（化学工艺专业论文）米氮平中间体的合成.pdf

东南大学硕士学位论文 摘要 米氮平是新一代抗抑郁药，在疗效，副作用等方面具有全新的特点。它由荷兰欧加农 ( o r g a n o n ) 公司研制并于1 9 9 4 年上市，1 9 9 6 年获得美国f d a 认可，己在7 0 多个国家临 床使用，到目前为止尚未发现国内有关合成米氮平及其中间体的报道。因此，研究它们的合 成具有熏要的理论与实际意义。本文着重研究了米氮平中间体2 一苯基哌嗪，卜甲基一3 一苯基 赈嗪，1 一( 3 - 羧基吡啶一2 ) - 4 - 甲基一2 一苯基哌嗪的合成。目标产物通过1 r 和h n m r 图谱分析 验证。 金属还原剂还原法合成2 一苯基哌嗪，是一条可行的化学合成路线。以3 一苯基- 2 一哌嗪酮 为原料，经氢化铝锂还原得粗品2 一苯基哌嗪，再经分离，提纯得到产品，反应总收率达到 6 3 5 。 3 步法合成卜甲基一3 一苯基哌嗪。以n 一甲基乙醇胺和环氧苯乙烷为原料，反应得到n 一 ( 2 - 羟乙基) n 一甲基一q 一羟基一b 一苯乙基胺，经氯化亚砜氯化生成n 一( 2 - 氯乙基) - n 一甲 基a 一氯一b 一苯乙基胺再经氨水闭环反应得到目标化合物卜甲基一3 一苯基哌嗪。然后，通 过正交试验探索反应温度、反应时间、催化剂及溶剂的用量对收率的影响，确定了最佳反应 条件，总收率3 6 2 。该法具有所有反应均在常压下进行，反应条件温和，所用原料价格便 宜等特点，为卜甲基一3 一苯基哌嗪实现工业化奠定基础。 2 步法合成1 一( 3 - 羧基吡啶2 ) _ 4 一甲基一2 一苯基哌嗪。以卜甲基一3 一苯基哌嗪和2 一氯一3 一 氰基吡啶为原料，经脱卤缩台得到卜( 3 一氰基吡啶一2 ) 一4 - 甲基一2 一苯基哌嗪，通过与草酸成 盐得到其化合物的草酸盐。再采用氰基的碱性水解法，得到1 一( 3 - 羧基吡啶一2 ) 一4 一甲基一2 一 苯基哌嗪。然后，通过正交试验探索反应温度、反应时间对收率的影响，确定了最佳反应条 件，总收率4 4 5 。 三个中间体的成功合成，为进一步合成米氮平原药奠定基础。 关键词：2 一苯基哌嗪、1 一甲基一3 - 苯基哌嗪、1 一( 3 一羧基毗啶一2 ) 一4 - 甲基一2 一苯基哌嗪、米氮 平、合成 东南大学硕士学位论文 a b s t r a c t m i r t a z a p i n ei san o v e la n t i d e p r e s s a n tw h i c hh a sf i r e n e ws p e c i a l t i e si nt h ef i e l do fc u r a t i v e e f f e c t ，s i d e e f f e c ta n ds oo n o r g a n o nc o i nh o l l a n dd e v e l o p e da n dp u ti ti n t ot h em a r k e ti n1 9 9 4 i to b t a i n e dt h ec e r t i f i c a t eo f f d ai 1 7 11 9 9 6a n dc l i n i cu s e di na b o u t7 0c o u n t r i e s u n t i in o wt h e r ei s n oc o r r e l a t i v er e p o r to nt h es y n t h e s i so f m i r t a z a p i n ea n di t si n t e r m e d i a t e sa th o m e ，s ot h es t u d yo n t h e i r s y n t h e s i s i so f g r e a tp r a c t i c a ls i g n i f i c a n c e t h es y n t h e s i s o f 2 - p h e n y l p i p e r a z i n e ， 卜m e t h y l - 3 - p h e n y l p i p e r a z i n e ，l - ( 3 - - c a r b o x y p y r i d y l - 2 ) 一4 - m e t h y l - 2 - p h e n y l p i p e r a z i n ei st h em a j o r w o r ko f t h i sp a p e r t h ef i n a lp r o d u c t sw e r ei d e n t i f i e db yh n m ra n di r 2 - p h e n y l p i p e r a z i n ew a ss y n t h e s i z e db yr e d u c t i o nw i t ht h em e t a lr e d u c i n ga g e n t ，w h i c hw a sa f e a s i b l ec h e m i c a l s y n t h e s i