风湿年会讲稿PPT课件.ppt

,自身免疫性肝病,1,中国自身免疫性肝病,2,3,Mannsetal,DiagnosisandManagementofAutoimmuneHepatitis，HEPATOLOGY,Vol.51,No.6,2010.,自身免疫性肝炎,原发性硬化性胆管炎,原发性胆汁性肝硬化,4,自身免疫性肝炎（autoimmunehepatitis，AIH）以血清转氨酶升高、循环中存在自身抗体、高-球蛋白血症、肝组织学特征性改变（界面性肝炎、汇管区淋巴浆细胞润侵和玫瑰花结样变）以及对免疫抑制近年来由于相关临床经验的积累、实验室诊断技术的发展以及肝活检的普及，使得AIH检出率逐年升高。,美国肝病学会（AASLD）在2010年进一步更新了AIH的诊断和治疗指南。,5,6,发病机制,环境因素诱发+先天易患T细胞介导的对肝脏抗原的免疫“级联反应”肝脏进展性坏死炎性纤维化病程,7,环境因素,病毒：分子模拟(molecularmimicry)与肝脏抗原交叉反应药物：酚丁类、甲基多巴、呋喃妥英、双氯酚酸类、四环素、阿托伐他汀等引起类似AIH的肝细胞损伤,8,先天易患:HLA基因(6号染色体短臂的MHC附近),1型AIH：ANA(+),SMA(+)AntiactinAb,pANCA,SLA/LP大多与HLA-DR3血清型有关：发病早(幼女、青年女性)，病情重。HLA-DRB1*03and13部分与HLA-DR4血清型有关：成年起病，病情较轻，更多肝外受累，对糖皮质激素反应更好2型AIH：LKM-1(+),ALC-1(+)与HLA-DRB1HLA-DQB1有关,9,启动自身免疫“级联反应”,脱唾液酸糖蛋白(asialoglycoprotein)受体肝脏特异膜蛋白，门周肝细胞高表达与SLA/LP自身抗原共享部分氨基酸序列肝细胞色素酶P-4502D6(CYP2D6)与多种病毒存在表位同源性交叉反应逃避自身免疫抑制：CD4+CD25+Treg，scurfin(FOXP3基因产物)，免疫调节机能失常,1.自身免疫性肝炎的诊断标准与方法,(1)AIH的诊断基于其相应临床症状与体征、实验室的生化、免疫指标异常（AST或ALT，IgG或-球蛋白升高）、血清自身抗体阳性(抗核抗体（ANA）、抗平滑肌抗体（SMA）、抗肝肾微粒体I型抗体（LKM-1）或抗肝细胞胞浆I型抗体（LC-I）)以及肝脏组织学（界面性肝炎）等依据。此外，诊断AIH前需排除其他可导致慢性肝炎的病因，如:病毒性、遗传性、代谢性、胆汁淤积性及药物损伤性等（表1）（I类，B级）。,10,表1、IAIHG1999年自身免疫性肝炎描述性诊断标准,11,(2)诊断那些临床表现、实验室生化、血清免疫学或肝组织学非典型的病例时，建议使用AIH诊断评分系统进行综合评估（表2）（a类，B级）。,12,表2、IAIHG1999年修正的自身免疫性肝炎诊断积分系统,13,表3、AIH简化诊断积分系统,摘自HennesEM,ZeniyaM,CzajaAJ,etal.Hepatology2008;48:169-176.,*自身抗体：多项同时出现时最多得2分；*肝组织学：“典型”AIH为1.界面性肝炎、汇管区和小叶内淋巴浆细胞浸润；2.肝细胞穿入现象(emperipolesis)：炎症活动时可观察到某一肝细胞活跃地渗透到另一个大的肝细胞中，其价值尚不明了；3.肝细胞玫瑰花结样改变。“符合”AIH指存在淋巴细胞浸润的慢性肝炎表现，但缺乏典型AIH的三项特征。,7：确诊；6：可能,14,15,16,（3）对于那些常规自身抗体阴性却仍疑诊AIH的患者，建议检测至少包括抗可溶性肝抗原（SLA）和非典型核周型抗中性粒细胞胞浆抗体（pANCA）的其他血清学指标（类，B级）。,（4）对于AIH合并多种内分泌功能障碍的患者，建议检测其自身免疫调节因子（AIRE）基因是否存在特征性突变以排除自身免疫性多内分泌障碍念珠菌病外胚层营养不良（APECED）综合征（类，C级）。