57 芮达常见问题的问与答.ppt

芮达常见问题解答,2009年7月芮达产品组,2,芮达常见问题的问与答,1-澄清：明确反对意见究竟是哪方面的内容；2-回应：提供合适的支持信息；3-确认：确信已经正确地回答了问题；4-延伸：转换到芮达的利益信息上，如医生已经对你的回答很满意就可以直接总结。,处理异议的方法,3,芮达常见问题的问与答,内容分类,个人和社会功能疗效安全性和耐受性oros与其他抗精神病药的比较睡眠临床应用临床试验,个人和社会功能,5,芮达常见问题的问与答,精神分裂症的症状和个人和社会功能什么关系？,精神分裂症患者在个人和社会功能方面存在缺陷已得到确认。在dsm-iv-tr中，将社会功能的损害列为精神分裂症六条诊断标准中的第二条，关于社会功能的描述包含三个主要方面：工作/学习、人际交往及自我照料。社会功能与症状（如：妄想、幻觉和阴性症状）相关，但又相对独立。,6,芮达常见问题的问与答,个人和社会功能量表（psp）衡量的包括哪些方面？,社会有用的活动(包括工作和学习)个人和社会关系自我照料干扰和攻击行为,7,芮达常见问题的问与答,psp评分分几级以及意义？,71to100,轻度困难至无困难仅被熟悉被评定者的人所了解,31to70,困难程度各异61-70:任何人都能发现，但是并不影响角色功能51-60:角色功能严重受损，需要在帮助下方能执行41-50:角色功能严重受损，不能完成特定任务,1to30,需要密切支持或监督,其中，0分代表缺乏足够的信息评估psp量表,8,芮达常见问题的问与答,psp评分改善多少具有临床意义？,从敏感性和特异性角度综合考虑，psp有临床意义的最小改变阈值（mid）即最小有效差异为6.8-7.1，平均为7,由于psp通过10分划定一个层级，故也有学者采用10分作为临床研究观察区分值。如同panss减分20%-50%都可以用来作为有效的区分值，具体可以根据研究需求而定。,9,芮达常见问题的问与答,芮达对患者的功能改善如何？,在3个观察期为六周的核心试验中，芮达各剂量组的psp评分，均显著优于安慰剂组。此外，一个观察为期1年预防复发的研究显示，芮达在长期使用中对个人与社会功能有持续的改善。芮达是第一个也是目前唯一fda批准的经psp验证的明显改善患者社会功能的抗精神病药,芮达对社会功能的改善突出体现在哪？,芮达对患者社会功能改善突出体现在psp衡量的四个维度上，即社会有用的活动（学业、工作和其他社会角色的履行，包括家庭角色，亚文化团体成员角色等），个人与社会关系（人际交流的频度、主动性和有效性），自我照料（生活起居和健康管理）和减少扰人的行为（言语和肢体干扰别人的行为）。这四个维度高度概括地覆盖了精神分裂症患者基本社会功能的主要方面，是dsm-诊断手册中诊断与评估五轴体系中的社会功能因素。在临床使用中，服用芮达后许多患者家庭成员关系获得改善、学习和工作得到不同程度恢复。,10,芮达常见问题的问与答,11,芮达常见问题的问与答,很多其他药物也能改善功能，为什么要用芮达呢?,精神分裂症患者社会功能的改善主要源于多种治疗机制形成的良好合力。特别是在全面控制症状、对阴性症状的可靠疗效、快速起效、预防复发、安全耐受、服药方式简便等方面共同促进患者有更多的机会和能力改善社会功能。在这些方面芮达都有证据证明自身的优势。同时芮达是唯一应用个人和社会功能量表（psp）评估并且被fda批准在说明书中明确注明能够改善精神分裂症患者的个人和社会功能的抗精神病药，应用这个量表证明了芮达可以改善患者的学习、工作能力，人际交往能力和自我照料能力。,12,芮达常见问题的问与答,急性期我更关注症状控制,患者根本谈不上与社会的关系和工作与学习,怎么评分啊?,急性期在国内外是不同的时间段，前文所述国内的急性期大多等同于住院期，这比国外的急性期短暂住院要长的多。