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河北工业夫学顾士学位论文 吉米沙星中间体的合成研究 摘要 吉米沙星是一种新氟喹诺酮类抗菌剂，其化学名为：7 一( 4 - 氨基甲基一3 一甲氧亚 氨基吡咯炕一卜基) 一l 环丙基6 一氟一4 一氧代一l ，4 二氢 1 ，踟二，氮杂萘一3 羧酸，商 品名为f a c t i v e ，亦称s b 2 6 5 8 0 5 ，l b 一2 0 3 0 4 。其中? 位支链是影响喹诺酮药物药效 的最重要韶分，对药理活性有决定性影响。本课题致力于吉米沙星7 位支链：4 一氨基 甲基一3 一甲氧亚氨基吡咯烷二三氟乙酸曲的合成，并尝试用硼螯合物法制备吉米沙星， 以期建立合理可行的合成路线。对各中间体进行了红外吸收光谱，质谱，核磁共振氢 谱，元素分析等表征，结果表明各产品的化学结构与目标产物相符。 加成反应以丙烯腈和甘氨酸乙酯盐酸盐为基本原料，投料比为2 5 ：l ；溶液p h = 8 ； 反应温度为5 5 ；反应时剧6 h ，收率j6 0 6 。氨基保护反应选用叔丁氧羰基二碳酸 酯为氨基保护剂；以二嗯烷一水体系为反应体系；使氨基保护基的浓度为0 2 6 m o l ； 溶液p h 值为8 9 ；反应时间6 h ，收率：7 5 4 。合环反应的条件为：乙醇钠的用量 为1 4 摩尔当量：采用氯仿为溶剂；反应时间为1 5 h 。收率：6 6 o 。对还原反应中 选用l i a l h 。为还原剂：还原剂的相对摩尔量为1 5 ；反应温度为3 ；反应时间为 l h ，收率：7 3 o 。在氧化反应中，我们选用三氧化铬吡啶盐酸盐( c o r e y 试剂) 做 为氧化剂；氧化剂的相对摩尔量为1 5 ：反应时间为1 5 h ；反应温度为2 5 。c ，收率： 7 4 0 。肟化反应的优化工艺条件为：甲氧基胺盐酸盐的相对摩尔量为1 5 ；以石油 醚做为反应溶剂：溶液p h = 6 ；反应时间为1 h ；反应温度为4 0 。c ，收率9 3 7 。4 一 氨基甲基- 3 - 甲氧亚氨基吡咯烷二三氟乙酸盐的合成中，以三氟乙酸四氢呋喃为反应 体系；反应时间为2 0 m i n ；反应温度为2 5 。c ，收率：9 0 8 。在考察螫合物的合成中， 选取b ( o a e ) ：，为螫合剂；反应时蒯为3 h ：反应温度为9 0 ：在真空度为一0 0 6 5 m p af 于4 5 。c 干燥；以蒸馏水为洗涤溶剂，收率：9 0 4 。在将支链接到母核上的反应中 其优化条件为：反应时间为5 h ；反应的较佳温度为5 0 。c ：以乙腈为反应溶剂，收率 8 5 7 1 。 关键词：喹潇酮，抗蔺荆，吉米沙星，3 一氨基甲基一4 一甲氧亚氨基毗咯烷二三氟乙酸盐 吉米沙星中问体的合成| i j f 究 s t u d yo n t h es y n t h e s i so ft h el n t e r m e d l a o fg e m l f l o x a c i n a b s t r a c t g e m i f l o x a c i n i s o n eo ft h en e w n u o r o q u i n 0 1 0 n e s ， c h e m i c a l f l a m e ： 7 - r 4 一a m i n o m e t h y l 一3 一m e t h y l o x y i m i n o p y r r o l i d i n 一1 一y 1 ) 一1 一c y c l o p r o p y l 一6 - f l u o r o 一4 一o x o - 1 ，4 d i h y d r o - 1 ，8 一n a p h t h y r i d i n e 一3 一c a r b o x y l i ca c i d ，t h em e r c h a n d i s ei sn a m e df a c t i v e ，a l s o c a l l i n gs b 2 6 5 8 0 5 ，l b 一2 0 3 0 4 7 - b r a n c h e d c h a i n i st h em o s t i m p o r t a n tp a r t o ft h e q u i n o l o n e s ，a n di th a st h ed e c i s i v ei n f l u e n c et ot h ep h a r m a c o l o g ya c t i v i t y t h ew o r ko f t h i s r e s e a r c hi sd e v o t e dt ot h ee f f i c i e n ts y n t h e s i so f 7 - b r a n c h e d c h a i n ：4 - a m i n o m e t h y 一3 - m e t h o x y i m i n o p y r r o l i d i n i u md i t r i f l u