s r o u t e w i t hl i a l h 4 b e i n g t h e r e d u c i n ga g e n t ，i t r e d u c e d 3 - p h e n y l 一2 - p i p e r a z i n o n ei n t oc r u d e2 - p h e n y l p i p e r a z i n e t h ef i n a lp r o d u c tw a so b t a i n e dt h r o u g h r e c r y s t a l l i z a t i o na n dt h ey i e l dw a su pt o6 3 5 1 - m e t h y l 一3 一p h e n y l p i p e r a z i n ew a ss y n t h e s i z e dt h r o u g h3s t e p s s t y r e n eo x i d ew a st r e a t e d w i t hn - m e t h y l e t h a n o l a m i n et oa f f o r di n t e r m e d i a t en 一( 2 - h y d r o x y e t h y i ) - n - m e t h y l d h y d r o x y 、b - p h e n y l e t h y l a m i n ew h i c hw a st h e nc h l o d d i z e dw i t ht h i o n y lc h l o r i d et oa f f o r dh y d r o c h l o r i d eo f n r 2 一c h l o r o e t h y l ) - n m e t h y l d - c h l o r o b - p h a n ) ，l e t h y l a m i n e f i n a l l y , c l o s e dr i n go fi tw i t ha q u e o u s a m m o n i ag a v et h et i t l ec o m p o u n d1 - m e t h y l 3 - p h e n y l p i p e r a z i n e e f f e c t so fc a t a l y s t ，d o s a g eo f s o l v e n t ，r e a c t i o nt i m ea n dt e m p e r a t u r ew e r es t u d i e d i nt h eo p t i m u mr e a c t i o nc o n d i t i o n ，t h ey i e l d w a su pt o3 6 2 t h er o u t eh a sa d v a n t a g e so fh i g hy i e l d ，m i l dc o n d i t i o n sa n de a s yo p e r a t i o n ， w h i c hl a i da ne l e m e n t a r yf o u n d a t i o nf o ri n d u s t r i a l i z e dp r o d u c t i o n 卜( 3 - c a r b o x y p y r i d y l - 2 ) 一4 一m e t h y l 一2 一p h e n y l p i p e r a z i n e w a ss y n t h e s i z e dt h r o u g h2 s t e p s 1 一m e t h y l - 3 p h e n y l p i p e r a z i n ew a st r e a t e dw i t h2 - c h l o r o 、3 一c y a n o p y r i d i n et o a f f o r di n t e r m e d i a t e i - ( 3 - c y a n o p y r i d y l - 2 、4 一m e t h y l - 2 - p h e n y l p i p e r a z i n ew h i c ht h e nr e a c t e dw i t ho x a l i ca c i dt og i v ei t s o x a l a t e f i n a l l y , t h eo b j e c t i v ep r o d u c tw a so b s t a i n e db yt h eo x a l a t et h r o u g ha l k a l e s c e n c e h y d r o l y z a t i o n e f f e c t so fr e a c t i o nt i m ea n dt e m p e r a t u r ew e r es t u d i e d i nt h eo p t i