,17,2、AIH相关的自身抗体,1）、抗核抗体(ANA)：ANA是AIH最常见的自身抗体之-，约有75的I型AIH患者ANA阳性，而且有10的AIH患者，ANA是其血清中唯一可检测到的自身抗体。ANA常与抗平滑肌抗体(SMA)同时出现，两者同时出现的阳性率为8590。ANA在AIH中的滴度一般较高，通常超过1：160。,18,2）、抗平滑肌抗体(SMA或ASMA)：,19,3.依据自身抗体的AIH分类,AIH根据自身抗体的不同被分为两型：ANA和SMA阳性者为1型AIH；抗LKM-1和LC-1阳性者为2型AIH。分型的意义在于临床观察中总结相应特征或血清学同质性。建议常规检测抗LKM-1，从而避免漏诊2型AIH（a类，C级）。,20,4.诊断难点,（1）对于所有病因不明确的急性或慢性肝炎患者，包括急性重症肝炎在内均需考虑AIH的可能（类，C级）。（2）糖皮质激素治疗3个月无应答的成人患者建议胆管造影检查以排除原发性硬化胆管炎（PSC）(b类，C级)。（3）所有儿童AIH患者及AIH合并炎症性肠病（IBD）的成人患者均建议管造影以排除PSC（类，C级）。,21,为药物所致的肝细胞损伤、胆管细胞损伤及混合性肝损伤,药物诱导性肝损伤(DILI),22,DIAIH(药物诱导性自身免疫性肝炎）,较早的研究已经证实，药物诱导的自身免疫反应可以导致AIH,23,通过10年的随访发现,呋喃妥和二甲胺四环素两种药物是导致DIAIH的主要原因,在抗核抗体、抗平滑肌抗体在二者中的阳性率及二者的组织学分型基本相当,肝硬化在AIH中出现较多,皮质类固醇的反应在二者是一样的，停用免疫抑制剂自14例DIAIH中获得成功，且无反复发，而AIH复发率高,临床表现及组织学上均是相似的，但DIAIH患者不需要长时间的免疫抑制剂的治疗,24,5.治疗指征,（1）AIH免疫抑制治疗指征包括：血清AST或ALT水平10倍正常上限（ULN）;AST或ALT至少5倍ULN且-球蛋白至少2倍ULN；肝组织学存在桥接样坏死或多小叶坏死表现（类，A级）。,25,(2)对于无症状、实验室和组织学轻度异常的成人AIH患者：可考虑行免疫抑制治疗，但治疗方案应个体化并权衡潜在的治疗风险。建议治疗前转诊至肝病科（a类，C级）。（3）对于轻微或无疾病活动的AIH患者或非活动性肝硬化AIH患者：无需免疫抑制治疗，但应长期密切随访（如每隔36个月随访1次）（a类，C级）。,26,（4）对于已存在严重伴发情况（椎体压缩、精神疾病、脆性糖尿病、控制不佳的高血压）的AIH患者或已知不能耐受泼尼松者:不应给予免疫抑制治疗。但上述AIH患者若肝病进程加剧、病情严重，则在控制伴发情况的前提下可给予免疫抑制治疗（类，C级）。,27,（5）硫唑嘌呤在以下患者禁用：治疗前存在严重血细胞减少者（WBC2.5109/L或血小板50109/L），或已知有巯基嘌呤甲基转移酶活性完全缺乏者（类，C级）。（6）无论临床症状严重与否，儿童AIH患者应在确诊后立即启动免疫抑制治疗（类，C级）。,28,6.治疗方案,（1）成人AIH患者治疗方案泼尼松联合硫唑嘌呤治疗：泼尼松初始剂量为30mg/d，并于4周内逐渐减量至10mg/d;硫唑嘌呤为50mg/d或欧洲学者习惯按12mg/kg体重计算用量优先推荐联合治疗方案，特别适用于同时存在下述情况的AIH患者：绝经后妇女、骨质疏松、脆性糖尿病、肥胖、痤疮、情绪不稳及高血压患者。,29,（1）成人AIH患者治疗方案大剂量泼尼松单用：初始剂量为4060mg/d，并于4周内逐渐减量至20mg/d。单药治疗适用于合并血细胞减少、巯基嘌呤甲基转移酶缺乏、妊娠、恶性肿瘤及疗程小于6个月的AIH患者。注：泼尼松龙可等剂量替代泼尼松（类，A级）,30,（2）儿童AIH患者治疗方案：泼尼松联合硫唑嘌呤治疗。泼尼松剂量为12mg/(kg.d)，最大剂量60mg/d;硫唑嘌呤为12mg/(kg.d)或6-巯基嘌呤1.5mg/(kg.d)（类，B级）。