单基因遗传病PPT课件.ppt

单基因遗传病,1,基本术语基因座（locus）：染色体上特定基因存在的位置。如ABO血型基因存在于人类染色体9q34上。等位基因（alleles）：同源染色体的同一基因座上的基因。等位基因可能相同，也可能不同。复等位基因（multiplealleles）：群体中，一个基因座上的等位基因有三个或三个以上时，称为复等位基因。,123,第一节单基因遗传病的遗传方式,2,纯合子（Homozygote）：同一基因座上两个等位基因相同的个体称为纯合子。杂合子（Heterozygote）：同一个基因座上两个等位基因不同的个体称为杂合子。,3,基因型（Genotype）：指个体特定基因座上的一对等位基因，分别来自父母。如：AAAaaa表现型（Phenotype）：基因型和环境因素相互作用所表现出的遗传性状。,4,显性基因（dominantgene）和显性性状（dominantcharacter）：杂合子的一对等位基因中，决定性状的基因为显性基因，所决定的性状为显性性状。隐性基因（recessivegene)和隐性性状（recessivecharacter）：杂合子的一对等位基因中，其性状没能表现的基因为隐性基因），该基因决定的性状为隐性性状。该基因纯合时才表现出隐性性状。,显性基因,隐性基因,5,先证者（proband）：家族中第一个被医生或研究人员发现的罹患某种遗传病的患者或具有某种性状的成员称为先证者。系谱（pedigree）：从先证者入手，追溯调查先证者家系中所有人员（直系亲属和旁系亲属）婚配、生育及遗传病发病情况，将调查资料用特定符号绘制的图称为系谱。系谱分析法（pedigreeanalysis）：依据系谱分析遗传病的遗传方式的方法称为系谱分析法。,6,系谱常用符号：,7,单基因遗传：指性状或疾病的遗传受一对等位基因控制，性状或疾病和遗传规律符合孟德尔定律，故单基因遗传也称为孟德尔遗传。显性遗传(AD)常染色体遗传隐性遗传(AR)单基因遗传显性遗传(XD)X连锁遗传性染色体遗传隐性遗传(XR)Y连锁遗传,8,一、常染色体显性遗传,常染色体显性遗传（病）：（autosomaldominantinheritance,AD）控制某种性状或疾病的基因位于常染色体（122号染色体）上，并且该基因是显性的(杂合子发病或表现该基因的性状)，此病或性状的遗传方式称为常染色体显性遗传，此病称为常染色体显性遗传病(AD病)。常染色体显性遗传的类型：根据杂合子与显性纯合子的表型是否一致，常染色体显性遗传分为以下类型：,9,（一）完全显性（completedominance）,在常染色体显性遗传，如果杂合子的表型与显性纯合子完全一致，称为完全显性。在AD病，致病基因为显性基因（A），正常基因为隐性基因（a）。人群中致病基因的频率很低（0.010.001）。因此，在AD病中，显性纯合子(AA)患者罕见，绝大多数患者是杂合子(Aa)。,10,AD病家系通常婚配方式：杂合子患者（Aa）与正常人（aa）婚配，每个子女都有1/2的可能性为患者。,11,AD病患者之间婚配：AaAaAA、AaAa、aa两种表型：患者、正常人表型比例，31常见AD病：多发性结肠息肉牙本质发育不全短指症并指（趾）症Huntington舞蹈病等。,12,一例家族性多发性结肠息肉系谱,13,一例牙本质发育不全系谱,14,AD病系谱特征,1.患者父母必有一方受累(Aa)。2.患者同胞、子女患病可能性均为1/2。3.每代都可出现患者。4.致病基因位于常染色体上男女受累的机会均等5.双亲无病，子代一般不发病(除非新的基因突变)。,AD病典型系谱,15,（二）不完全显性（incompletedominance）,指杂合子（Aa）的表型介于纯合显性和纯合隐性之间，又称半显性（semidominance）。轻型患者间（Aa）婚配：AaAaAA、AaAa、aa子代的表型比例不是31（两种表型），而是121（三种表型）。不完全显性遗传病或性状：家族性高胆固醇血症、软骨发育不全、地中海贫血等；苯硫脲（PTC）尝味能力。,16,PTC尝味能力：TTTtttPTC尝味者杂合尝味者味盲1/7500001/30000001/50000100%,17,家族性高胆固醇血症：特点：患者血胆固醇含量增高，多为杂合子发病。胆固醇含量：正常人：150250mg/dl，杂合子：300600mg/dl，4060岁患冠心病。