开发了许多氯化剂，如三氯氧磷、 氯化磷酰胺、二氯甲撑二甲基氯化铵、三氟甲基磺酰氯等。 佣上9 c 。p 吗 o 氯化剂和吸收剂的选用有多种，现分别列举如下： 7 浙江工业大学硕士学位论文 f 1 ) 以三氯氧磷作氯化剂。用有机碱作缚酸剂并用溶剂稀释，以三氯氧磷为 氯化剂，大大提高了2 氯5 甲基吡啶的收率，成为较早的生产工艺。如选用二异 丙胺为缚酸荆，二氯甲烷为溶剂，先将部分的三氯氧磷和二氯甲烷混合液滴加到 3 甲基吡啶n 氧化物和二氯甲烷的混合溶液中，其余的三氯氧磷和二氯甲烷混 合液与二异丙胺和二氯甲烷的混合物滴加到反应混合物中，滴加时间为3 h ，反应 温度控制在1 0 左右，然后室温搅拌2 5 h ，冷却下加水，分层，蒸除二氯甲烷， 混合物用2 0 氢氧化钠水溶液调节至p h = 6 。水蒸气蒸馏，得2 氯5 甲基吡啶，产 率为8 1 ，同时有的1 5 的2 氯3 甲基吡啶和l 的3 甲基吡啶等副产物1 2 8 】。 ( 2 ) 以含氯的磷酸衍生物( 酯、酰胺) 类作氯化剂。例如用将n ，n 二乙基 二氯磷酰胺、二异丙胺和二氯甲烷组成的混合液，滴加到3 甲基吡啶n 氧化物 和二氯甲烷的混合溶液中，在室温下反应5 h ，过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤，减压 蒸除溶剂，剩余物中加水用2 0 氢氧化钠水溶液调节p h = 6 ，混合物进行水蒸气 蒸馏，蒸馏过程中用2 0 氢氧化钠水溶液控制p h = 6 ，馏出液用二氯甲烷萃取2 次， 减压浓缩，可得产物2 氯5 甲基吡啶，产率为8 3 。组成为：w ( 2 氯5 甲基吡 啶) = 8 2 ，w ( 2 氯3 甲基吡啶) = 1 8 。经过精镏可得纯品【2 9 1 。 由于以上两种方法生产工艺产生含磷废水，造成环境污染，其处理是较大问 题。所以，又开发了下述几种氯化荆，克服了这一难题。 ( 3 ) 以苯甲酰氯或邻苯二甲酰氯f 3 0 , 3 1 1 作氯化剂。该方法收率较好，副产物含 量较低，氯化剂可循环再利用，产品可通过精馏提纯。将3 甲基吡啶n 氧化物、 三乙胺和二氯甲烷混合液加热回流，4 5 m i n 内滴加邻苯二甲酰氯，加完后再回流 2 h ，过滤，用二氯甲烷洗涤氯饼，浓缩，剩余物进行水蒸气蒸馏，同时用氢氧化 钠水溶液调至口h = 6 。蒸馏出的馏出物用二氯甲烷萃取3 次蒸馏得2 氯5 甲基吡 啶，产率为8 5 。组成为：w ( 2 - 氯5 甲基吡啶) = 8 4 w ( 2 - 氯3 甲基吡啶) = 1 6 1 3 2 1 。 ( 4 ) 选用二氯甲撑二甲基氯化胺作为氯化剂。将3 甲基毗啶n 氧化物溶于二 氧甲烷中，加入三乙胺，在冰浴冷却下分批加入二氯甲撵二甲基氯化胺，混合物 升温至3 0 ，搅拌l h 后，加水、用氢氧化钠溶液调节至弱碱性，分出有机相，用 二氯甲烷萃取水相，合并有机相后干燥，蒸除溶剂，得2 氯5 甲基吡啶，收率7 3 。 组成为：w ( 2 氯5 甲基吡啶) = 8 0 ，w ( 2 氯3 甲基吡啶) = 2 0 3 3 1 。 8 渐江工业大学硕士学位论文 ( 5 ) 以三氟甲基磺酰氯作氯化剂。在氮气保护下，2 0 m i n n 将三氟甲基磺酰 氯和二氯甲烷的混台溶液滴3 n n 3 甲基吡啶n 氧化物、三乙胺和二氯甲烷的混 合液，然后回流反应1 2 h ，过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤，搅拌下用盐酸酸化，分 出水层用氢氧化钠溶液中和，再用二氯甲烷萃取，蒸除溶剂后得2 氯5 甲基吡啶， 该反应的产率为6 0 。