m u mr e a c t i o n c o n d i t i o n t h ey i e l dw a su pt o4 4 5 t h es u c c e s so fs y n t h e s i z i n gt h et h r e ei n t e r m e d i a t e sl a i df o u n d a t i o nf o rf u l 曲e rs y n t h e s i so f m i r t a z a p i n e k e y w o r d s ：2 - p h e n y l p i p e r a z i n e ；1 - m e t h y l - 3 - p h e n y l p i p e r a z i n e ； 1 一f 3 一e a r b o x y p y r i d y l - 2 ) - 4 - m e t h y l - 2 - p h e n y l p i p e r a z i n e ；m i r t a z a p i n e ；s y n t h e s i s 东南大学学位论文独创性声明 本人声明所呈交的学位论文是我个人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究 成果。尽我所知，除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已经发 表或撰写过的研究成果，也不包含为获得东南大学或其它教育机构的学位或证书而使用 过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均己在论文中作了明确的说明 并表示了谢意。 研究生签名：日期： 东南大学学位论文使用授权声明 东南大学、中国科学技术信息研究所、国家图书馆有权保留本人所送交学位论文的 夏印件和电子文档，可以采用影印、缩印或其他复制手段保存论文。本人电子文档的内 容和纸质论文的内容相一致。除在保密期内的保密论文外，允许论文被查阅和借阅，可 奠公布( 包括刊登) 论文的全部或部分内容。论文的公布( 包括刊登) 授权东南大学研 宄生院办理。 研究生签名：导师签名： 日期： 东南大学硕士学位论文 1 前言 精神障碍中的抑郁症，越来越受到厂。泛关注和重视，l 临床医学不断寻求更好的治疗方法。 2 0 世纪9 0 年代涌现出许多新型抗抑郁药。包括单有一种作用模式的选择性5 一羟色胺( 5 - h v ) 回收抑制剂( s s r l s ) ，如氟西汀、帕罗西汀和舍曲林等i i - 3 1 ；双重作用模式的去甲肾上腺素( n e ) 和5 - h t 回收抑制剂( s n p j ) 如文拉法辛( v e n l a f a x i n e ) 和米那普仑( m i l n a c i p r a n ) ；以及n e 能和 特定的5 - 1 1 t 能抗郁药( n a s s a ) 如米氮平( m i r t a z a p i n e ) 。已有证据表明，后两者的抗抑郁疗效 优于前者。米氨平作为最新一类抗抑郁药，其在台成方面研究的重要性显得尤为突出。 1 1 选题背景 米氮平( m i r t a z a p i n e ；商品名：瑞美隆) ，化学名为：1 ，2 ，3 ，4 ，1 0 ，1 4 b - 六氢- 2 一甲基 p t t 嗪并 2 ，l - a 】毗啶并【2 ，3 - c 】 2 1 苯氮杂罩；化学式：c 1 7 h 1 9 n 3 ，分子量：2 6 5 3 6 ，白色结晶 粉末，结构式： c h 3 米氮平是新一代抗抑郁药，在疗效，起效，副作用等方面具有全新的特点。它是全球第 一个n a s s a ，即去甲肾上腺素能和特异性五羟色胺能抗抑郁药。它由荷兰欧加农( o r g a n o n ) 公司研制并于1 9 9 4 年上市，1 9 9 6 年获得美国f d a 认可，已在7 0 多个国家l 临床使用，其独 特的药理作用有别于其他所有抗抑郁药，因而受到广泛关注p 4 】。米氮平属吡嗪一氮卓类化合 物，含四环结构，有左旋、右旋2 个镜像异构体。其中r - 米氮平和s 一米氮平是以对体混合 物( 5 0 5 0 ) 的形式结合，其左旋体只选择性地阻断异受体，而消旋混合体既能阻断异受体，又 能阻断自受体，具有大部分药理活性。去甲基米氮平是米氮平惟一的具有药理学活性的代谢 物，仅占药物活性的3 1 0 i ”。初步研究显示，本品对创伤后应激障碍、原发性焦虑障 碍、中枢性中风后疼痛和某些抑郁障碍，包括心境恶劣、发作性短暂抑郁症、季节性情感障 碍、经前综合症、绝经后抑郁症等的治疗均有效，且耐受性良好【，“。 米氮平的重要中间体包括：2 一苯基哌嗪，i 一甲基3 一苯基哌嗪，卜( 3 一羧基吡啶一2 ) - 4 一 甲基一2 一苯基哌嗪。英文名称分别为：2 - p h e n y l p i p e r a z i n e ，卜m e t h y l 一3 一p h e n y l p i p e r a z i n e ， 1 一( 3 一c a r b o x y p y r i d y l 一2 ) 一4 - m e t h y l 一2 p h e n y l p i p e r a z i n e 。 