,31,（3）需长期接受糖皮质激素治疗的AIH患者，建议治疗前做基线骨病检测并每年监测随访（a类，C级）。（4）骨病的辅助治疗包括：坚持规律的负重锻炼、补充维生素D和钙质，以及适时给予骨活性制剂如二磷酸盐治疗（a类，C级）。（5）未行甲型和乙型病毒性肝炎疫苗接种或对上述病毒易感的AIH患者均应在治疗前接种上述疫苗（a类，C级）。,32,7.治疗相关的不良反应,（1）治疗前需与患者共同评估糖皮质激素治疗可能带来的潜在不良反应（类，C级）。（2）鉴于妊娠期间服用硫唑嘌呤的风险尚不明确，建议孕妇尽可能停用（类，C级）。（3）美国食品药物管理局（FDA）将硫唑嘌呤定为妊娠D级，故建议尽量在妊娠期间停用（类，C级）。,33,（4）鉴于产后AIH病情可能发生变化，可在分娩前2周重新予以标准化治疗。并且产后每3周监测1次血清AST或ALT水平，至少随访3个月（a类，C级）。（5）硫唑嘌呤治疗前或治疗过程中出现血细胞减少的AIH患者，建议检测其血巯基嘌呤甲基转移酶活性（a类，C级）。,34,8.治疗重点和效果评价,（1）疗程中每36个月检测1次血清AST或ALT、总胆红素和-球蛋白或IgG水平，以观察是否有改善（a类，C级）。（2）治疗应维持AST或ALT、总胆红素和-球蛋白或IgG水平降至正常值，并且肝组织学恢复正常、无炎症活动的表现（a类，C级）。（3）建议免疫抑制治疗至少持续24个月，停药前一段时间内患者的生化指标应已达到缓解（a类，C级）。,35,（4）常规治疗过程中出现临床症状、实验室检查或组织学恶化，即治疗失败的患者，建议给予大剂量泼尼松（60mg/d）单药或泼尼松（30mg/d）硫唑嘌呤（150mg/d）联合治疗（a类，C级）。,36,（5）对于已接受至少36个月连续治疗但临床、实验室和组织学的改善未达到治疗终点的不完全应答患者，建议泼尼松或硫唑嘌呤调整至适合剂量以长期维持治疗，使此类患者处于无症状、实验室指标稳定的状态（a类，C级）。（6）不能耐受药物（药物毒性）的患者应减量或停用（a类，C级）。,37,表4、初始免疫抑制治疗终点与相应措施,38,9.撤药后的复发,（1）撤药后初次复发患者，建议再次以初始治疗的剂量给予泼尼松硫唑嘌呤联合治疗，减量并以硫唑嘌呤（2mg/（kgd）单药维持治疗；而硫唑嘌呤不能耐受的患者可给予泼尼松小剂量(10mg/d）长期维持治疗（a类，C级）。,39,（2）对于有AIH复发史、以硫唑嘌呤或小剂量泼尼松长期维持治疗的患者，建议至少治疗24个月且血清AST或ALT持续正常，经充分权衡利弊后才可尝试逐渐停药（a类，C级）。,40,（1）治疗失败的成人AIH患者在考虑换用其他药物如：环孢素、他克莫司或吗替麦考酚酯之前，应先予以大剂量泼尼松（60mg/d）或泼尼松（30mg/d）硫唑嘌呤（150mg/d）联合治疗（a类，B级）。（2）吗替麦考酚酯或环孢素是在治疗失败的患者中应用最多的试验性替代免疫抑制剂。目前吗替麦考酚酯（2g/d）的应用前景最佳（a类，C级）。（3）病情恶化的、依从性良好的初治AIH儿童患者，建议增加其泼尼松和硫唑嘌呤的服用剂量。此类患者有可能成为肝移植的候选者（a类，C级）。,10.应答不完全患者的替代性药物治疗,41,自身免疫性肝炎,原发性硬化性胆管炎,原发性胆汁性肝硬化,42,原发性硬化性胆管炎（primarysclerosingcholangitis，PSC）,是慢性胆汁淤积性疾病，其特征为肝内外胆管炎症和纤维化，进而导致多灶性胆管狭窄。大多数患者最终发展为肝硬化、门静脉高压和肝功能失代偿。目前尚无有效的治疗药物，肝移植为终末期PSC的惟一有效治疗手段。