o r o a c e t a td i t r i f l u o r o a c e t a t ，a n dt r yt os y n t h e s i z e g e m i f l o x a c i nb ym e a n so ft h eb o r a t ec h e l a t e i si nt h eh o p eo fs e t t i n gu pr a t i o n a la n d f e a s i b l es y n t h e t i cr o u t e t h ei n t e r m e d i a sw e r ec h a r a c t e r i z e db yi rs p e c t r a ，m ss p e c t r a 1 h n m rs p e c t r a ，t h ee l e m e n t a la n a l y s i s ，t h er e s u l t ss h o w e dt h a tt h es t r u c t u r e so fp r o d u c t s w e r et h es a l t l et ot h et a r g e tc o m p o u n d s a c r y l o n i t r i l ea n dg l y c i n ee t h y le s t e rh y d r o c h l o r i d ew e r er a wm a t e r i a li nt h ea d d i t i o n r e a c t i o n ，w i t ht h em o l a rr a t i ob e i n g ：2 5 ：l ；p h = 8 ；a n dt h ep r o d u c tw a so b t a i n e dw i t ht h e y i e l d o f 6 0 6 f o r6 ha t 5 5 i n t h e a m i n o p r o t e c t i o n r e a c t i o n d i t - b u t o x y c a r b o n y l d i c a r b o n a t e a st h e a m i n o p r o t e c t i o na g e n t ，d i o x a n e - w a t e r a s m e n s t r u u m ；( b o c h ow a so 2 6 m o l 1 ；p h = 8 9 ；r e a c t i o nt i m ew a s6 h ，a n dt h ey i e l dw a s 7 5 4 t h ea p p r o p r i a t er e a c t i o nc o n d i t i o n so fc y c l i z a t i o nr e a c t i o n ：n a o e tw a s1 4m o l e e q ；m e n s t r u u mw a sc h c l 3 ；a n dt h ep r o d u c tw a so b t a i n e dw i t ht h ey i e l do f6 6 o f o r1 5 h t h er e d u c t i o nr e a c t i o nw a sc a r r i e do u ta t - 3 f o r1h a n di 5m o l ee q l i a l h 4a st h e r e d u c i n ga g e n t t h ey i e l da c h i e v e d7 3 o t h eo x i d a t i o nr e a c t i o nw a sc a r r i e do u ta t2 5 。c f o r 1 5 h ，a n d1 5m o l ee q c o r e ya st h eo x i d a n t ，t h ey i e l da c h i e v e d7 40 t h e a p p r o p r i a t er e a c t i o nc o n d i t i o n s o fo x i m a t i o nr e a c t i o n ：1 5m o l ee q o fm e t h o x y a m i n e 河北工业大学坝十学位论文 h y d r o c h l o r i d ew a sa d d e dt h e r e t oa n dp e t r o l e u ma sm e n s t r u u m ；p h 2 6 ：t h ey i e l da c h i e v e d t h ep r o d u c tw a so b t a i n e dw i t ht h ey i e l do f9 3 7 f o rl ha t4 0 。