非甾体抗炎药NSAIDsPPT课件.ppt

非甾体抗炎药(NSAIDs)(Non-SteroidAnti-InflammatoryDrugs)研究进展,NSAID发展简史,古希腊、罗马用柳书皮叶等1860年合成水杨酸1899年阿司匹林-划时代的标记1950年保泰松严重的骨髓及肝毒性1960年消炎痛1970年布洛芬、双氯芬酸、奈普生、炎痛喜康1980年奇诺力、阿西美辛1990年奈善酮、meloxiucan.Nicesnlide.Cox-2抑制剂,NSAID分类,依照化学结构分类,NSAID的作用,镇痛抗炎解热降低血小板功能,NSAID的适应症,各种关节炎非关节风湿病（1/10的人会患病）牙痛经痛胆、肾绞痛运动性挫伤术后疼痛发热ALEHEIMER（老年痴呆）心脑血管栓塞,NSAID的副作用,上消化道出血（溃疡在15-30%）肝毒性肾毒性（慢性肾功能不全患者中20%可追踪到用NSAIDs史）血液系统损害过敏性损害神经系统损害,胃肠道毒性,胃肠道出血在美国，每年有超过1.5%(107,000)的类风湿关节炎患者因胃出血而住院这些患者中的1215%会死亡在发生严重的出血之前可以无症状胃出血每日服45g的阿司匹林会伴有每日38mL的失血(未应用此治疗的人只有0.6mL)可导致缺铁性贫血是由于抑制PGE2的生成，并非由直接刺激造成,减低GI副反应方法,肠溶片缓释片肠溶微粒胶囊前体药复方剂型选择性COX-2抑制剂栓剂,作用机制:现在使用的NSAID,花生四烯酸,环氧化酶,前列腺素,X,炎症、疼痛,维护肾及血小板功能,保护胃、十二指肠粘膜,抗炎镇痛胃肠毒性肾毒性,现有的NSAID,环氧化酶-2(COX-2)的发现,发现白介素(IL-1)能诱导细胞合成COX蛋白Razetal,1989糖皮质激素能抑制IL-1诱导的COX活性增加Fuetal,1990糖皮质激素不能抑制基础COX活性Masferreretal,1990假说：存在被细胞因子和糖皮质激素调节的诱导性COX,环氧化酶-2(COX-2)的发现,假说：COX存在两种异构体Needleman,1990基础性环氧化酶(COX-1；维持正常生理功能)诱导性环氧化酶(COX-2；引起炎症)克隆出诱导型COX(COX-2):Xieetal,1991;Kujubuetal,1991;OBanionetal,1992;Hla,1992COX-2表现为:60%与羊的COX(COX-1)相同可被细胞因子诱导受糖皮质激素调节(-)用X线衍射获得COX-1和COX-2结构Picotetal1994,Kurumbailetal1996确定COX-1和COX-2构效关系Kurumbailetal1996设计出高度选择性的COX-2特异性抑制剂西乐葆(塞来昔布),花生四烯酸,COX-1(基本的),COX-2(诱导的),胃肠道肾血小板,(-),NSAIDs非甾体抗炎药,前列腺素,前列腺素,抗炎药的新目标:COX-2,发炎部位巨噬细胞滑膜细胞内皮细胞,花生四烯酸,COX-1(基本的),COX-2(诱导的),胃肠道肾血小板,发炎部位巨噬细胞滑膜细胞内皮细胞,(-),NSAIDs非甾体抗炎药,前列腺素,前列腺素,抗炎药的新目标:COX-2,糖皮质激素(封闭mRNA的表达),(-),COX-2特异性抑制剂,X,*CSI=COX-2SpecificInhibitor,理论,COX-2特异性抑制剂(CSI)将具有抗炎、镇痛等疗效，而没有NSAID诱发的副作用,AdaptedfromKurumbailetal,1996,COX-1,COX-2,亲水的“侧袋”,N-端,N-端,疏水“通道”,523位有结构较大的异亮氨酸(isoleucine)将亲水的“侧袋”“封闭”,523位有结构较小的缬氨酸(valine)让亲水的“侧袋”可以形成,在120位置的精氨酸(Arginine),C-端活性片断,在120位置的精氨酸(Arginine),疏水“通道”,C-端活性片断,COX-1和COX-2的结构,COX-1,在120位置的精氨酸(Arginine),C-端活性片断,花生四烯酸,前列腺素,AdaptedfromKurumbailetal,1996,N-端,COX-