,43,44,发病机制,环境因素诱发+先天易患自身免疫异常，门管区居灶纤维化损伤胆管减少，瘀胆，阻塞性狭窄胆管硬化,45,发病机制,环境因素：感染：细菌/病毒病原分子模拟先天易患：HLADRB1*0301(DR3),DRB3*0101(DRw52a)与患病有关；DRBA*0401(DR4)可能预示疾病快速进展pNACA(+)，补体C3代谢，免疫复合物清除常与IBD并存，可能的机制：病变肠黏膜吸收肠道细菌内毒素，肝内Kupffer细胞活化TNF，引起胆管破坏,46,自身免疫异常,病原分子、炎性细胞因子共同激活胆道细胞，肝内特异性趋化因子及上皮细胞黏附分子过量表达募集记忆T细胞，浸润门管区、胆管周围间隙，引起居灶、纤维化、车轮样损伤围胆管纤维化、慢性炎症、胆道上皮缺血性萎缩胆管减少，瘀胆，阻塞性狭窄,诊断,胆汁淤积表现：碱性磷酸酶（ALP）和谷氨酰转肽酶（GGT）升高。胆管造影：显示典型的多灶性狭窄和节段性扩张的胆管改变。(有磁共振胆管造影（MRC）、内镜逆行胆管造影（ERC）、经皮肝穿刺胆管造影)。除外继发性硬化性胆管炎。,47,MRC与ERC在PSC诊断中的价值,MRC与ERC诊断PSC的准确性分别为83%和85%、敏感性分别为80%和89%、特异性分别为87%和80%。,MRC为无创检查，可以避免接受放射线。ERC为有创检查，有可能发生多种潜在的严重的并发症，如胰腺炎、细菌性胆管炎、穿孔、出血等。,48,MRC可能漏诊仅有早期改变的PSC，对于严重的肝纤维化患者，MRC会表现为轻度的肝内胆管改变，从而导致误诊为PSC。ERC对于MRC显示不理想的大胆管病变，有较好的诊断价值。,建议对于怀疑为PSC的患者首先行MRC，不能确诊时可考虑内镜下逆行胰胆管造影术ERCP。,49,PSC变异形式,IgG4相关性胆管炎小胆管PSCPSC-自身免疫性肝炎（AIH）重叠综合征,50,IgG4相关性胆管炎,IgG4相关性胆管炎列为继发性胆管炎。IgG4相关性胆管炎是一种免疫发病机制不详、生化学特点以及胆管影像学表现与PSC相似，但是对糖皮质激素应答良好的疾病。伴有其他纤维化疾病如自身免疫性胰腺炎，血清和组织学IgG4升高对诊断有特异性。如果患者存在肝内胆管、肝外近端胆管和（或）胰胆管狭窄，需考虑IgG4相关性胆管炎的诊断。,51,IgG4相关性胆管炎的诊断标准,组织学上有自身免疫性胰腺炎（AIP）或IgG4相关性胆管炎的表现；或影像学上典型的身免疫性胰腺炎表现及IgG4升高；或满足下列标准中的两条，同时对糖皮质激素治疗有应答。治疗4周后可以取出胆管支架而无梗阻性胆汁淤积、肝功能试验结果小于2倍正常上限。标准有：血清IgG4升高；提示性的胰腺影像学表现；其他脏器的表现包括：硬化性唾液腺炎、腹膜后纤维变性、胃肠道受累、腹腔淋巴结有IgG4阳性浆细胞浸润；胆管活检每高倍镜视野可见大于10个IgG4阳性浆细胞。,52,小胆管PSC,小胆管PSC是PSC的一种变异形式。其特征为：具有典型的胆汁淤积和PSC组织学改变，但胆管造影正常。部分PSC合并炎症性肠病（IBD）。EASL提出未来小胆管PSC的诊断：如果合并IBD、MRC阴性即可，如果不合并IBD需要ERCP正常、ABCB4变异分析阴性。,53,PSC-自身免疫性肝炎（AIH）重叠综合征,特点为：胆管造影表现为PSC的患者中具有AIH的临床、生化以及组织学特点。其诊断需行肝穿刺活检。PSC-AIH的发生率波动于1.4%25%。PSC患者如果转氨酶异常地升高，尤其是抗核抗体和（或）抗平滑肌抗体阳性，伴有或不伴有IgG升高，需行肝活检明确是否存在PSC-AIH重叠综合征。,54,治疗,尚无治疗PSC的有效药物。治疗的主要目标为PSC的相关并发症，包括：脂溶性维生素缺乏、骨质疏松、大胆管狭窄、胆管癌。肝移植是终末期PSC惟一有效的治疗手段。,55,熊去氧胆酸（UDCA）,可以改善PSC的生化指标但对于死亡率及肝移植率无改善。,免疫抑制剂及其他药物,目前的研究尚未证实糖皮质激素、其他免疫抑制剂及其他药物对PSC治疗有效。,56,内镜治疗,当胆管存在显著狭窄导致胆管炎、黄疸、瘙痒、右上腹痛或生化指标恶化时，需考虑行内镜治疗。