它们的结构式如下： l 前言 。早酏 h n 、，n h c h 、_ _ o ”3 c h 3 目前，国外关于米氮平及其中间体合成及药理学方面的报道很多，但国内只有其应用方 面的研究报道，未见关于合成方面的报道。且世界上关于米氮平及其中间体的生产主要集中 在欧洲和日本等少数发达国家，国内只能依靠进口。故开展相关研究对于实现米氮平及其中 间体国产化，工业化有着非常深远的意义。 1 2 文献综述 1 2 1 米氮平中间体2 一苯基哌嗪的合成方法： 2 一苯基哌嗪的化学式为c l o h l 4 n 2 ，白色针状结晶。目前文献报道的合成方法主要有以下 几种： 1 2 1 1 以扁桃酸为起始原料，经酯化、氯代、胺解、氨基保护、还原及氯化脱苄等6 步反 应制得【l l l 。 h h c i c 2 h s o h 5 s o c l 2 筹何： 嚣 g h 2 p h 叽“n h ! ! - p d l c e h 2 p h o c 2 h s 哪： 一 吖：。竺叫) 兰听i 此法虽有反应路线短的优点，但原料n 一羟基苯乙醛不易得。 2 沙 东南大学硕士学位论文 1 2 1 3 以苯甲酰甲酸乙酯为原料，与n 一甲基乙二胺环合得到3 一苯基哌嗪一2 一酮，再经还原 制得。 旷c o o 刚s 一； 一听i 将3 一苯基哌嗪一2 一酮与水和肼在1 3 0 3 2 反应2 h ，并在1 9 0 2 0 0 c 强碱条件下脱氮，再经 酸化成盐，碱煮，萃取分离，减压浓缩，重结晶得2 一苯基哌嗪。 b ：l i a i h d 还原 h nn h _ l i a i h 4 t h f 以四氢呋喃为溶剂，将3 一苯基哌嗪一2 一酮与l i a i h 。加入，并在6 0 7 0 c 下反应3 6 h ，加 入饱和亚硫酸氢钠终止反应并除去多余的反应物3 一苯基噘嗪一2 一酮，加入乙酸乙酯，过滤， 将滤液浓缩，重结晶得2 一苯基哌嗪。 c ：催化氢化法 h 以1 2 5 的稀盐酸为溶剂，将3 一苯基哌嗪一2 一酮与催化剂p r 0 2 加入，并且在高温高压 下反应1 6 h ，再经减压浓缩，萃取分离，重结晶得2 一苯基哌嗪。 a 路线脱氯反应温度过高易造成哌嗪开环，使得反应过程中有大量副产物生成，不易分 离，得到的2 一苯基哌嗪纯度很低。b 路线用l i a i h 4 作还原剂因而对反应条件要求比较苛刻， 反应体系内绝对不能带水，否则会产生大量氢气，反应必须在氮气保护下进行，并且还原过 程比较激烈，反应不易得到控制，对设备的要求高，该路线工业化生产不易实现。c 路线所 使用的催化加氢法由于要在高温下反应。副反应较多。诸如会有n 一烷基化反应，氢解反应， 以及同时还有少量醇的生成。另外，该法的条件也比较苛刻。须在高压下才可进行。相比之 下，从分离提纯和可操作性角度来讲，b 路线更有利于在实验室中实现。 3 1 前言 1 2 2 米氮平中间体卜甲基3 一苯基哌嗪的合成方法 卜甲基一3 一苯基哌嗪的化学式为c 1 1 h 1 6 n 2 ，白色针状结晶。目前文献报道的合成方法主 要有以下几种： 1 2 2 12 - 苯基哌嗪甲基化法 以甲苯为溶剂，在低温碱性下缓慢滴加甲基化试剂硫酸二甲酯或碘甲烷，并在室温下反 应3 5 h ，减压浓缩，重结晶得卜甲基一3 一苯基哌嗪。 1 3 , 1 6 1 此法须在低温下缓慢滴加甲基化试剂。由于反应原料2 一苯基哌嗪中的两个n 原子仅仅 存在空间位阻上的差异，造成它们的活性相似，不可避免的会有副反应的发生。副产物l ， 4 一二甲基一2 一苯基哌嗪的产生，无疑会给目标产物的提纯带来很大的困难。且反应原料不易 得，反应物硫酸二甲酯毒性较大，给反应后期的三废处理带来困难；而碘甲烷价格昂贵，会 造成工业化成本的上升，不易于工业化生产。 1 2 2 23 步法合成卜甲基- 3 - 苯基哌嗪l l ” o 叮”“2 仙c h c - 弋 导o ”一a 删一 宁f h 3 h a ：n 一( 2 - 羟乙基) n 一甲基一一羟基一b 苯乙基胺( i ) 的合成 在装有机械搅拌、冷凝管的三口烧瓶中加入环氧苯乙烷和d m f ，然后滴加n 一甲基乙醇 胺，滴加温度控制在8 0 。c ，反应4 h 左右( 反应终点用薄层层析法跟踪鉴定) ，冷却至室温， 为淡黄色溶液。 b ：n 一( 2 一氯乙基) 一n 一甲基一一氯一1 3 一苯乙基胺盐酸盐( i i ) 的合成 在装有机械搅拌，冷凝管的三口烧瓶中加入甲苯和亚硫酰氯，将i 在0 1 0 1 2 下滴入， 并在4 5 下搅拌反应2 h 。冷却至室温，为亮紫红色溶液。加入水，接着将质量分数 w ( k o h ) = 3 0 的氢氧化钾溶液在2 0 - - , 2 5 ( 2 下分步滴加到上述混合物中，调节p h 至4 5 。混 合物分层，水层用甲苯萃取一次，合并有机相。将无水硫酸镁加入有机相，再加入活性黏土， 搅拌15 r a i n 之后过滤，滤饼用甲苯洗涤，滤液并入有机相，并将过量的h c 气在常温下通 入上述有机相。老化一天，混合物过滤，滤饼用甲苯洗涤一次，并在5 0 ( 2 下干燥，可得白 色粉状固体。 