纯合子：6001200mg/dl，2030岁患冠心病,多死于心肌梗死或猝死。,18,（三）共显性（co-dominance）,指当等位基因处于杂合状态时，彼此间没有显性和隐性的区别，两种基因都能表达，分别独立地产生各自的基因产物，即两者的作用都完全得到表现。人类大多数血型系统的遗传、HLA系统的遗传均呈现共显性。,19,人类ABO血型系统的遗传,ABO血型系统的基因位点：9q34：IA、IB、i基因产物：IA：A抗原；IB：B抗原；i：无效基因，无基因产物。IA、IB对i：显性；IA和IB间：共显性6种基因型，4种表现型(血型)：A型(IAIA、IAi)O型(ii)B型(IBIB、IBi)AB型(IAIB),20,双亲与子女ABO血型遗传的规律,双亲的血型子女中可能有的血型子女中不可能有的血型AAA、OAB、BAOA、OAB、BABA、B、AB、OAABA、B、ABOBBB、OA、ABBOB、OA、ABBABA、B、ABOABOA、BAB、OABABA、B、ABOOOOAB、A、B,21,（四）不规则显性（irregulardominance）,不规则显性：由于某些因素的影响，使杂合子显性致病基因的作用没能表达，或者表达的程度有差异的现象称为不规则显性。影响显性基因表达的因素：遗传因素：主要是修饰基因对主基因的作用环境因素,22,外显率(penetrance)指在带有显性致病基因（Aa）的全部个体中，表现出相应症状的个体所占的百分率。杂合子个体100%表现出相应的表现型,为完全外显.低于100%的外显率，称外显不全。外显不全：外显率高的可达7080%，低者仅为2030%。对个体而言，外显表现为“全和无”。因不规则显性，没表现出相应疾病的个体称为未外显，家族中可呈现隔代遗传现象。,23,一例轴后型多指症系谱：,24,表现度（expressivity）在不规则显性情况下，患者（Aa）显性基因表达程度的差异，即病情严重程度的差异。例如：Marfan综合征：少见的结缔组织遗传病。Marfan综合征临床特征：主要罹患器官为皮肤、骨骼、心血管系统和眼睛身体瘦高、肢长，蜘蛛脚样指眼部典型损害为晶状体脱位60%80%有心血管疾病,25,26,27,指趾细长（蜘蛛脚样）,左心房、左心室、右心房明显扩大,28,腹部皮肤桔皮样改变,29,晶状体脱位,30,Marfan综合征表现度的差异：1.重型患者可有骨骼、眼、心血管系统的严重损害2.轻型患者则只有少数器官轻度损伤3.同一家系不同患者可呈现不同器官、不同程度损害。,31,外显率与表现度的区分：外显率：基因表达与否，“质”的概念表现度：在表达前提下，表现程度的差异，“量”的概念,32,（五）延迟显性(delayeddominance),概念：指有些AD病，在生命的早期，杂合子携带的致病基因并不表达或虽表达但尚不足以引起明显的临床表现，只有在达到一定年龄，致病基因才表达或才充分表达并表现出疾病的现象。Huntington舞蹈病：多数患者（杂合子）在30岁左右发病，少数患者在十几岁或60多岁发病；有进行性不自主的舞蹈样动作，可合并肌强直，可出现神经症状，如抑郁，智能衰退，最终成为痴呆。,33,二、常染色体隐性遗传(autosomalrecessiveinheritance，AR),常染色体上隐性基因控制的疾病或性状的遗传。特征为纯合子表现出性状或发病。3种基因型对应2种表型：AA：正常人Aa：携带者（carrier）aa：患者常见AR病：先天性聋哑、苯丙酮尿症、白化病等。,非患者,34,AR病家系通常婚配方式,尚未出生的子女：发病,正常，携带者可能性1/2；出生后未发病子女：携带者可能性2/3。,35,一例白化病系谱,36,AR病系谱特征,1.男女受累的机会均等,患者同胞患病概率为1/4。2.患者为隐性基因纯合子，父母表现正常，但均为致病基因携带者。3.患者子女不发病，无连续遗传现象，常为散发。4.近亲婚配的后代发病率显著增高。,37,肯定携带者与可能携带者,38,(一)AR病患者同胞的发病风险,发病风险：理论值为1/4，由于选择偏倚，实际调查结果往往大于1/4。发病风险大于1/4的原因：子女中有患者的家庭被统计，无患者的家庭将被漏计。,39,统计结果分析(双亲均为携带者)：,(1)只生1个孩子的家庭：发病，被统计；()1不发病，漏计。