“显著狭窄”定义为：胆总管狭窄至直径1.5mm或肝胆管狭窄至直径1.0mm。常用的方法有括约肌切开、导管或球囊扩张、支架置入等。,57,手术治疗,经内镜和（或）经皮治疗效果不佳的显著狭窄患者，如果无肝硬化，建议行手术治疗。常见的术式包括：胆道旁路术（胆肠吻合术）、切除肝外狭窄胆管、肝管空肠Roux-Y吻合术。对尚未进展至肝硬化的PSC行肝外胆管切除联合肝管空肠Roux-Y吻合术，5年和10年的生存率分别为83%和60%。,58,肝移植,肝移植是终末期PSC惟一有效的治疗手段。适应证：门脉高压并发症、慢性肝衰竭、生活质量减低。难治性细菌性胆管炎、皮肤瘙痒、早期胆管癌。PSC肝移植后5年生存率可达85%，但有20%25%的患者在术后510年复发。,59,自身免疫性肝炎,原发性硬化性胆管炎,原发性胆汁性肝硬化,60,2000年AASLD原发性胆汁性肝硬化（primarybiliarycirrhosis，PBC）诊治指南,61,62,PBC流行病学,63,中国PBC文献报道情况,64,65,发病机制,环境因素诱发+先天易患自身免疫异常PBC:胆道上皮细胞(BEC)丢失，胆道减少(ductopenia)，胆汁淤积(cholestasis),66,环境因素,证实环境因素的作用：患病呈地理区域“热点”化学药品：直接毒害细胞(凋亡/转化)，诱生自身抗原表位改变机体蛋白，产生新抗原感染：细菌：PBC患者肠道、泌尿道E.Coli偏高(间接支持)病毒：PBC患者逆转录酶活性高于对照(42%:7%),67,先天易患:,对同卵双胞胎、PBC患者家属的研究证实遗传易感HLA:易患/保护作用，但存在显著人种差异易患位点：DRB1*0801(欧洲),DRB1*0803(亚洲)保护位点：DRBA*11,DRB1*13基因多态性：htSNP证实PBC患者与常人存在差异TNF，CTLA-4(细胞毒性T淋巴细胞抗原4),68,自身免疫异常,T细胞调节失衡：Il2受体缺失，Treg数量减少T细胞过度增殖自身耐受机能丧失：AMA攻击自身蛋白PDC-E2(丙酮酸脱氢酶复合物E2亚单位)为主的位于线粒体基质内、催化酮酸产物氧化脱羧的多种酶活化的CD4,CD8T细胞及B细胞识别PDC-E2位点组织亲嗜性：为何主要累及BEC？自身抗体靶向的线粒体蛋白广泛存在对BEC使用PDC-E2单抗染色，呈“极性”表面反应：抗线粒体IgA与PDC-E2形成免疫复合物对照组染色则呈胞浆反应,69,疾病模型,Jones提出，PBC的发生发展应分为：“Upstream”上游事件：基因因素、环境毒素、病原感染、免疫异常等导致BEC丢失，胆道减少，胆汁淤积三大PBC特有表现“Downstream”下游事件：各异的上游致病因素，导致同一的下游损害：胆道损害，肝细胞损伤，炎症，纤维化,JonesDE(2007)Pathogenesisofprimarybiliarycirrhosis.Gut56(11):16151624,发病机制,70,自然病程,71,72,病理特点,I期：胆管细胞炎症期,73,病理特点,II期：小胆管增生期,74,病理特点,III期：肝纤维化期,75,病理特点,IV期：肝硬化期,76,临床表现,77,实验室检查,78,原发性胆汁性肝硬化（PBC）的患者AMA的阳性率较高,AMA亚型抗体种类及其疾病相关性,79,2000年AASLD关于PBC的诊治指南旨在帮助内科医生了解PBC的诊断、评估病情的严重程度及其伴发的其它异常，并就可能对病人有益的一些治疗、预防措施提出建议。,80,诊断,81,82,鉴别诊断,83,几种特殊类型PBC,84,几种特殊类型PBC,85,几种特殊类型PBC,86,关于PBC诊断的建议,1.如病人有难以解释的ALP升高（超声示胆管正常），进行AMA检查有极大价值。2.AMA阳性结合生化上有胆汁淤积的表现，且无其它原因可解释时，可作出PBC的诊断，肝活检组织学检查有助于证实诊断。3.AMA阳性而ALP正常的病