c ：卜甲基一3 一苯基哌嗪( ) 的合成 在装有机械搅拌、冷凝管的三口烧瓶中加入氨水、乙酸乙酯，溴化四t 一基铵，以及， 4 东南大学硕士学位论文 并在4 0 4 5 下搅拌反应3 h ，得反应物分层，水层用乙酸乙酯萃取2 次，合并有机相将有机 相减压蒸馏，并在0 2 2 0 k p a 下收集1 0 0 一t 3 0 的馏分，得淡黄的固体，用正己烷重结晶一 次，得白色针状结晶。 这条路线的优点是，反应起始原料环氧苯乙烷与n 一甲基乙醇胺廉价可得，反应温度适 宜，反应时间短，且所有反应均在常压下进行，适合工业化生产。但它的缺点是，反应过程 中要用到大量的氨水等不可回收套用的试剂，给后期的三废处理带来一定困难。反应最后需 要使用重结晶来提纯产品，溶剂量损失较大，收率也有所降低。 1 2 3 米氨平的合成方法 t 2 3 1 两步法合成米氮平 以2 一氨基一3 一羟甲基毗啶为起始原料“1 9 1 n n c 一6 r k 於m c 肚 s t e p l 反应第一步s t e p l ：卜( 3 一羟甲基毗啶一2 ) 一4 一甲基一2 一苯基哌嗪的合成。 将2 一氨基一3 一羟甲基毗啶和二氯乙烷加入到三口烧瓶中，搅拌一段时间后成悬浮状，再 加入n 一( 2 一氯乙基) 一n - 甲基一q 一氯一b 一苯乙基胺。反应温度控制在8 0 c 下回流6 h ，之后 将反应物冷却，蒸出溶剂，可得产品。 反应第二步s t e p 2 ：米氮平的合成 将s t e p l 中的产品加入到浓硫酸中，在3 5 c 下搅拌6 h 。冷却后将反应物加入到冰中， 用氨水或n a o h 溶液将混合液的p h 值控制在l o ，分离出的沉淀物用二氯甲烷萃取过滤， 之后用旋转蒸发仪蒸出二氯甲烷，得到产品米氮平。 此方法具有反应路线短，反应温度适宜，且所有反应均在常压下进行的特点。但它的缺 点是，反应所用的原料2 一氨基- 3 - 羟甲基毗啶目前国内没有生产，不易得，给国内工业化生 产带来了困难。 1 2 1 3 2 以2 一氨基一3 一甲基吡啶为起始原料“” 阳 聪+ d f , n l c i h a c 0 h h 2 s 0 4 5 此路线反应原料可得，但在澳代反应步骤中，易使反应物分子中两个甲基同时被取代 生成副产物二溴代物，给后处理中的分离带来困难。 1 2 3 38 步法合成米氮平 h 2 s 0 4 l i a i h 4 h 2 n c h 3 o c 2 h 5 敞“ n h c h ， r 眦h ， a i c i ， l i a i h 4 p h c o c h ，b r 以2 一氯一3 一氰基吡啶和2 一氨基乙酸乙酯为起始原料，经缩合反应生成对应的酯，再 用甲胺进行胺解，将酯基转化为氨基，经两步还原将氰基转变为羟甲基，除去羰基，之后再 经脱卤缩台，加熟环合得到相应的环状酮类化合物，用l i a i h a 将羰基还原并开环生成卜( 3 一 羟甲基毗啶一2 ) 一4 一甲基一2 一苯基哌嗪，最后在0 c 条件下用浓硫酸进行闭环反应，生成最终 产物米氮平。 本路线采用多步合成，路线长，整体收率不高。但起始原料廉价可得。该路线对于工业 化生产而言，由于其反应步骤多，要求多套装置，对设备的一次性投资要求高，后处理提纯 操作也比较繁杂，目前未见该路线的相关工业化生产报道。 1 2 3 4 用l 一甲基一3 一苯基哌嗪作为中间体”7 1 + ： c h 3 6 i i c h 3 c 一 n 一 跫眦尘 心 议强 业叽面 篙 _ 东南大学硕士学位论文 k o h l i a i h 4 v 在= 甲基甲酰胺中加入1 一甲基一3 一苯基哌嗪、2 一氯一3 一氰基吡啶、三乙胺以及k i ，将上 述混合物搅拌溶解，并在1 2 5 1 3 0 c 之阃反应2 4 b ，n 2 常压保护。反应完成后，将三乙胺以 及大部分对甲基甲酰胺用减压的方法蒸出，再将水和乙酸乙酯加入到残余的混合物中，此混 合溶液的p h 值由1 0 的n a o h 溶液调节至8 9 ，之后反应混合物分层，水层用乙酸乙酯萃 取两次，得到的有机相与原有机相混合，混合的有机相再用5 的n a h c 0 3 溶液洗涤。洗涤 后的有机相用无水硫酸镁进行干燥，从而可得到含有产物i 的浅黄色溶液。再在此溶液中加 入草酸成盐，得到。 将加入到8 5 的k o h 溶液与= 甲亚砜的混合液中，反应温度控制在1 4 5 1 5 0 ，反 应8 h 。非有机相含水和k o h ，有机相包含主要的产品油。冷却，将水和甲苯的混合液加入 油相，分离两相。其中水相中和用h c i 调节至p h 值到6 5 7 。在此p h 值下将水蒸发完全， 再加入甲苯，将有机相中出现的有机盐沉淀过滤除去，蒸去甲苯溶剂得产物。 将溶解在t h f 中搅拌1 h 。将此混合溶液逐渐加入到l i a l h 4 与t h f 组成的沸腾的悬 浮液中，此过程用n 2 保护。滴加完毕后，混合物回流4 h ，之后冰浴冷却，仔细地加入水并 不断搅拌，使其分解。继续在室温下搅拌一段时间，出现有机盐沉淀，过滤沉淀之后，将滤 液中溶剂蒸发，用醚进行重结晶，得到白色针状晶体。之后用浓硫酸闭环，得到产品米氮 平v 。 