组成为：w ( 2 氯一5 甲基毗啶) = 8 0 ，w ( 2 氯3 ，甲基毗 啶) = 2 0 1 3 4 1 。 ( 6 ) 经铵盐中间体的光气氯气。将3 一甲基吡啶一n 氧化物加入n - - 氯甲烷中， 冷却到0 ，加入三甲胺，通入光气同时强冷却保持在0 。c ，反应后通过水泵减 压在2 0 排除过剩光气。剩余物用柱层析分离，得到中间体( 1 ) ，将上述生成 物加热到1 0 0 1 2 ，通光气6 h ，然后通氮气排除光气，加二氯甲烷溶解，用水洗涤2 次，硫酸钠干燥，过滤，水泵减压浓缩，得产物，其中2 氯5 甲基毗啶和2 氯3 甲基吡啶的4 4 ：1 ( m m ) 1 3 5 l 。 9 删鲁蠢m p c h 3 ( 1 ) 3 - 甲基毗啶氧化法具有操作简单、投资费用低、过程易控制、生产成本相对 较低等优点，是我国目前大多数吡虫啉、啶虫脒生产厂家所采用的合成路线。但 这种方法伴有2 氯3 甲基吡啶异构体产生，给产品纯化带来困难。由于该反应 中的3 一甲基毗啶一n 氧化物对热不稳定，伴随爆炸的危险，其生产时需用爆炸性 试剂过氧化氢，存在相当大的不安全因素。 1 2 53 一甲基吡啶一步氯化法啪 此合成方法是在搅拌条件下，将3 甲基吡啶和催化剂氯化钯的混合物缓慢升 温，1 h 升温至7 0 。c ，在该温度下再搅拌3 0 m i n ，用冰冷却，激烈搅拌下通入干燥 的氯气直至饱和。室温静至1 2 h ，加入硝酸，搅拌1 h ，水蒸气蒸馏，得2 氯5 甲 基吡啶。 c h 3 9 浙江工业大学硕士学位论文 该合成方法还存在催化剂成本高、回收困难、不能循环使用等缺点。 1 2 6 苄胺环合法 吡虫啉杀虫剂的产生，国内自1 9 9 5 年以来普遍采用氧化路线。该法在国内虽 能生产吡虫啉，但由于有异构体生成，无法提高吡虫啉含量，也就无法符合出口 要求。此外，氧化法有一定危险性，并有低沸溶剂消耗多、总收率低、成本高等 缺点。该工艺产品不含异构体，纯度可达9 5 以上，符合出口要求。此外，环合 法总收率高、原料成本低，是吡虫啉生产最佳合成路线。 在搅拌及5 条件下，将丙醛滴加到苄胺中，混合物自然升温至室温，加入 部分氢氧化钾，分出水相，有机相再加部分氢氧化钾。放置过夜，分出有机相， 得亚丙基苄胺，再将亚丙基苄胺溶于甲苯中，冷却至5 ，3 0 r n i n 内交替滴加三乙 胺和乙酐，混合物在2 0 继续反应3 h 蒸除易挥发物，得n 苄胺n 丙烯基乙酰 胺，然后再将n 苄基n 丙烯基乙酰胺进一步环合得到2 氯5 甲基吡啶【3 7 l 。 ( 1 ) 以二氯甲烷作溶剂，三氯氧磷为氯化剂。控制反应液温度在5 1 0 。c ，于 5 0 m i n 内将三氯氧磷滴加到n ，n 二甲基甲酰胺中，然后在该温度下滴n n 苄基 n 丙烯基乙酰胺，l o o 下搅拌反应1 6 h ，冷却，加入冰水，用二氯甲烷萃取4 次， 蒸除溶剂，蒸馏的产品2 氯5 甲基吡啶以二甲基甲酰胺作溶剂，含量为9 7 5 ( m ) 【3 8 】。 ( 2 ) 以氯化苯作溶剂，光气为氯化剂，与二丙基甲酰胺环合，最终产率为 9 l 【3 9 l 。 ( 3 ) 以氯化苯或甲苯为溶剂，光气为氯化剂，与二烷基甲酰胺环合，反应温 度不超过6 0 c 删。 该合成路线是相对简单的，它缩短了反应步骤，采用了价廉、易得的化合物 为原料，并且反应条件适中，有利工业化生产。 浙江工业大学硕士学位论文 c h 2 n h ：塑! 坚兰2 c h 2 n 2 c h c h 2 c h 3 号e 啦一o 穗眦h ，鲁c ， 1 3 合成路线的选择 c h 3 对合成路线中所需原料