1和COX-2:前列腺素的产生,消炎痛,氟比洛芬,吡罗昔康,羧酸,烯醇酸,传统的NSAIDs:无选择性是由于末端均有羧酸或烯醇酸与COX-1的120位精氨酸结合,COX-1,N-端,NSAID的羧基端与120位精氨酸以盐键结合,C-端活性片断,NSAID氟比洛芬(flurbiprofen)的苯基与疏水“通道”结合,COX-2,N-端,NSAID的羧基端与120位精氨酸以盐键结合,C-端活性片断,NSAID氟比洛芬(flurbiprofen)的苯基与疏水“通道”结合,传统NSAID的羧基端与COX-1和COX-2在120位的精氨酸结合,AdaptedfromKurumbailetal,1996,花生四烯酸,传统NSAID:无选择性抑制COX-1和COX-2,花生四烯酸,COX-2,亲水的“侧袋”,N-端,C-端活性片断,CSI亲水的磺胺基与“侧袋”内的513位精氨酸、90位组氨酸形成氢键,CSI结构中的苯基与疏水的“通道”结合,花生四烯酸,在120位置的精氨酸(Arginine),磺胺端侧链与亲水“侧袋”紧密结合,AdaptedfromKurumbailetal,1996,特异性COX-2抑制剂与COX-2,COX-1,C-端活性片断,花生四烯酸,前列腺素,化学结构中较大的磺胺侧链阻碍CSI进入COX-1的通道,化学结构没有可以与120位精氨酸结合的羧基,特异性COX-2抑制剂与COX-1,Duboisetal.FASEBJ1998;12:1063-73Lipskyetal.JRheum1998;25:2298-2303,特异性COX-2抑制的标准,体内及体外试验对COX-2均有高度选择性抑制对人体有抗炎和镇痛作用在人体抗炎的剂量下，有客观的选择性的证据(胃肠、血小板),正常,+角叉菜胶,SC-560,塞来昔布,0,0.3,0.6,0.9,1.2,1.5,0,3,6,9,12,15,痛觉过敏,水肿*,疼痛反应D回缩时间(sec),D爪体积(ml),*大鼠Footpad模型,溶媒,Searle:DataonFile,presentedatFDAArthritisAdvisoryCommitteeHearingDec.1,1998,抑制COX-1无抗炎及镇痛作用特异性COX-1抑制剂SC-560与塞来昔布和溶液的比较,低度COX-2选择性,COX-1,高度COX-2选择性=COX-2特异性,体外及体内试验,临床意义的益处?,有临床意义的作用是:疗效改善胃肠毒性降低,COX-2抑制,临床观察结果,无选择性,倾向性/选择性,为了达到足够疗效就要提高剂量，剂量提高了胃肠毒性也相继提高,特异性,胃肠毒性不会随着剂量增加，可以持续服用有效的高剂量,体内试验结果提示什么?,COX-2抑制剂的分类第一届国际COX-2研讨会,无选择性COX-2抑制剂对COX-1和COX-2的抑制无生物学和临床意义上的差别倾向性(选择性)COX-2抑制剂COX-2的IC50比COX-1低2至100倍在一定剂量具有止痛和抗炎作用，能抑制COX-2而不影响COX-1在高剂量时,出现有临床意义的与COX-1相关的副反应特异性COX-2抑制剂(COXIB)100倍COX-2选择性在最高剂量也不明显抑制人体内COX-1(无胃肠溃疡或血小板作用),WHO最新药物ATC分类,WHO最近认定了新一类的抗炎药NSAIDs的亚类：M01AHCOX-2特异性抑制剂=“COXIBS”(昔布类),目前新上市的有关药物,非甾体抗炎药(NSAIDs)萘丁美酮(瑞力芬)尼美舒利(美舒宁)美洛昔康(莫比可)COX-2特异性抑制剂塞来昔布(Celecoxib)Celebrex西乐葆罗非昔布(Rofecoxib)Vioxx万络,只有一个CH3的区别,萘丁美酮,萘普生,萘丁美酮与萘普生的结构比较,缺乏较大的结构，因而可以进入较窄的COX-1通道,尼美舒利,尼美舒利:胃镜试验,0,2,4,6,8,10,12,14,尼美舒利100mgbid,双氯芬酸50mgtid,%,溃疡/糜烂,PortoetalE.J.RheumInflamm1994;14:33-38,尼美舒利与双氯芬酸比较,骨关节炎病人,治疗一个月(病人数n=88),P=0