同时国内的干预措施仅限于症状控制，急性期和缓解期实际上都没有功能康复的手段和管理（极个别试点除外），我国精神病学的治疗主体上仍旧停留在症状控制的层面，绝大多数治疗机构都力求住院期间内症状控制获得最大程度的疗效，因为一旦出院，不会有康复机构和家庭病案管理跟进，只能凭患者和家属的能力保持门诊随访。而门诊随访也都是以幻觉妄想等症状为核心导向的，专门的日间康复机构及其稀少。国外的急性期住院平均不超过12天，之后虽然症状存在，但是其他干预手段继续跟进。因此以我国急性住院期2-3个月看国外的情况可以发现此期间的功能干预是比较丰富的。在国外，12天住院后患者的兴奋、缄默、不合作等意志行为紊乱，同时将幻觉的频度减低，以及幻觉和妄想对病人情绪和行为的支配程度减低，这将使患者能初步与后续的治疗展开合作，同时也使患者能有机会进入功能康复的模块。如rehabilitationresident,dailyward/care,个案管理，心理、行为、职业、社交干预等等。患者带着症状一边治疗一边功能恢复。中国的急性期时间过久，以及频繁住院，都严重妨碍患者的功能恢复。（待续）,（续）,其次，在中国国情下，大多数医院急性住院时间均较长，在这个“急性期”内，我们依然要力求创造院内功能恢复的环境和干预措施。比如森田活动、工娱治疗、行为训练、心理治疗和团体治疗等都可以在医院内开展。患者参加这些活动是否积极主动，人与人交流是否适切流畅，在活动中患者是否能更多地承担一些角色和任务，他的自我照料是否能不需要医护人员的过多参与，在活动中是否能与症状良好相处从而减少对他人的干扰等等，都可以在我国的急性期框架下得到展现。这些功能的改善应该与日后出院的功能恢复有着必然的关系，比如一个在院内人际交流获得改善的患者应该比住院期间内依旧懒散孤僻被动的患者预后良好。因此，急性期，特别是中国体制下的急性期，患者的功能可以展现，医生可以看到，也可以给予评估。,13,dec2008,有关芮达的常见问题,疗效,15,芮达常见问题的问与答,帕利哌酮缓释片的起效特点如何？,三个为期六周，双盲、安慰剂对照、固定剂量的试验显示所有帕利哌酮缓释片不同剂量组对精神分裂症的五维症状均有效，并且在治疗第四天对症状的改善显著优于安慰剂组。与活性药物喹硫平直接比较的研究中，在治疗第5天帕利哌酮缓释片panss减分比较喹硫平和安慰剂组即有显著统计学差异。,芮达急性期疗效较好，但为什么2个月后症状有反复呢？,急性期治疗疗效好，但2个月反复，首先要考察患者依从性，仔细排除藏药、吐药的情况。同时排除胃肠紊乱导致的吸收不良。患者的病情反复也可能与应激性生活事件有关。也有少数患者因个体差异原因难以确定。出现反复后，首先力图确定原因，并根据病情考虑剂量调整和合并用药，在耐受的范围内，使用足量足疗程治疗。,16,芮达常见问题的问与答,芮达对非典型精神疾病和精神分裂症的疗效都较好么？是否可以用于强迫症？抑郁？焦虑？,非典型精神疾病是个缺乏共识的术语，可能是指诊断不明或诊断难以统一的精神疾病，这类表现比较杂，其中包含精神分裂症前驱期的表现，以及综合征尚在分化过程中的情况。由于缺乏临床研究，对该类人群疗效尚不能下定论。但利培酮曾有研究认为早期干预能预防6个月的精神分裂症发病，而利培酮代谢的主要活性产物即为帕利哌酮。非典型精神分裂症可能是指未定型精神分裂症，尽管芮达对精神分裂症疗效肯定，但对不同亚型的优势尚没有研究。从经验上看未定型精神分裂症的症状以古怪思维为核心表现，虽然尚不能定义为妄想，但是从panss定义中认为是阳性症状，理论上疗效是肯定的。芮达到目前为止并没有获得强迫症和焦虑的适应症，国外对强迫症的研究正在进行。美国研究表明双相情感障碍的疗效是肯定的，国内研究正在进行中。