上述步骤中，对中间产物的水解也可采用氰基的碱性水解法。将溶解于k o h 的乙 醇溶液中，并加热到1 0 0 ( 2 ，反应2 4 h ，再经二氯甲烷除渣，调p h 值至6 5 7 。用氯仿萃取 水层，减压浓缩，用乙醇析晶。同样可得到产物。此路线采用了乙醇作溶剂，不仅降低了 水解反应温度，还具有污染小的优点。 此方法具有反应路线短，反应温度适宜，且所有反应均在常压下进行的特点。所用原料 易得，后处理简单，反应所带来的三废量不大，工业化成本不高，是一条可探讨探索便于实 现工业化生产的路线。 1 3 市场需求和开发前景 随着现代社会生活节奏的不断加快，人们工作和生活的压力越来越大，属于精神障碍中的 抑郁症，越来越受到广泛关注和重视，临床医学不断寻求更好的治疗方法。由于病人自己对 抑郁症缺乏认识，尤其是对轻度或中度症状的忽略或误解，不一定去到医院就诊，或是医务 人员的误诊，以致目前流行病学上很难得到发生率的可靠数据。然而越来越多的资料研究表 明，人群中抑郁症是一种发生率不低的，甚至较为普遍存在的病症。为此，各种治疗抑郁症 的药物也不断推陈出新。米氮平是由荷兰o r g o n 公司开发，于1 9 9 4 年在荷兰首次上市的全球首 个n a s s a ，即去甲肾上腺素能和特异性五羟色胺能抗抑郁药，并于1 9 9 6 年获得美国f d a 认 可。已在7 0 多个国家临床使用，其独特的药理作用有别于其他所有抗拘郁药，因而受到广 泛关注。米氮平作为最新治疗药物之一，它及其中间体2 一苯基哌嗪，1 一甲基一3 一苯基哌嗪，1 一( 3 7 唧 1 前言 羧基吡啶一2 ) 一4 一甲基一2 一苯基哌嗪等的合成引起众多学者和科研人员的浓厚兴趣。目前，国 外关于米氮平及其中间体合成及药理学方面的报道很多，但国内仅限于其应用方面的研究， 未见关于合成方面的报道，且世界上关于米氮平及其中间体的生产主要集中在欧洲和日本等 少数发达国家，国内只能依靠进1 2 1 。因此，该系列产品成为最紧缺的医药中间体，其价格也 相当昂贵，故对于实现米氨平及其中间体国产化、工业化有着极其深远的意义。 1 4 本论文研究目的及内容 本文的研究对象2 一苯基哌嗪，1 一甲基一3 一苯基哌嗪，卜( 3 一羧基吡啶- 2 ) 一4 一甲基- 2 - 苯基 哌嗪是合成米氮平等抗抑郁药物的重要中间体。因此本论文的目的和主要内容便是探索实验 和工业可行的合成2 一苯基哌嗪，1 一甲基一3 一苯基哌嗪，卜( 3 一羧基吡啶2 ) - 4 一甲基一2 一苯基哌 嗪等米氮平中间体的合成路线，对其进行科学研究， 通过参考上述文献，基于对反应原料的# 良制，认为对于2 一苯基哌嗪的合成，应采用3 一 苯基哌嗪吨一酮的金属氢化物还原剂还原法。此法为一步反应，原料易得，后处理简单，是 实验室合成的最简便和常用的方法。中间体卜甲基一3 一苯基哌嗪应采用3 步法合成，它的优 点是，反应起始原料环氧苯乙烷与n - 甲基乙醇胺廉价可得，反应温度适宜，反应时间短， 且所有反应均在常压下进行，过程易操作，适合工业化生产。对于中间体1 一( 3 - 羧基吡啶 一2 ) 一4 一甲基一2 一苯基赈嗪应采用1 一甲基一3 一苯基哌嗪为起始原料的方法来合成。其它方法均 存在不足，如：反应过程使用毒性大的溶剂或反应物，造成后处理复杂，使用贵金属催化荆 及高压反应体系。或长的合成路线，造成投资成本大等。优化三个化合物反应条件，用i r 及h n m r 对合成物质进行表征。 8 东南大学硕士学位论文 2 米氮平中间体2 一苯基哌嗪的合成研究 2 1 前言 2 一苯基哌嗉的合成主要有3 条路线：1 ) 以扁桃酸为起始原料，经酯化、氯代、胺解、 氨基保护、还原及氢化脱苄等6 步反应制得；2 ) 用a 一羟基苯乙醛与乙二胺环合，再经硼氢 化钠还原制得；3 ) 以3 一苯基哌嗪一2 一酮为原料，采用黄鸣龙法、催化氢化法或金属氢化物 还原剂l i a i i - h 还原制得。由于3 一苯基哌嗪- 2 - 酮为厂家提供的现有可得原料，故本文对合 成路线的研究就集中以3 一苯基哌嚷一2 一酮为起始原料来展开。经过大量实验，采用黄呜龙法 由于脱氮温度达到2 0 0 4 c ，不仅会造成哌嗪开环，而且会产生大量黑色焦状物质，大量副产 物的生成给后面的分离带来了很大的困难，得到的2 一苯基哌嗪纯度很低。催化氢化法由 于需要高温高压，受条件限制，故本文采用了实验室合成的最简便和常用的方法金属氢化物 还原剂l i a i h 4 直接还原。 2 2实验部分 2 2 1 药品和主要仪器 氢化铝锂分析纯上海凌峰化学试剂有限公司 无水乙醚、四氢呋喃分析纯南京化学试剂厂 亚硫酸氢钠、乙酸乙酯、正己烷分析纯上海化学试剂有限公司 北京电光学仪器厂x l - 4 型数字熔点仪 b r a n k e r a c5 0 0 型核磁共振仪 y m c - p a c k 型高效液相色谱仪 天津玻璃仪器厂旋转薄膜蒸发仪 真空水循环泵、搅拌器 2 2 2 反应路线 2 2 32 苯基哌嗪的合成 在5 0 0 m l 的三颈瓶中投入8 6 9 ( 0 2 6 6 m 0 1 ) 的氢化铝锂，再加入5 0 m l 的无水乙醚，加 热并搅拌，使氢化铝锂溶解，在微回流的情况下滴加预先配制好的2 5 0 m l 无水四氢呋哺与 t o g ( o 0 5 7 m 0 1 ) 3 - 苯基哌嗪一2 一酮的混和溶液( 为使3 一苯基哌嗪一2 一酮溶解完全，所配溶液 需要不停加热) 之后搅拌。