c i nt h ed e p r o t e c t i o na n d s a l i f i c a t i o nr e a c t i o n ，t r i f l u o r o a c e t i c t e t r a h y d r o f u r a na sr e a c t i o ns y s t e m ；r e a c t i o nt i m ew a s 2 0 m i n ；r e a c t i o nt e m p e r a t u r ew a s2 5 c ：a n dt h ey i e l da c h i e v e d9 0 8 b ( o a c ) 3a st h e c h e l a t ei nt h es e q u e s t r a t i o nr e a c t i o n a n dt h ep r o d u c tw a so b t a i n e dw i t ht h ey i e l do f9 0 4 f o r3 ha t 9 0 。c ，w a s h e dw i t hw a t e r ，t h e nd r i e du pa t4 5 。c u n d e rr e d u c e dp r e s s u r eo f o 0 6 5 m p a t h ea p p r o p r i a t er e a c t i o nc o n d i t i o n so ft h el a s ts t e p ：r e a c t i o nt i m ew a s5 h ； r e a c t i o nt e m p e r a t u r ew a s6 0 。c ；t h er e a c t i o nm e n s t r u u mw a sa c e t o n i t r i l ea n dt h ey i e l d a c h i e v e d8 5 7 】 k e y w o r d s ：q u i n o l o n e s ，a n t i m i c r o b i a la g e n t ，g e m i f l o x a c i n ，4 - a m i n o m e t h y 一3 - m e t h o x y i m i n o p y r r o l i d i n i u md i t r i f l u o r o a c e t a t 河北工业大学坝_ 学位论文 第一章文献综述 i i 喹诺酮类药物概述 1 1 i 引言 微生物无处不在，十壤、河流、海洋、空气，儿乎存在于地球的每一个角落，无论呼吸和饮 食，人类始终生活在微生物的包围之中。但是，微生物侵入人体、繁殖并产生感染的机会是相当 罕见的。仅有极少数微生物如细菌、病毒、衣原体、支原体、立克次体、真菌等能真止引起疾病。 许多生长在皮肤、口腔、呼吸道、胃肠道等部位的微生物构成那里的正常菌群，井在人和致病的 微生物之间构成复杂的、动态的相互作用，一种微生物是成为正常菌群的一部分还是侵犯宿主引 起疾病，都依赖于这些作用。在某种情况下，这种相互作用的平衡被打破时，微生物大量繁殖， 并产生毒素，引发感染，此时人类免疫系统全力促进免疫球蛋白产生并提高t 细胞免疫应答能力 从而控制感染。抗感染物质通过抑制微生物的人量繁殖或杀死微生物来控制感染，抗生素则是典 型的抗感染药物f i i 。 随着科学技术的迅速发展，各种抗生素也得到广泛的应用，随之而米，对它们耐药的菌株也 日趋增多，这就迫使人f f j 不得不研制开发新的抗菌药物来对付这些耐药菌株所致的严重感染。合 成抗菌药已成为目前国内外十分活跃的研究领域。尤其是氟喹诺酮类药物的发展极为迅速，为临 床提供了“阔的应用前景。 1 1 2 简介 喹诺酮类抗感染药物是以1 ，4 - 二氢4 氧3 一喹啉羧酸为基本结构的全合成抗菌药物，p r i c e 2 l 于1 9 4 9 年报道了第一个喹诺酮化合物，1 9 6 0 年b a n o n 【3 1 等人对它进行了修饰，但由丁- 这些衍生 物对试验动物的毒副作用而未能应用于临床研究。1 9 6 2 年美国s t e r l i n g w i n t h r o p 研究所发现了第 一个抗菌药荼啶酸( n a l i d i x i ca c i d ) 州，它不仅对革兰氏阴性菌有较强的活性，口服吸收效果好， 代谢稳定，而且与其它抗生素间无交叉耐药性，而当时医学界所面临的棘手问题正是对抗生素与 磺胺类药物产生耐药性的微生物不断增加，所以它很快被用丁治疗尿道、胆道和肠道感染。1 9 6 6 、 1 9 6 7 年又分别报道【5 , 6 1 了第二及第三个喹诺酮药物奥索利酸( 嗯喹酸) 和吡咯米酸，由丁它们的 毒副作川使之仅能虑刚丁有限的感染。1 9 7 8 年诺氟沙星7 1 的问世，标忐着喹诺酮类抗曲药物的发 展进入了一个新时代，它不仅比同类老品种抗茁作川更强，而且还增加了对革兰氏| 3 f 性菌的抗苗 望! ! 三些奎兰竺兰兰篁堡兰 第一章文献综述 1 1 喹诺酮类药物概述 1 1 1 引言 微生物无处不在，十壤、河流、海洋、空气，儿乎存在于地球的每一个角落，无论呼吸和饮 食，人类始终生活在微生物的包围2 中。