尚未有对单纯抑郁治疗的研究。,17,芮达常见问题的问与答,18,芮达常见问题的问与答,帕利哌酮缓释片对急性期兴奋激越患者疗效如何？,研究证明，该药对精神分裂症患者阳性、阴性、认知、情感和兴奋敌意等维度的症状都有效，但若兴奋激越症状严重突出，建议合并应用苯二氮卓类药物，这样可以在急性期对患者有很好的抗精神症状和镇静作用，等抗精神病疗效快速起效后视病情需要逐步撤掉苯二氮卓类药物，以减少功能恢复中不必要的过度镇静。,安全性、耐受性,芮达主要不良反应是什么？,在三项安慰剂对照、6周固定剂量和我国相关研究中，主要的不良反应有：胃肠道不适，包括恶心、呕吐、便秘头痛、嗜睡、疲乏锥体外系反应，包括静坐不能、肌张力增高、震颤等心动过速、体位性低血压,20,芮达常见问题的问与答,21,芮达常见问题的问与答,帕利哌酮对泌乳素的影响？临床相关不良反应发生率如何？,与其他中枢d2受体阻断剂药物一样，帕利哌酮可以出现泌乳素水平升高，但研究显示经过高峰后，血泌乳素水平逐渐有所回落。在对三项安慰剂对照治疗急性精神分裂症患者的研究进行综合分析中(meltzeretal.2006)，帕利哌酮缓释片在推荐剂量下泌乳素升高相关症状的比例不会比安慰剂组高，这可能与oros剂型带来的血中浓度维持稳定且峰浓度不高有关。安慰剂组、帕利哌酮缓释片3-9mg/天组及12mg/天组的高泌乳素相关的不良反应发生率分别为1%、1%、2%。国内可变剂量3034研究显示泌乳素相关不良事件溢乳、闭经、月经紊乱共计1.48%,怎么解释泌乳素升高而不出现相关不良事件？泌乳素都升高了，用药风险是不是太大了？,药源性血清泌乳素水平升高的患者部分产生泌乳-闭经综合征，而产生该综合征的患者中也有部分患者血清泌乳素水平并不很高，两者的确切关系尚不明确。如果出现血清泌乳素升高，应当从临床角度随访观察是否出现泌乳-闭经综合征，一旦出现可以通过中药、黄体酮人工周期或下调剂量改善。如果持续数月（不长于6个月）不改善，应权衡风险和获益，包括考虑换药。而单纯泌乳素水平增高并不出现泌乳-闭经综合征等相关不良反应的患者可以继续随访观察。,22,芮达常见问题的问与答,23,芮达常见问题的问与答,芮达对体重增加的影响？,比较不同的新型抗精神病药的说明书中关于体重增加的数据如下（安慰剂组和治疗组体重增加达7%的比率）。图中显示，芮达和安慰剂组有2.9%的差异，而奥氮平与安慰剂则约相差10倍。短期实验中体重增加7%的发生率*,24,芮达常见问题的问与答,为什么安慰剂组的eps发生率这么高？,在关于精神分裂症治疗的临床试验中，安慰剂治疗组患者经常有较高的eps发生率，由于试验的知情同意中常伴随可能发生的不良反应告知，因此试验中安慰剂组的eps报告可能是心理暗示的结果。另外，精神分裂症患者出现运动障碍症状可能的原因较多，例如：疾病本身可能就伴有运动症状，焦虑可带来主观的坐立不安、肌张力改变以及震颤，而国人的焦虑躯体化表达较高，此外停用原来的抗精神病药也可以引起这些症状。,芮达对内分泌、心脏都有影响么？,在三项安慰剂对照、6周、双盲临床研究中，显示帕利哌酮缓释片的空腹血糖、胰岛素、c肽、甘油三酯、高密度脂蛋白（hdl）、低密度脂蛋白（ldl）和总胆固醇测量较基线的平均改变与安慰剂相当；最常见的心脏方面不良反应为：心动过速、窦性心律不齐等。,25,芮达常见问题的问与答,oros,27,芮达常见问题的问与答,什么是oros技术？,oros剂型是一种渗透性口服药物缓释技术，它利用了渗透性压力保证了准确、恒定的24小时药物释放过程。帕利哌酮这样的非典型抗精神病药物选用oros释放技术是一种完美的选择。在芮达的设计中，每个胶囊有2个药物层和一个压力层，压力层从机体吸收水分后，开始膨胀，缓慢地将第一层的药物透过位于药片圆顶的激光孔推出。