盐酸西那卡塞片审评概述.doc

盐酸西那卡塞片审评概述继发性甲状旁腺功能亢进症（SHPT）是慢性肾功能衰竭患者常见的并发症，也是慢性肾衰竭终末期血液透析时最主要、最严重的并发症之一。其主要表现为甲状旁腺激素（PTH）水平升高和甲状旁腺增生，可导致严重的骨骼损害、难治性皮肤瘙痒、贫血、神经系统损害及心血管疾病等。研究显示，PTH的长期高水平状态可增加慢性肾病需要长期透析患者的死亡风险。 目前我国仅批准了帕立骨化醇注射液用于治疗接受血液透析的慢性肾功能衰竭患者的继发性甲状旁腺功能亢进，给药途径为静脉注射。 盐酸西那卡塞是一种钙离子受体异构激动剂，作用于G-蛋白共轭型受体的钙受体，与钙离子受体结合后通过别构效应增强细胞外钙离子的作用，抑制PTH的分泌及甲状旁腺细胞的增殖，口服给药后可使血清PTH浓度降低，达到控制继发性甲状旁腺功能亢进症患者PTH水平的作用，而且本品具有在iPTH下降的同时不升高血钙的特点。 该产品首次于2004年在美国上市，目前已在加拿大、欧盟、澳大利亚、新西兰和日本等30多个国家和地区获准上市。目前在我国批准用于治疗慢性肾脏病（CKD）维持性透析患者的继发性甲状旁腺功能亢进症，用法用量为口服，初始剂量为成人1日1次25mg，之后在充分观察患者的甲状旁腺激素（PTH）及血清钙浓度的基础上，可将剂量在1日1次2575mg范围内调整，每日最大剂量为100mg。 该产品在欧美和日本分别开展了多项临床药理和临床研究，结果表明其用于维持性透析的继发性甲状旁腺功能亢进患者后，可较安慰剂组显著降低血清全段甲状旁腺素（iPTH）浓度，并可保持较长期的维持效果，此研究结果在血液透析和腹膜透析患者中均得以证实。 该产品在中国完成了一项在健康受试者中开展的盐酸西那卡塞单次和多次给药的药代动力学研究，和一项治疗慢性肾功能衰竭血液透析患者继发性甲状旁腺功能亢进症的随机、双盲、安慰剂对照临床研究。研究结果表明，单次口服本品后，其血浆动力学行为（Cmax、t1/2、MRT、AUC）均呈现随剂量增加而增加的趋势，与给药剂量呈非线性关系；多次给药结果显示在体内无蓄积现象。由232名患者参与的多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究中，主要疗效指标为给药结束时血清iPTH浓度降低至250pg/mL者所占比例，FAS集分析表明，给药结束时盐酸西那卡塞组有效率为25.4%，其95%可信区间为(17.6%，33.3%)；安慰剂组有效率为3.5%，其95%可信区间为(0.1%，6.9%)。盐酸西那卡塞片组的疗效优于安慰剂组。PPS 结果与FAS 结果相似。 安全性方面，盐酸西那卡塞组不良事件发生率显著高于安慰剂组，主要有低钙血症、恶心（p0.05），这些不良事件多为轻、中度。患者服用本品后，可能会降低血钙浓度，还可能引发强直性痉挛、血压下降以及心电图QT间期延长等与血钙浓度下降相关的事件，应定期监测血钙水平，避免出现低钙血症。 结合该产品在国外和中国完成的临床研究数据，可以表明本品用于维持性透析患者的继发性甲状旁腺功能亢进，降低血清全段甲状旁腺素（iPTH）浓度是有效的，获益大于风险，且重要的安全性风险