但是，微生物侵入人体、繁殖并产生感染的机会是相当 罕址的。仅有极少数微生物如细菌、病毒、衣原体、支原体、立克次体、真菌等能真止引起痰病， 许多生长在皮肤、口腔、呼吸道、胃肠道等部位的微生物构成那里的正常菌群，井在人和致病的 微生物之间构成复杂的、动态的相互作用，一种微生物是成为正常菌群的一部分还是侵犯宿主引 起疾病都依赖_ 丁这些作用。在某种情况下，这种相互作用的平衡被打破时，微生物大量繁殖， 并产生毒素，引发感染，此时人类免疫系统全力促进免疫球蛋白产生并提高t 细胞免痊应答能力， 从而控制感染。抗感染物质通过抑制微生物的人量繁殖或杀死微生物来控制感染，抗生素则是典 型的抗感染药物忆 随着科学技术的迅速发展，各种抗生素也得到r 泛的应用，随之而来，对它们耐药的菌株乜 日趋增多，这就迫使人们不得1 i 研制开发新的抗茼药物米对付这些耐药茼栋所致的严重感染。合 成抗菌药已成为目前国内外十分活跃的研究领域。尤其是氟喹诺酮类药物的发展极为迅速，为i 临 床提供了广阔的应用前景。 1 1 2 简介 喹诺酮类抗感染药物是咀l ，4 - 二氢4 氧3 一喹啉羧酸为基本结构的全合成抗菌药物，p r i c c e 2 l 于】9 4 9 年报道了第一个喹诺酮化合物，1 9 6 0 年b a r i o n l 3 1 等人对它进行了修饰，但由丁这些衍生 物对试验动物的毒副作用而未能应用于临床研究。1 9 6 2 年美国s t e r l i n g w i n l h r o p 研究所发现了第 一个抗菌药萘啶酸( n a l i d i x i ca c i d ) 1 4 它不仅对革兰氏阴性菌有较强的活性，口服吸收效果好， 代谢稳定，而且与其它抗生素问无交叉耐药性，而当时医学界所面临的瓣手问题正是对抗生素与 磺胺类药物产生耐药性的微生物不断增加，所以它很快被用于治疗尿道、胆道和肠道感染。1 9 6 6 、 1 9 6 7 年又分别报道i 印l 了第及第三个喹诺酮药物奥索利酸( 嗯喹醢) 和吡咯米酸，由i ：它们的 毒副作j 刳幢之仅能应州丁- 有| 1 6 1 的感染。1 9 7 8 年诺氟沙层 7 的问世，标忠着喹诺酮类抗凿药物的发 胜进入了一个新时代，它不仅比同类老品种抗曲作j 1 j 更强，而且还增加了对革兰氏附【生菌的抗苗 展进入了一个新h 寸代，它不仅比同类老品种抗苗作j l j 更强，而且还增加了刘革兰氏刚性菌的抗苗 占米沙星中间体的合成研究 谱，成功用于尿道感染的治疗。此厉，经过几十年的发展，已报道台成了6 0 0 0 多个该类类似物 出现大量活性更强、抗菌谱更l 或更具特点的新衍生物，现已成为广泛应用于临床的广谱、高效、 低毒| 生的抗感染药物。 此类药物国外有两种名称： q u i n o i o n e s ( 喹诺酮类) 和p y r j d o n e c a r b o x y l i ca c i d s ( 毗酮酸类) 。 前者为习惯名称，后者从化学意义上讲更为严谨，因为严格地讲，前者专指的是喹啉环系，只是 冈为该环系在此类药物中发展得最陕，出现的优秀品种最多，所以将此名称推广。义上将此类 药物统称为q u i n o l o n e s 。甲期上市的儿个品种因为结构中均含有羧基，故非专利通用名皆为某某 酸，如萘啶酸、吡咯密酸等；随着该类药物的发展越米越多的品种不断涌现，美国负责药物命 名的专门机构将这类药物名称规定为相同的词干“x a c i n ”，不同的药物加上不同的前缀进行区! | ；l j ， 我国药典委员会将中文词干规定为“沙星”，然后根据不同药物的英文名称译为某某沙星。如 n o r f l o x a c i n ( 诺氟沙星) 、g e m i f l o x a c i n ( 吉米沙星) 等。 据文献报道1 8 只1 0 l 这类药物与其它抗菌药的作用点不同，它们的作用靶位为细菌的脱氧核糖核 酸( d n a ) 旋转酶，影响细菌d n a 的正常形态与功能以达到抗菌目的。细菌的双般d n a 扭曲 成为螺旋状( 称为双螺旋) 存在于细菌体内，否则，其k 度会远远超过细胞壁，而无法容纳于其 内，更无法进行正常的d n a 复制、转录、转运与重组。使d n a 形成超螺旋的酶称为d n a 旋转 酶，氟喹诺酮类抗菌药就抑制此种酶，进一步造成染色体的不可逆损害，而使细菌细胞不再分裂。 它们对细菌显示选择性破坏作用。当前，一些细菌对许多抗生素的耐药性可因质粒传导而广泛传 播，但是喹诺酮类约物则不受质粒传导耐药性的影响。因此，这类药物与许多抗菌素间无交叉耐 药性，所以越来越受到人们的青睬。 1 1 3 喹诺酮类药物的发展 随着科学技术的快速发展，特别是分子药理学、量子化学、约物构效关系学的发展和电子计 算机的广泛应用，使化学合成药物的研究得到蓬勃发展，涌现出了大量的新化合物，尤其是氟喹 诺酮类新抗茵药物，取得了划时代的成就。广谱、高效、口服安全价格低廉的氟喹诺酮类药物 以其独特的杀菌机制开辟了人类研究新药的途径。大量研究表明，氟喹诺酮类药物己经有能力与 头孢类药物相抗衡。