逐渐地，压力层持续膨胀，第二层的药物也缓慢地释放出来。这种剂型保证了药物在给药后的24小时内逐渐稳定地释放出来，从而降低速释非典型抗精神病药峰谷浓度的波动。帕利哌酮是第一个也是唯一一个缓释的非典型抗精神病药，临床研究显示帕利哌酮缓释片一天一次服用可以使药物在24小时内准确，恒定的释放，并且无需起始剂量滴定。,28,芮达常见问题的问与答,oros技术会减缓血药浓度上升的速率，是否也会减慢药效发挥的速度？,芮达因为使用oros技术，血药浓度上升平稳且无波峰波谷的巨大起伏，故不需要剂量滴定。起始剂量就是有效剂量，因此省去了滴定所需的时间，起效会更快。,29,芮达常见问题的问与答,oros技术能带来哪些利益？,在初期治疗阶段，剂量从第一天开始就不需滴定，直接从有效剂量开始服用，一天一次，服用方便，可最早在第4天明显发挥疗效。oros剂型可让药物24小时内维持稳定的血药浓度，大大降低副作用，从而有效提升患者的配合度并改善患者功能（芮达的峰谷变化幅度约为40%，是维思通的1/3）。,30,芮达常见问题的问与答,说明书推荐芮达在早晨服用，而现在大多数精分患者是晚上服药，如果晚上服用芮达结果会怎样？（为什么早上服用芮达很重要?）,有些医生对晚上服药的感受大多来源于传统抗精神病药物的镇静作用，在夜间服用不仅对抗精神病性症状，同时改善症状对睡眠的干扰，并且有利于照料者看护，减少夜间疾病行为带来的风险，减少日间困倦。但是如果不具有镇静不良反应的药物就不需要晚上服用。芮达是一种专门设计的在24小时内持续恒定释放的药物，根据大多数个体肠道的蠕动节律和消化道不同部位的吸收率，早上服药可以保证24小时内恒定释放。如果芮达在晚上服药，大约有三分之一的患者在药物完全释放前就可能将药物排泄出去了。,31,芮达常见问题的问与答,如果患者过量服药，我们担心oros缓释片会比速释片结果更遭？,无论是意外的还是有意图的过量服用,芮达缓释技术的药代动力学特点相比速释剂型减少血药峰浓度，从而在过量服药的急性严重程度上小于速释剂型，但是由于半衰期较长，理论上也需要更久时间才能完全排出体外。,药壳能掰开么？,芮达是目前第一个采用了先进的24小时渗透性给药系统即oros技术的口服非典型抗精神病药。这种剂型最大限度降低了速释非典型抗精神病药峰谷浓度的波动，从而减小了因峰谷浓度波动所导致的不良反应。这种剂型服用方便，一天一次，可以使药物在24小时内准确，恒定的释放，起效迅速，无需起始剂量滴定。如果将药壳掰开，将人为破坏oros技术，发挥的作用将是帕利哌酮速释剂型所带来的疗效，同时也可能因为血药浓度的迅速增高带来较高的不良反应。因此禁忌掰开使用。,32,芮达常见问题的问与答,芮达用了oros技术释放药物，主要在人体哪个部位？如何实现24小时精确排除体外的？,帕利哌酮缓释片主要在人体的胃肠道进行释放并被吸收。胶囊到达胃肠后，外壁半透膜吸收水分到达胶囊底部推动层，推动层膨胀，第一室低浓度药物快速释放使血药浓度有所提升但非常有限，此后吸水推动层推动速度下降，第二室高浓度药物开始较慢释放。这种快速推动低浓度在先，较慢推动高浓度药物在后的设计模拟出近似匀速的释放模式，最大限度地减少血药浓度的波动。oros给药系统是根据24小时精确释放来进行设计的。,33,芮达常见问题的问与答,这种缓释技术，胃肠道代谢快的人会不会不能使用？不然还没释放完就排泄掉了。,在胃肠道预期运送时间缩短的情况下如腹泻，会降低药物的吸收。但帕利哌酮缓释片平稳的血药浓度，使得对于轻度胃肠道代谢快的患者如短期轻度腹泻，不会影响药物总的疗效，此时可不用考虑腹泻的影响。但如果胃肠道代谢显著增快（腹泻严重而持久），确实会影响药物的吸收，需要先积极治疗胃肠道代谢疾病，以保证药物足量按时吸收。