加热至回流，并在此回流温度7 0 下反应3 6 h 。反应进行中溶 液颜色由灰黑变为墨绿，最后到土黄色，冷却，在搅拌下滴加8 m l 冷的饱和亚硫酸氢钠溶 液终f t 反应，并除去未反应的原料3 一苯基哌嗪一2 一酮，此时溶液变为灰绿色，再加入8 0 m l 乙酸乙酯，继续搅拌3 0 m i n ，过滤，滤渣用8 0 m l 乙酸乙酯浸泡洗涤后过滤，合并滤液，减 压浓缩，冷却析出晶体，过滤，可得淡黄色针状晶体。 9 吼u 2 米氮平中间体2 - 苯基哌嗪的合成研究 2 2 42 - 苯基哌嗪的提纯 用正己烷作为溶剂对反应产物进行重结晶。在回流状态下将粗品2 一苯基哌嗪溶解于正 己烷，回流3 0 r a i n 后，进行热滤，并洗涤滤饼一次，将母液混台，冷却静置，析出晶体， 过滤，在6 0 下真空干燥，可得白色针状结晶2 一苯基哌嚷。 2 3金属氢化物还原反应机理 2 3 1 还原剂的选择 还原反应是有机化学中晟重要的一类化学反应，常用的化学方法是金属氢化物还原、金 属供电子还原、催化氢化等。金属氢化物是有机合成中一类重要的还原剂，l i a i h 4 ，n s b h 4 等为这类还原剂的代表。它们具有反应速度快、副反应少、收率高、反应条件缓和以及选择 性还原等特点，对有些有机物还原甚至具有“非其莫属”的独特还原性能。“。 这类还原剂中l i a i h 。是强还原剂，几乎能将所有的含氧不饱和基团还原成相应的醇： 脂肪族含氮的不饱和基团还原成相应的胺：芳香族硝基化合物、氧化偶氮化合物和亚硝基化 合物还原成相应的偶氮化合物；将卤代烷还原为碳氢化合物；二硫化合物和磺酸衍生物还原 为醇，还能还原炔键成为烯键等等。因此，可以认为它是一类应用十分广泛的“广谱”还原 剂。氢化铝锂的还原反应操作需要在无水干燥的条件下进行。通常的程序是：将溶解在无水 乙醚或四氢呋喃中的反应物滴加到氢化铝锂( 过量) 的乙醚( 或四氢呋喃) 溶液中。滴加的 速度以维持反应混合物平衡的沸腾回流为准。反应结束后，在剧烈搅拌下，小心的用含水的 乙醚，或乙醚一酒精混合液，或滴加冰水来分解过剩的还原试剂。产物在水中或在乙醚层中。 用常规的方法离析。 硼氢化钠、硼氢化钾、硼烷等，以及它们的衍生物都具有和氢化铝锂相似的还原性质， 但还原作用比较温和。相比于氢化铝锂它们对氰基、硝基、酰胺和烷氡羰基却不起作用。本 论文选择的路线是将3 一苯基哌嗪一2 一酮还原，由于其中是要将酰胺还原成胺，故只能选择氢 化铝锂作为还原剂，进行还原反应。 2 3 2 还原反应机理 还原剂氢化铝锂含有a i i - l 一，它是很强的亲核试剂。还原反应过程中，负氢离子( h 一) 向被还原物分子转移。对于3 一苯基哌嗪_ 2 一酮，h 。转移到酰胺基的碳原子上进行亲核加成， 从而实现还原为胺的过程。a i h 4 中的四个氢可依次参加反应，其过程可表示如下： 醚= ! ：；i 唯有a i h 4 - 中的第一个氢原子的作用晟为强烈，其后性能依次减弱。l i a l h 4 的还原速度 还与氢基化合物中与氨基相连的基团大小有关，这些基团越大，还原速度就越小。 1 0 东南大学硕士学位论文 2 4合成工艺的研究 2 4 1 正交优化实验 2 4 1 1 正交表设计 在确定滴加速度( 4 m l m i n ) 后，原料在回流温度7 0 * ( 2 下反应很稳定。只考察了两种因 素( 反应时间与原料配比) 对反应收率的影响，并选择l 9 - 2 3 正交表设计实验方案。 表2 1l 9 - 2 3 正交表因素和水平 l 2 3 2 4 3 6 4 8 2 ：1 4 ：i 6 ：1 其中原料配比为( 氢化铝锂t o o l ：3 - 苯基哌嗪一2 一酮t 0 0 1 ) 2 4 1 2 正交实验结果 表2 2 合成实验结果 2 4 3 6 4 8 2 4 3 6 4 8 2 4 2 ： 4 ： 6 ： 4 ： 6 ： 2 ： 6 ： 4 5 7 6 4 0 6 6 3 5 6 1 6 5 1 5 4 1 5 8 3 8 3 62 ：1 5 2 2 9 4 8 4 ：16 4 7 k i1 6 0 1 1 5 2 0 k 2 1 8 0 31 8 3 8 - - k 3 1 8 5 1 1 8 9 7 一- r2 5 1 3 7 7 2 4 2 分析及讨论 对正交实验结果进行分析后，并绘出折线图，如图2 1 所示。 2 4 2 1 各因素对还原反应收率的影响顺序 从正交表2 2 中的极差( r ) 的计算结果可以看出对反应的影响程度t 原料配比 反应时 间。但这两种因素都为显著因素。 2 米氯平中间体2 苯基哌嗪的合成研究 6 6 6 4 6 2 6 0 s e 鼋5 6 面 孓5 4 s 2 5 0 4 8 4 8 2 02 s3 03 54 0 4 5 s o 俑 - - i i i 2 ：1 一4 ：1 图2 1 两因素对反应收率影响 2 4 2 2 反应时间的影响 反应时间是一个表征化学反应进程的标志，对反应进行的程度、产品的收率和质量都有 一定的影响。