随着对其人量衍生物的不断深入研究，氟喹诺酮类约物必将以超越头饱类药 物的发展速度而遥遥领先。 喹诺酮类药物经过多年特别是近十年的迅速发展，包括己进入临床前药理研究的迄今己达4 0 多个品种。其中近十年来涌现的氟取代喹诺酮酸，更由= 】= 抗卣潜广，活性不仅远肚过已有同类晶 种，而且优予目前常用的其它类刑的抗感染药，甚至接近和超过第三代头孢菌素。据报道 1 9 8 6 1 9 9 1 年世界范罔喹诺酮酸类抗凶药物的总销售额年增鹾率将高达2 3 3 ( 头孢菌素和青霉 2 河北工业大学硕十学位论文 素类分别为3 和6 1 ) 到1 9 9 1 年该类药物的年总销售额将仅次于头孢菌素和青霉素类，而居 第三位。冈此，国外各大公司都争相研究开发以争得一席之地。随着氟喹诺酮类药物的b 速发展， 其有关化学的进展也是日新月异，尤其是喹诺酮7 - 位侧链环胺的化学，更是不断推陈f f 新。近几 年开发的莫西沙星、西他沙旱、曲伐沙星、占米沙星等一系列所谓第四代喹诺酮，其7 位侧链均 是一些新台成的稠环、螺环或桥环胺，正是由r 这些特殊结构类型的环胺与喹诺酮环及其其它位 置上各种取代基的巧妙搭配才使它们的抗菡谱更宽、抗菌活陛更强或具有某些特点的新一代喹 诺酮。喹诺酮类抗生素按发明先后顺序及抗菌作用与i 生能的不同，9 0 年代以前n j 分为一、二、二 代产品，进入9 0 年代，又有许多新喹诺酮类药物投放市场。而且，还有许多新品种正在进行临 床试验及研究中。我们在此举一些典犁的例子，分述如下“”，“，”1 ： ( 1 ) 第一阶段( 1 9 6 2 1 9 6 9 ) ： 第一代喹诺酮药物只对大肠杆菌、痢疾杆菌、克雷伯杆菌及少部分变形杆菌有抗菌作用。具 体品种有荣啶酸、吡咯米酸等，由于在体内易被代谢，而且有中枢神经副作用，现在已很少使用。 化学结构见图1 1 。 蔡啶酸嗯喹酸 吡咯米酸 囤1 1 第一代喹诺酮类药物结构圉 f i g 1 ，1t h es t r u c t u r eo f t h ef i r s tg e n e r a t i o no f q u i n o l o n e s ( 2 ) 第二阶段( 1 9 7 0 i 9 7 7 ) 第二代喹诺酮类药物于七十年代上市，如西诺沙星与吡哌酸等具有较强的抗菌作用，对肠 杆菌、绿脓杆菌属、沙雷杆菌也有一定的作用，口服吸收良好，在体内不易被代谢，尿中活性药 物的浓度与排泄率都比较高，毒性低，副作用小，对尿路与肠道感染疗效优异，各国已普遍应用， 我国已将吡哌酸列为国家基本约物之一，有厂家大每生产。化学结构见图1 2 。 吉米沙星中间体的合成研究 o 旦n h b o c 。l n ) - - - 骂n h b o c b o cb o c b o c 9 吉米沙星中间体的台成研究 洲v , _ _ _ r 坠n h 竺b o 生cm 删姆。h b o c h 图2 14 一氨基甲基一3 一甲氧亚氨基吡咯烷二三氟乙酸盐的合成路线 f i g 2 lt h es y n t h e t i cr o u t eo f 4 - a m i n o m e t h yp y r r o l i d i n 一3 一o n e 一0 - m e t h y l o x i m e d i t r i n u o r o a c e t a t e 2 3 2 实验流程图 k o h n n 丙烯腈 ji 甘氨酸乙酯盐酸盐+ 水一匦掣 2 0 ( 2 。氰基乙基氨基) 乙酸乙酯 图2 2 加成反应流程图 f i g 2 2t h ef l o wc h a r to fa d d i t i o nr e a c t i o n 河北工业人学硕士学位论文 二噫烷一水( b o e ) 2 0 ii 无水硫酸镁 上步产物产品+ _ 匦 氯仿l ii 乙醇钠 釜底液 2 3 合环反应流程图 f i g 2 3t h ef l o wc h a r to f c y c l i z a t i o nr e a c t i o n 图 吉米沙星中间体的合成研究 ，i 4 - n ( 叔丁氧羰基) 氨基甲基一1 一 n 一( 叔丁氧羰基) 一吡咯烷一3 一醇 图2 4 还原反应流程图 f i g 2 4t h ef l o wc h a r to f r e d u c t i o nr e a c t i o n 图2 5 氧化反应流程图 f i g 2 ，5t h ef l o wc h a ao fo x i d a t i o nr e a c t i o n 卤 扣j 北t 业大学硕士学位论文 甲氧基胺 乙醇+ 四氢呋喃盐酸盐碳酸氢钠 i 上步产物产品混和 4 - n 一( 叔丁氧羰基) 氨基甲基- 1 悄一( 叔 丁氧羰基) - 毗咯烷一3 一酮一o - 甲基肟 因2 6 肟化反应流程图 f i g 2 6t h ef l o wc h a r to fo x i m a t i o nr e a c t i o n 点一混三一露一 釜飘惹是莲鲁昙争罴彝鲁一厂j ：i i 卜釜底固体卜i 减压浓缩l 基吡咯烷二三氟乙酸盐i ! ：翌! i 4 “”。