奥美拉唑杂质分析.doc

奥美拉唑杂质奥美拉唑( omeprazole)，化学名为5-甲氧基-2 - ( 4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基亚硫酰基-1-苯并咪唑，是英国AstraZeneca公司研发的质子泵抑制剂类抗溃疡药，临床主要用于治疗消化道溃疡和反食性胃炎。欧洲药典（European Pharmacopeia ，缩写为EP）共列出其杂质9个。奥美拉唑及其九个杂质分别为：Omeprazole Imp. A (EP)Omeprazole Imp. B (EP)Omeprazole Imp. C (EP)Omeprazole Imp. D (EP)Omeprazole Imp. E(EP)Omeprazole Imp. F (EP)Omeprazole Imp. G (EP)Omeprazole Imp. H(EP)Omeprazole Imp. I(EP)Omeprazole由于合成方法和步骤的不同，所产生的杂质也有所不同。根据本实验所采用的方法及所使用的原料情况，现分析其可能产生杂质如下：1. Omeprazole Imp. A (EP)：化学名5-Methoxy-1H-benzimidazole-2-thiol，是合成奥美拉唑中间体奥美拉唑硫醚的一个原料。该方法的具体步骤为：500ml三颈圆底烧瓶1只，安装搅拌轮，100。C温度计和加液管置于恒温水槽中。烧瓶内加入苯并咪唑物（5-Methoxy-1H-benzimidazole-2-thiol）26.8g（0.15mol）、去离子水30ml、NaOH6.0g(0.15mol)和乙醇200ml，搅拌溶解后加入氯甲基物（2-Chloromethyl-4-methoxy-3,5-dimethylpyridine hydrochloride）33.3g（0.15mol），加热搅拌回流3h。反应完毕，冷却,过滤，滤液用乙酸调至pH=7，加入去离子水适量，用乙酸乙酯萃取4次，合并有机层，水洗，无水Na2SO4干燥。过滤，滤液减压蒸馏，剩余物用乙酸乙酯重结晶得米黄色固体，即奥美拉唑硫醚。（李鸿运.奥美拉唑合成工艺研究.哈尔滨商业大学学报(自然科学版),2006）.本实验所用方法与其所用方法与其相似，但有所改进，将氢氧化钠得使用量加大3倍，用乙酸调PH=89。所以反应中有该杂质。由于其为原料，所以较易获得。2. Omeprazole Imp. B (EP)：化学名2-(R，S)-(3,5-Dimethylpyridin-2-yl)methylsulphinyl-5-methoxy-1H-benzimidazole，是另一种方法所产生的副产物，该方法使用2-氯甲基-3，5-二甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物与苯并咪唑物进行反应，在甲醇钠进行取代时未反应完全会产生该杂质，（颜国和，王飞武.奥美拉唑合成路线图解J.中国医药工业杂志，1991，2 2( 6 ) ：2 83-28）本反应与其使用方法不同，反应历程也不相同，最终结果未检测到该杂质，所以不对该杂质进行研究。3. Omeprazole Imp. C (EP)：化学名5-Methoxy-2-(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methyl-sulphanyl-1H-benzimidazole，即奥美拉唑硫醚，又名Ufiprazole。为本反应的重要中间体，由其进行氧化即可得奥美拉唑。具体步骤为：在装有机械搅拌器 、 恒压滴液漏斗 、 温度计的500mL三口瓶中加入奥美拉唑硫醚 (165g，005mo1)和二氯甲烷(140mL)，在一l0下滴人m-CPBA(10.5g，0.044mo1)的二氯甲烷(66mL)溶液，约1h，加毕再于-10下搅拌反应0.5h。向反应液中加入水(7mL)，再用10NaOH溶液调pH为10.511，分去水层。有机层再加水(70mL)，并用l0NaOH溶液调pH为13，分去有机层。水层中加入二氯甲烷(3mL)，搅拌下加入乙酸铵溶液调pH为l0.5。分出二氯 甲烷层 。 用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物用丙酮重结，过滤，室温真空干燥得产品奥美拉唑。（武卫，唐磊，邓银来，顾维， 张荣久.奥美拉唑磺酰化物的制备. 江苏吴中苏药医药开发有限责任公司， 南京）.本实验使用该方法制备奥美拉唑，产品中检测到硫醚，所以对该杂质应进行研究。4. Omeprazole Imp. D (EP)：化学名5-Methoxy-2-(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methyl-sulphonyl-1H-benzimidazole，即Omeprazole Sulphone奥美拉唑砜。Omeprazole Imp. I(EP) 化学名4-Methoxy-2-(5-methoxy-1H-benzimidazol-2-yl)sulphonylmethyl-3,5-dimethylpyridine 1-Oxide，即奥美拉唑砜N-氧化物(Omeprazole Sulphone N-Oxide)这两个杂质为硫醚氧化为奥美拉唑时过度氧化形成，可以检测到，应进行研究。5. Omeprazole Imp. E(EP)：化学名4-Methoxy-2-(R,S)-(5-methoxy-1Hbenzimidazol-2-yl)-sulphinylmethyl-3,5-dimethylpyridine 1-Oxide，同为使用2-氯甲基-3，5-二甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物与苯并咪唑物进行反应后，用三氯化磷除去N上的氧未反应完全得产物。本反应不会有该产物产生，主要是由于硫的亚砜氧化为砜远比N氧化要容易，所以只会生成砜或者N氧化砜，而不会生成N氧化亚砜。同时产品中亦未检测到该杂质，所以不对该杂质进行研究。6. Omeprazole Imp. F (EP)，Omeprazole Imp. G (EP)，这两个杂质应为奥美拉唑的降解产物，从奥美拉唑的降解产物中可以提取到，应进行研究。综上所述，本实验中所涉及到的杂质分别为Omeprazole Imp. A (EP)，Omeprazole Imp. C(EP), Omeprazole Imp. D(E