从图2 1 中可以清楚地看出反应从2 4 4 8 h 时，产物收率随着时间的延长而增 加。 2 4 ，2 3 原料配比的影响 影响化学平衡的因素很多，有温度、浓度，压力等。增加某反应物浓度是促进化学平 衡朝正方向进行的主要因素之一。在反应物原料之一3 一苯基哌嚷一2 一酮量一定的情况下，增 加氢化铝锂的浓度不仅可以使反应向正反应方向移动，还可以加快反应速度。从图2 1 中可 以清楚的看出随着原料配比的加大，反应的收率也随之增加。 2 4 2 4 反应时间与原料配比的相互作用对反应的影响 从图2 1 中可必看出在反应时间不变的情况下。随着氢化铝锂用量的加大，2 一苯基哌嗪 的收率越高。反之，在氢化铝锂用量不变的条件下，反应时间越长，收率也越高。最高收率 下的条件为反应时间4 8 h ，原料配比为6 ：1 ，收率达到了6 6 3 。但从表2 2 中实验3 的结 果可以看出，反应时间为3 6 h ，原料配比为4 ：1 时，收率达到了6 4 0 ，说明此时反应已 经进行的较为完全，若继续增加反应时间或氢化铝锂的用量，对收率提高的作用已经不太明 显，为了提高效率并减少原料的消耗，反应时间为3 6 h ，原料配比为4 ：1 即为优化工艺条 件。 2 4 2 5 验证实验 采用上述优化的反应条件，进行了两批次的验证实验，结果见表2 3 。 总而言之，2 一苯基哌嗪的合成反应非常稳定，产品易于分离，工艺优化后能获得较高的 收率和产品纯度。 表2 3 验证实验结果 东南大学硕士学位论文 2 4 3 产物结构表征 2 4 3 1 熔点测定 经多次测定2 一苯基哌嗪的熔程为8 4 8 6 c文献值| 2 4 】：8 6 8 7 c 2 ，4 3 2 核磁共振光谱分析 要l | 塑耍g i 笺g 娶 “岛过喃翻函“ 一- 一口u l ! g 要塞l 要塞曼l l 翼笺曼矍l g 差目星 “士譬“i 嗡 栩告甾哼一 【l8l i ，l j躺邕蒯黼w 图2 22 - 苯基哌嗪的h n m r 谱图 h n m r 谱图( c d c l 3 ，5 0 0 m h z 。p p m ) 6 1 8 l ( 1 1 1 ，2 h ， 62 6 8 - 2 8 6 ( m ，2 h ， 62 ，9 5 3 0 3 ( m ，2 h ， 6 3 0 8 3 1 0( m ，2 h ， 63 7 3 3 7 5 也1 h ， 67 2 3 - 7 3 8 ( m ，5 h ， 2 4 3 3 高效液相纯度分析 fi t l ( m | n l - c h ：黑“”k ：霉； j ：煳 + 莪。i 黧i 图2 32 - 苯基哌嗪的h p l c 色谱图 p u ， o 删州一删 ! 鲞墨! 主塑笪：至量堕堕竺鱼盛雯壅 测试条件：y m c p a c kg d s 粒度：5 u 碳十八分离柱中4 6 1 5 0 m m 流动相：甲醇：0 1 磷酸= 4 0 ：6 0 流速：0 8 m l m i n 波长 ：2 2 0 n m 样品纯度：9 7 4 2 5 小结 以3 一苯基哌嗪_ 2 一酮为原料合成2 一苯基哌嗪进行了实验研究。反应采用金属氢化物还原 法，用氢化铝锂作为还原剂，原料比为4 ：l ，以4 m l m i n 的滴加速度滴加3 一苯基哌嗪一2 一酮 的无水四氢呋喃溶液，在7 0 c 下回流反应3 6 h ，采用滴加8 m l 冷的饱和亚硫酸氢钠溶液终 止反应，用乙酸乙酯溶剂萃取，经减压浓缩，得到粗品2 一苯基哌嗪，再用正己烷重结晶提 纯产品。产品经h p l c 分析测得纯度达到9 7 4 ，产率为6 3 5 。通过h n m r 图谱分析证 明合成物质即为目标产物。 通过正交实验研究了反应时间，投料比对反应收率的影响，确定了较佳实验条件，实验 结果达到了实验室合成2 一苯基哌嗪的研究目的。但由于氢化铝锂价格昂贵，故无法推广到 工业化生产。作者认为应研究采用其它复合还原剂来代替氢化铝锂，如硼氢化钠或硼氢化钾 加入路易斯酸a i c l 3 ，f e c l 3 等等增加其还原性和选择性，达到和氢化铝锂相同的还原效果， 从而降低工业化成本。 1 4 东南大学硕士学位论文 3 米氮平中间体卜甲基一3 一苯基哌嗪的合成研究 3 1前言 l 一甲基- 3 一苯基哌嗪是合成抗抑郁薪药米氮平重要的中间体，也是至今为止，全世界大 多数国家合成米氮平所必须采用的中间体。它的合成主要有以下5 条路线：( 1 ) 以扁桃酸为 起始原料，经酯化、氯代、氨基保护、还原、甲基化及氢化脱苄等7 步反应制得。该方法整 个反应路线太长，反应用到了金属强还原剂l i a i h 4 ，价格昂贵，不易实现工业化生产。( 2 ) 以苯甲酰基甲酸乙酯为原料，与n 一甲基乙二胺环合得到1 一甲基一3 一苯基哌嗪一2 一酮，再经还 原制得。此法同样用到了金属强还原剂l i a i h 4 ，不易实现工业化。( 3 ) 用a 一羟基苯乙醛与 乙二胺环合，经硼氢化钠还原得2 一苯基哌嗪，再经甲基化反应制得。( 4 ) 以3 一苯基哌嗪一2 一 酮为原料，经l i a l t - h 还原、甲基化制得。( 3 ) ( 4 ) 须在低温下缓慢滴加甲基化试剂。由于 反应原料2 一苯基哌嗪中