l 二： 2 3 3 操作步骤 图2 7 脱保护基与成盐反应流程图 f i g 2 7t h ef l o wc h a r to f d e p r o t e c t i o na n ds a l i f i c a t i o nr e a c t i o n 2 3 3 1n - ( 2 - 氰基乙基) 甘氨酸乙酯的合成 将6 9 8 9 ( o 0 5 m 0 1 ) 甘氨酸乙酯盐酸盐溶解在8 0 m l 蒸馏水中，向此溶液中加入适量氢氧化 钾的水溶液使溶液p h = 8 。在5 5 c 下加热并搅拌下，向反应溶液中加入6 6 3 9 ( o 1 2 5t 0 0 1 ) 的丙 烯腈，搅拌混合物6 h 。分出有机层水层用乙醚萃取，萃取液与上述分出的有机层合并。合并的 有机层心无水硫酸镁干燥、过滤，减压浓缩滤液，除去溶卉i 。减乐精馏残余物得无色透明液体 4 7 3 9 收率：6 0 6 ( 文献值”1 4 2 3 ) ，沸点：1 2 6 1 2 8 c 1 3 2 9 p a ( 文献值 7 2 1 1 2 5 1 2 8 。c 1 3 2 9 p a ) 气相色谱检验纯度：9 7 。( 谱图与数据见图5 1 ，图5 6 ，图5 1 0 ，表5 1 。) 2 1 吉米沙星中间体的合成研究 2 3 3 24 氰基一1 一( n 一叔j 氧羰基) 一吡咯烷一3 一酮的合成 ( 1 ) 氨基保护 将6 9 ( 0 0 3 8 m 0 1 ) 上述产物溶解在1 4 6 m l 二嚼烷- 水( 1 ：lv v ) 中，将形成的溶液置于2 5 0 m 的烧瓶中。向其中加入9 9 ( 0 0 4 2 m 0 1 ) _ 二叔丁氧羰基二碳酸酯，在室温下搅拌反应混合物1 7 h 反应过程中用n a o h 凋节溶液p h = 8 9 。反应完成后用无水硫酸镁干燥、过滤，浓缩反应溶液 收率：7 5 4 。 ( 2 )合环反应 上步产物用3 8 m l 氯仿稀释，加热回流下加入4 8 9 ( 0 0 5 3 m 0 1 ) 乙醇钠( 制法见脚注1 ) 固 体继续加热回流反应液1 5 小时。浓缩反应液残余物用5 0 m l 水稀释，再用二氯甲烷洗涤。 分出有机层，水层用乙酸乙酯萃取。合并有机层，并用无水硫酸镁干燥、过滤，减压精馏残余 物得无色透明液体，收率：6 6 o ( 无文献值报道) ，沸点：1 4 0 - 1 4 2 1 9 3 0 p a ( 无文献值报道) ， 气相色谱检测纯度9 1 。( 谱图与数据见图5 2 ，图5 7 ，图5 1 1 ，表5 2 。) 2 3 3 34 一( n - 叔j 氧羰基) 氨基甲基- 1 - ( n - 叔丁氧羰基) 毗咯烷一3 一醇的合成 ( 1 ) 还原反应 将1 0 9 ( 0 0 4 7 m 0 1 ) 4 - 氰基甲基- 1 一( n - 叔丁氧羰基) 一吡咯烷一3 酮置于1 0 0 0 m l 烧瓶中，然 后加入5 0 0 m l 干燥四氢呋哺溶解。用冰盐水将反麻体系冷却至3 c ，然后2 0 分钟内向其中分批 j j 口k3 8 9 ( o 0 9 4 m 0 1 ) 四氢锂铝，在冰浴下搅拌反戍l h 。当反应完成后，向反应混合物中小心 的加入少量蒸馏水，在室温下剧烈搅拌混合物。加入无水硫酸镁干燥、过滤、浓缩滤液，得到 4 氨基甲基1 ( n 叔j 氧羰基) 吡咯烷3 醇产品i 刮体，收率9 2 - 8 。 洼l ：乙膊钠制法，将新切下的金属钠剥去外部氧化层迅述加入放置= 【1 = 单u 瓶的无水乙醇中，并嵌装1 球彤冷 榭器，并将生成的氧气导“ 。整个装置放置n ：通风橱中进行尢水乙醇用量约为钠摩尔数的1 0 倍。 件2c o r e y 试剂制浊，快速向1 08 9 3 7 的盐酸中加入l o g 三氧化铬( 边搅拌边加入) 5 m i n 过后将均相溶液 冷垒0 c ，得到红栋色液体，常肤过滤除去4 i 溶物然后在1 0 m i n 内将79 9 毗啶力入随着吡啶的加入，逐渐 有黄色l 扑眯析m 滴加完吡啶，重新冷节0 c ，得到桔黄色嘲体，用砂芯漏斗过滤收集产品，将产6 放托真宅 十燥器中十燥l h 后，i 呼放在裂柯五僦化二磷的十燥器中常温十燥4 8 h ，得到深黄也砂糖状产品。 2 4 河i l i 业大学硕士学位论文 ( 2 ) 氨基保护 将该产品用2 0 0 m l 二嗯烷- 水( 1 ：1v 厂v ) 稀释，室温下向其中加入1 2 3 9 ( 0 0 5 6 m 0 1 ) 一叔丁 氧羰基二碳酸酯。室温搅拌反应溶液1 7 h ，反应过程中f ： ；in a o h 调1 ，溶液p h = 8 9 。完成反应 减压浓缩。再次用乙酸乙酯稀释残余物，乙酸乙酯层用无水硫酸镁干燥。过滤后减压浓缩蒸除 乙酸乙酯，残液用正己烷- 2 - j 酮( 3 ：1v v ) 溶液重结晶，得到白色晶体，收率：7 30 ( 文献 值：5 4 ) ，m p ：1 8 6 一1 8 8 。c ( 无文献报道) 。( 谱图与数据见图5 3 ，图5 8 ，图51 2 ，表5 3 。) 