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血管内皮生长因子（VEGF）与肿瘤生长的关系,作者：gemmaguo,1,.,-、概述,随着对肿瘤生长的不断深入研究，发现血管生成对肿瘤的生长起着至关重要的作用。肿瘤血管生成由正负两方面调节，其中血管内皮生长因子(vascularendothelialgrowthfactor，VEGF)是重要的促血管生长因素。,2,.,VEGF由不同肿瘤细胞分泌，也可在发育中的正常细胞及组织中表达，在体内调节血管的通透性，为血管形成过程中的多种细胞提供一个纤维网络;在体外能促进基质的降解以及内皮细胞的增殖、迁移、运动和血管腔样结构的形成，并可动员骨髓来源的内皮祖细胞。VEGF是诱导肿瘤血管形成的作用最强、特异性最高的血管生长因子。所以理论上来说，采用不同方法来干预或抑制血管内皮生长因子可以抑制肿瘤的生长。,3,.,VEGF的结构特点及生物学特性,VEGF是由Connolly等从正常垂体滤泡细胞中分离出的一种能选择性促进血管内皮细胞形成的糖蛋白，在胚胎组织中有广泛表达，当血管形成后，正常生理状态下被关闭。因此，正常成人组织亦呈低水平表达。,4,.,VEGF家族属血小板源生长因子超家族，是其中最重要的成员，主要包括VEGF-A、胎盘生长因子、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D和VEGF-E。VEGF是热稳定的分子，相对分子量为34-46KD，序列高度保守，具有生物活性的是糖蛋白单体以二硫键构成的二聚体。VEGF基因外显子的选择性剪切使其产生了5种VEGF变异体，即VEGF-121、VEGF-165、VEGF-189、VEGF-206和VEGF-23。,5,.,VEGF的功能,1)促进血管内皮细胞增殖和新生血管的形成。2)增加血管通透性。3)促进淋巴内皮细胞生长。4)增加组织因子的产生。,6,.,VEGF与恶性肿瘤的发生发展,肿瘤发展的过程可分为无血管和有血管两个阶段，对于无血管阶段，肿瘤细胞主要依靠弥散活动，由邻近的血供系统获得氧气和营养物质，并运走代谢产物，此时肿瘤细胞的凋亡率很高，体积很少超过12mm3，肿瘤呈休眠状态，这一过程可持续数周或数年。而一旦肿瘤细胞发生具有抗凋亡活性表型的突变，即转入有血管阶段。,7,.,进入有血管阶段后，肿瘤快速增大并发生转移。血管内皮生长因子特异性地作用于血管内皮细胞，参与肿瘤血管的新生，为血管内皮细胞的迁移及肿瘤细胞的转移提供基质。当肿瘤组织直径1cm以后，被激活的肿瘤组织通过“自分泌”或“旁分泌”机制合成和分泌VEGF，促进肿瘤周围组织建立起丰富的毛细血管网，在VEGF等血管生成因子的作用下，血管内皮细胞分泌胶原酶和纤溶酶原借以降解血管基底膜，同时，肿瘤组织内部新形成的微血管基膜不完善，这种性质使肿瘤细胞并不需要复杂的侵袭过程就能直接进入到血道中，有利于肿瘤细胞在新的部位生长及增殖。,8,.,VEGF和恶性肿瘤治疗,1)抑制VEGF与其配体的结合,通常包括VEGF的单克隆抗体如Bevacizumab；2)抑制VEGF与其配体的结合后相应的信号转导机制；3)直接杀伤血管内皮细胞，如将细胞毒素与VEGF结合，构建针对血管内皮细胞的靶向性药物；4)基因疗法。,9,.,VEGF和口腔恶性肿瘤,口腔鳞癌组织中VEGF的表达显著高于黏膜组织，VEGF表达阳性者的微血管密度(MVD)显著高于阴性者，且与MVD呈明显正相关，VEGF的阳性分级与口腔癌的临床分期相关。,10,.,期的VEGF阳性级别低于、期的阳性级别。、期的口腔癌细胞迅速生成时对供氧的要求，必然产生缺氧，而缺氧可以诱导肿瘤细胞旁分泌VEGF。,11,.,VEGF与颈淋巴结转移的相关性还提示VEGF和血管形成在口腔鳞癌颈淋巴结转移