实际发病率：25%；统计发病率：100%(2)生2个孩子的家庭：2个孩子都患病：(1/4)2=1/16被统计2个孩子1个患病：2(1/43/4)=6/16被统计2个孩子都不患病：(3/4)2=9/16漏计(3)生n个孩子的家庭：(3/4)n漏计,40,AR病患者同胞的发病风险的校正校正公式：a（r-1）C=-a（s-1）,41,（二）近亲婚配增高子代的发病风险,1.近亲婚配与亲缘系数近亲（consanguinity）指34代以内有共同祖先的个体近亲婚配(consanguineousmarriage)近亲个体之间的婚配近亲婚配所生子女AR病发病风险增高由于近亲之间具有共同祖先，近亲婚配中的一个是某种致病基因的携带者时，另一个也是携带者的可能性远高于群体中的一般个体，故其所生子女AR病发病风险增高。,42,已知：父亲A基因位点：A1A2子女：F1、F2母亲A基因位点：A3A4求：(1)亲子之间基因相同的概率(亲缘系数)F1、F2的A基因位点基因型均有4种可能性：A1A3、A1A4、A2A3、A2A4不管哪一种，都有1/2与亲代相同，即：亲子之间基因相同的概率1/2,2.亲缘系数及计算：两个有共同祖先的个体，某一基因位点具有相同等位基因的概率。,43,(2)同胞之间基因相同的概率(亲缘系数)在子代的4种基因型中，有2种含A1基因；如F1有A1基因，F2有A1基因的概率为1/2，即：同胞之间(F1和F2)基因相同(A1)的概率为1/2,44,3.亲属的级别：一级亲属(firstdegreerelative)亲缘系数为1/2，亲子之间、同胞之间二级亲属(seconddegreerelative)亲缘系数为1/4，祖孙辈之间，叔(伯、姑)侄之间，舅(姨)外甥之间三级亲属(thirddegreerelative)亲缘系数为1/8，曾祖孙之间，与祖辈的同胞、与同胞的孙辈之间，表兄妹及堂兄妹之间等,45,4.近亲婚配与随机婚配的比较,(1)家庭有AR病患者：近亲婚配：1和2都是携带者：2和4是携带者的可能性均为2/3。1和2是携带者的可能性均为2/31/2=1/3。1发病的可能性为：1/31/31/4=1/36。,46,随机婚配：设群体中该病致病基因频率为0.01正常基因频率则为：1-0.01=0.99携带者频率为：20.010.99=0.0198约1/50子女的发病风险：1/501/31/4=1/600相对风险：(1/36)(1/600)17,47,(2)家庭无AR病患者：,近亲婚配：1和2婚配，其中一人是携带者的可能性仍为1/50，另一人是他的三级亲属，基因相同的可能性为1/8。子女发病风险：1/501/81/41/1600随机婚配：1、2是携带者的频率均为1/50：子女发病风险：1/501/501/4=1/10000。相对风险：(1/1600)(1/10000)=6.25,48,A致病基因频率为0.01：相对风险：(1/1600)(1/10000)=6.25B致病基因频率为0.001：携带者频率20.0010.999=0.001998，约1/500近亲婚配：子女的发病风险1/5001/81/4=1/16000随机婚配：子女的发病风险1/5001/5001/4=1/1000000相对风险：(1/16000)(1/1000000)=62.5,(3)家庭无AR病患者，致病基因频率为0.001：,49,三、X连锁遗传（X-linkedinheritance）,X连锁遗传X染色体上的基因所控制的性状或疾病的遗传交叉遗传（criss-crossinheritance）男性的X连锁基因只能随X染色体从母亲传来，将来只能传给女儿，不可能传给儿子，称为交叉遗传。,50,(一)X连锁显性遗传(X-linkeddominantinheritance，XD),X染色体上的显性基因所控制的性状或疾病的遗传。致病基因为XA；正常基因为Xa男性：正常男性(XaY)、男患者(XAY）女性：正常女性(XaXa)、杂合患者(XAXa）纯合患者(XAXA），此种患者的可能性极小。女性有两条X染色体，男性只有一条，而致病基因是显性的，只要有一个致病基因就发病。显然，女性携带致病基因的频率高于男性，发病率为2：1。,51,不同基因型间婚配子女的基因型及发病情况：正常男性(XaY)和杂合女患者(XAXa)婚配：生男孩：XaY、XAY正常男性男患者=11生女孩：XaXa、XAXa正常女性女患者=11,52,X连锁显性遗传病典型系谱,系谱特征(1)人群中女患者多于男患者但女患者病情轻。(2)系谱中每代都有患者。