2 3 3 44 - ( n - 叔丁氧羰基) 氨基甲基一卜( n 一叔丁氧羰基) 吡咯烷一3 一酮的合成 将3 2 3 9 ( o 1 5 m 0 1 ) c o r e y 试剂( 制法见注2 ) 溶于2 0 0 m l 无水二氯甲烷中，将悬浮液倒入 5 0 0 m l 的圆底烧瓶中，然后将3 1 6 9 ( o 1 m 0 1 ) 4 - ( n - 叔丁氧羰基) 氨基甲基- l - ( n 一叔丁氧羰基) 吡 咯烷3 醇缓慢加入到烧瓶中( 边搅拌边加入) ，反应在2 5 下进行1 5 h 后停止搅拌，用水稀释， 用乙酸乙酯萃取，萃取物用无水硫酸镁干燥，浓缩，釜底固体用蒸馏水洗涤数次，得到黄色块 状物，收率：7 4 o ( 文献值7 4 】：5 5 ) 。 2 3 3 54 _ ( n _ 叔丁氧羰基) 氨基甲基一1 一( n 一叔丁氧羰基) 吡咯烷一3 一酮一o - 甲基肟的合成 将上步制得的化合物5 3 9 ( o 0 1 7 m 0 1 ) 溶t1 5 0 m l 石油醚，然后将该溶液加到5 0 0 m l 烧瓶 中。随后往其中加入1 7 5 9 ( o 0 2 1 t 0 0 1 ) 甲氧基胺盐酸盐1 7 5 1 和碳酸氢钠的水溶液调p h 值为6 。 混合物在4 0 c 搅拌反应1 h ，反应中不断有黄色固体析出，反应完毕后静置分层，有机层用无水 硫酸镁干燥，减压浓缩，釜底固体用蒸馏水洗涤数次，共得淡黄色固体5 4 9 ，收率9 3 7 ( 文 献值 7 6 1 ：8 8 ) ，m d ：1 9 5 1 9 7 c ( 无文献报道) 。( 谱图与数据见图5 4 图5 1 3 ，表5 4 。) 2 3 3 64 - 氨基甲基一3 一甲氧亚氨基毗略烷二二氟乙酸盐的合成 将2 5 9 ( o 0 0 7 3 m 0 1 ) 4 - f n - 叔丁氧羰基) 氨基甲基- i ( n - 叔丁氧羰基) 吡咯烷- 3 一酮- o 一甲基肟溶 丁5 0 m l 四氢呋哺溶液中，将2 5 m l ( o 0 1 5 t 0 0 1 ) 二氟乙酸加到缓缓地滴加到上述溶液中，e j 水 浴控制温度，丁2 5 时搅拌2 0 m i n ，减压蒸干溶剂所得固体用2 0 m i 蒸馏水洗涤数次，得到白 色晶体0 9 4 9 ，收率9 0 8 ( 文献值【7 7 l ：8 4 ) ，m p ：1 9 1 1 9 3 c ( 文献值：1 8 9 1 9 3 ( 7 ) 。 2 5 吉米沙星中间体的合成研究 ( 谱图与数据见图5 5 ，图5 9 ，倒5 1 4 ，表5 5 。) 2 4 1 合成路线分析 2 4 硼螯合物及吉米沙星的合成 硼整合物法是一种把硼酸酯( 通式为b ( o r ) 3 ，r 为甲基、乙基等低级烷基：苯基、苯甲基等芳 基和乙酰基等酰基基团。) 或h b f a 与氟喹诺酮的母核( 1 环丙基- 6 ，7 - 二氟一1 ，4 - 二氢- 4 氧代1 8 萘啶一3 - 羧酸酯) 中的3 佗羧基上的羰基氧及4 位羰基氧形成六元的环状螯合物的方法 5 5 ，5 6 ，5 7 ，”1 。通式如图2 8 a c o o a c 、o r 夕y 几6 = 。 ，太n 几n 图2 8 硼螯合物结构式 f i g 2 8t h es t r u c t u r eo f b o r a t ec h e l a t e 在研究吉米沙星传统的合成工艺过程中发现1 环丙基6 ，7 - 二氟一l ，4 - 二氢- 4 一氧代一1 ，8 萘啶3 羧酸和4 一氨基甲基一3 一甲氧亚氨基吡咯烷二三氟乙酸盐反应过程中难以避免会产生7 一氟 和6 一氟的竞争取代，据文献”。”1 报道有一部分6 一氟被取代的副产物生成，难以分离，影响了 7 一( 4 一氨基甲基- 3 - 甲氧亚氨基毗咯烷一卜基) 一卜环丙基一6 一氟一4 一氧代一1 ，4 - 二氢 1 ，s j - 氮杂 萘一3 一羧酸( 吉米沙星) 的收率和纯度，故我们采用硼整合物法米制各吉米沙星。 反应方程式如下： 2 6 2 h 3 8 0 3 + 3 a 。z o 卞2 b ( o a c ) 3 + 3 h 2 0 o 叩埘3 + f 朴c f 八n 叭n a 。q o 觚 = o 厶 河北工业大学硕i 上学位论文 2 c f c o o h + a c oo a c ，b 、 00 2 4 2 实验流程图 c = o m o f i 黔h 图2 9 吉米沙星的合成路线 f i g 2 9t h es y n t h e t i cr o u t eo f g e m i f l o x a c i n 1 一环丙基6 ，7 二氟一1 ，4 一二氢 4 氧代一1 ，8 一萘啶一3 羧酸乙酯 硼酸+ 乙酸酐一混翥液一固一 圈_ 、液体 螯合物一臣豆叶固体 图2 10 螯合反应流程图 f i g 2 1 0 t h e f l o w c h a r to f s e q u e s t r a t i o nr e a c t i o n 2 7 童奎鲨呈! 望篁竺垒些竺圣 三乙胺乙腈 4 ，j rn 甲h 螫合物+ 恭灌轰至蒌耋驾圈一釜鼍液 2 4 3 操作步骤 吉米沙星 t i c l j 混和i 液 + 圈一圆 图2 1 1 吉米沙星合成反应流程图 f i g 2 1 lt h e f l o wc h a r to fs y n t h e t i cr e a c t i o n o f g e m i f l o x a c i n 2 4 3 1 螯合物的合成 往干燥的2 5 0 m l 烧瓶中加入3 1 9 ( o 0 5 m 0 1 ) 硼酸和1 6 6 m l 乙酸酐( o 1 7 6 m 0 1 ) ，搅拌，加热， 缓慢升温至1 i o4 c ，保温反应1 5 h ，冷却到7 0 0 。再往上述制得的b ( o a c ) 3 的烧瓶中加入 8 9 9 ( o 0 3 3 5 m 0 1 ) l - 环丙基- 6 ，7 - 二氟一】，4 - 二氢4 - 氧代- 1 ，8 - 萘啶- 3 - 羧酸乙酯，继续升温到9 0 ， 保温反应3 h ，反应完毕。减压蒸去溶剂，冷却至室温，加入l o o m l 冰水搅拌1 0 m i n ，过滤，并 用冰水冲洗固体至中性，干燥得浅橙黄色粉末，收率：9 0 4 ( 文献值7 q ：7 63 ) ，r a p ：1 1 5 1 1 6 ( 无文献值报道) 。 2 4 3 27 - ( 4 一氨基甲基一3 一甲氧亚氨基毗咯烷一1 一基) 一卜环丙基一6 一氟一4 一氧代一1 ，4 - 二氢 1 8 二氮杂萘一3 一羧酸( 古米沙星) 的合成 往2 5 0 m l 的干燥的烧瓶中依次加入1 6 0 9 ( 3 7 8 r e t 0 0 1 ) 螫合物，9 2 9 ( 4 9 2 m m 0 1 ) 4 - 氨基甲基 一3 一甲氧弧氨基毗咯烷二三氟乙酸盐、2 4 8 m l ( 1 7 7 ，9 m m 0 1 ) 三z , 胺和6 5 m l 乙腈在6 0 反应5 h ， 反应完毕，再减压蒸之溶剂升用蒸馏水洗涤同体，干燥，得吉米沙星产品，收率8 5 7 1 ( 文 献值i ”i ：4 3 9 ) ，m p ：1 9 6 1 9 8 c ( 文献值：1 9 5 1 9 8 。 嚣 河北工业大学硕士学位论文 第三章反应原理 3 17 - 位支链：4 一氨基甲基一3 一甲氧亚氨基吡咯烷二三氟乙酸盐的合 成机理 3 1 1 加成反应机理 反应方程式： c h 3 c h 2 c o o c h 2 n h 2 + c h 产c h c n + c n c h 2 c h 2 n h c h 2 c o o c h 2 c h 3 该反应是在中性或弱碱性条件下进行的亲核加成反应，由 丁氰基是个强的吸电子基，故使 得最末位的碳原子显正电性，氨基氮原子做为亲核试剂对显正电性的碳原子进行亲核加成 1 3 l ，3 2 】。 反应历程： 八 n c - c h = c h 2 + n h 2 c h 2 c o o c h 2 c h t - - - - n c c h c h 2 n h c h 2 c o o c h 2 c h 3 3 1 2 氨基保护反应机理i s 3 反应方程式： ( c h 3 ) 3 c o c o o c o o c ( c h 3 ) 3 + c n c h 2 c h 2 n h c h 2 c o o c h 2 c h 3 型l c n c h 2 c h 2 n c h 2 c o o c h 2 c h 3 b o c 氨基保护试剂在溶剂中与被保护化合物生成氨基甲酸酯型衍生物达到保护氨基的目的，该 反应在碱存在f 更易于进行。首先是氮基氮原子的未共用电子对向叔j 氧羰基二碳酸酯的碳酰 基中带部分正电荷的碳原子向作亲核进攻形成过渡络合物，然j f 亓脱去一分子( b o c ) o h 而得 到氨基保护的产物。 2 9 占米沙星中间体的合成研究 反应历程 c n c h 2 c h 2 o i ( c h 3 ) 3 c o - c c ( c h 3 ) 3 c n c h 2 c h 2 n c h 2 c o o c h 2 c h 3 o | | + ( c h 3 ) 3 c o c o h o | i o c o - - c ( c h 3 ) 3 c n c h 2 c h 2 n c h 2 c o o c h 2 c h 3 b o c 曰f h ，l l 。 ( c h 3 ) 3 c - - o - - c - - o h + n a o h c h 3 - c ，一o h + n a 2 c 0 3 + h 2 0 c h 3 3 1 3 合环反应机理 ( 2 b o c 反应机理： 该反应是分子内的克莱森缩台反应“j 。由于强吸电子基团一c n 的存在使与之相连的碳原 子的- 氢被活化，在碱性试剂乙醇钠存在的条件f 能火玄活泼氢而形成碳负离子，其作为亲核 部分进攻酯羰基部分的碳止离子，而后分子内成键同时o c 2 h 5 基团离去。反应可选择溶剂苯、 甲苯、氯仿等诈质子犁溶剂，再反鹰物必须干燥。由于乙醇是反应过程中的产物。因此体系溶 剂不宜选择乙醇，且应考虑及时除去缩合过程产生的乙醇【“1 ，以利丁- 反应正向进行。 珏 河北工业大学硕士学位论文 反应历程 灿o _ 一喾灿邺h