(3)女患者双亲之一是患者，子女1/2为患者。(4)男患者母亲是患者，其女儿都发病，儿子都正常,53,临床特征小肠对钙磷的吸收及肾小管对磷酸盐的重吸收障碍，导致低磷酸盐血症，血清磷下降50%。临床表现：O形腿、X形腿、鸡胸等骨骼发育畸形；男性严重，女性较轻。仅补充VitD不能纠正发育异常，只有大剂量VitD及钙磷的补充才能见效。致病基因：Xp22。,抗维生素D佝偻病（VitaminDresistantrickets）,54,抗维生素D佝偻病系谱,55,（二）连锁隐性遗传(X-linkedrecessiveinheritanceXR),X连锁隐性遗传X染色体上的隐性基因所控制的性状或疾病的遗传。致病基因为Xa；正常基因为XA男性：正常男性(XAY)、男患者(XaY）女性：正常女性(XAXA)、女患者(XaXa）携带者(XAXa）男性有一个致病基因就发病，所以发病率比女性高，往往只有男性发病。,56,常见R病：假性肥大性肌营养不良、红绿色盲及甲型血友病等。不同基因型间婚配，子女的基因型及发病情况：正常男性(XAY)和女性携带者(XAXa)婚配生男孩：XAY、XaY正常男性男患者=11生女孩：XAXA、XAXa正常女性女性携带者=11,57,系谱特征1.男患者显著多于女患者、往往只有男患者；2.双亲无病，儿子可能发病，女儿不发病；儿子致病基因来自母亲(携带者)。3.男患者的兄弟、姨表兄弟、舅舅、外甥可能是患者。4.若女性是患者，其父亲一定是患者，母亲一定是携带者或患者.,58,血友病,关节腔因多次出血而致关节肿大,59,假性肥大性肌营养不良症临床表现：1、进行性肌营养不良2、腓肠肌假性肥大3、下肢无力，行走呈鸭行步态4、仰卧位起立出现Gower征,60,Gower征：,61,四、Y连锁遗传(Y-linkedinheritance),Y连锁遗传：Y染色体上的基因控制的性状或疾病的遗传，又叫全男性遗传或限雄性遗传(holandricinheritance)传递途径：随Y染色体，父亲传递给儿子，再由儿子传递给孙子。外耳道多毛：受Y染色体上的外耳道多毛基因控制，受累男性青春期后在外耳道长出2-3cm长、成丛的黑色硬毛。,62,63,第二节影响单基因遗传效应的因素,一、遗传背景(geneticbackground)一般将基因组中决定某一性状或疾病表现的主基因以外的其他基因称为这对基因的遗传背景或基因环境。包括：互补基因上位基因修饰基因抑制基因具有同一种致病基因的不同个体，由于遗传背景不同，致病基因在不同个体的表型效应就可能不同。不同个体之间外显率和表现度的差异形成机制就在于此。,64,二、基因多效性(genepleiotropy)指一个或一对基因可以产生多种表型效应个体发育过程中，很多生理生化过程都是相互联系、相互依赖的。一个或一对基因异常常常会在不同组织或个体发育的不同阶段引起一系列的生化代谢或组织结构的异常，从而呈现出疾病的多种表现。,65,三、遗传异质性,遗传异质性(geneticheterogeneity)：指表型相似而基因型不同的现象，又称为多因一效。分为等位基因异质性与位点异质性两种。1.等位基因异质性（allelicheterogeneity）指同一基因位点发生不同的突变，导致同一疾病的不同患者具有不同的基因型，表型可能相似，也可能差异较大；遗传方式可能是显性，也可能是隐性。例如：珠蛋白基因突变导致地中海贫血127谷氨酰胺脯氨酸，-Houston-地中海贫血，AD26谷氨酸赖氨酸，-E-地中海贫血,AR,66,2.位点异质性(locusheterogeneity)指多个不同位点的基因作用于同一器官的发育，产生相同或相似的表型效应。而这些表型相似的遗传病可表现出相同或不同的遗传方式。先天性聋哑的系谱,67,AAbbaaBBAbaB,AaBb,68,拟表型(phenocopy)：环境因素作用使个体表现出与某一特定基因作用产生的表型相同或相似的现象称为拟表型。例如：环境因素所致的先天性聋哑与AR遗传的先天性聋哑具有相同的表型。,69,四、基因组印记,基因组印记（genomicimprinting）来自父方和母方的同源染色体或等位基因存在功能上的差异，传给子女时可形成不同的表型的现象称为：基因组印记，或遗传印记或亲代印记。基因组印记的机制与基因在生殖细胞形成过程中受到不同的修饰(甲基化)有关。Huntington舞蹈病：致病基因经母亲传递，子女与母亲的发病年龄相似经