由于缺乏足够安全性数据，不推荐胃肠道代谢快的患者补偿性增服药物。,34,芮达常见问题的问与答,与其他抗精神病药的比较,36,芮达常见问题的问与答,帕利哌酮缓释片的药理作用和其他高效价的非典型药物相似，受体结合特点接近利培酮，所以它在疗效方面并不比维思通有优势。或：芮达只是维思通的翻版，只不过安全性稍好一些。或：很多人说芮达只不过是强生公司的一个策略性产品，以拓展它在精神科领域的发展，而不是真正以研发为目的的新产品。,开发芮达主要源于目前抗精神病药物治疗的一个不太理想的现状：疗效好但相应的不良反应高，或者耐受性好但是疗效弱。如何能使疗效和耐受性获得平衡，即既能有较强的疗效同时耐受性也较高，在这种平衡下，患者才有更多的机会获得功能恢复，这就是芮达研发的初衷。芮达优于其他非典型抗精分药物的特性主要有三点：oros技术使得帕利哌酮的释放控制在24小时内，血药浓度平稳上升，达治疗浓度时峰谷波动低，规避了瞬时峰浓度导致的不良反应、或低谷浓度时疗效不佳，使疗效和耐受性获得理想的平衡。其次，化合物帕利哌酮大部分不经肝脏代谢，59以原型经肾脏排泄，因此很少发生与需经肝脏p450酶代谢的药物产生药物间相互作用，对轻中度肝脏损害的患者也无需调整剂量；另外，芮达是fda唯一批准对患者个人与社会功能有改善作用的抗精神病药。,37,芮达常见问题的问与答,“代谢产物”是什么意思，它跟维思通有什么不同？,具有疗效的药物在体内都会经过4个步骤：经血液吸收、分布于组织、代谢分解、排出体外。其中代谢作用会将药物分子式转化为结构不同的分子式，而产生的新分子式物质便称为代谢产物。利培酮由胃部吸收后，会在肝脏由cyp2d6和3a4同工酶转化为4种代谢物，其中帕利哌酮是唯一的活性代谢物，芮达便是用纯帕利哌酮制成。,38,芮达常见问题的问与答,既然芮达是维思通的代谢产物，这两种药物是否相同？,从利培酮和帕利哌酮的化学结构看，两者只差一个oh而已，差异虽然很微小，但实际效果便有所不同。两者的立体结构和受体亲和力均不同，药效动力学特性也相异。帕利哌酮在2006年12月fda核准为新化学成分，其药理分类代码（atc编码：n05ax13）与利培酮（n05ax08）就不相同，二者是不一样的药物。在自然界也有许多物质虽只有微小差异，但作用却大不相同。例如肾上腺素在合成过程中产生的多巴胺和去甲肾上腺素，虽然只相差一个oh，但两种物质的特性和作用完全不同。,39,芮达常见问题的问与答,和利培酮的区别（成分，疗效）帕利哌酮与利培酮在结合受体方面有区别吗？,帕利哌酮和利培酮在受体结合特点方面有一定差异。帕利哌酮对alpha2-肾上腺素受体和5-羟色胺7受体的亲和作用显著强于利培酮，而这两个受体与情感症状、阴性症状和认知功能有较强的联系。(源于：drememcove,mansarime,blierp(2007)psychopharmacology194:63-72),40,芮达常见问题的问与答,为什么没有帕利哌酮缓释片和利培酮头对头的研究？或：目前是否有和维思通比较的资料？,虽然没有和维思通直接比较的资料，但可针对许多双盲，随机，安慰剂对照的临床研究数据再分析，对比研究芮达和维思通，进行间接比较。此外也可根据维思通的处方信息及芮达的i、iii期临床试验资料，间接比较两种药物的特性和副作用。在虚拟对照比较分析中，根据panss评分的减少幅度判断，两种药物的疗效比较结果是：芮达612mg的疗效优于维思通24mg，和维思通46mg相当，比低剂量组维思通24mg显示出更高的安全耐受性，芮达组呈现出更好的耐受性和较少的不良反应。,41,芮达常见问题的问与答,是否有与其他非典型抗精神病药物的直接比较？,目前已有与喹硫平关于精神分裂症急性期患者直接比较的临床试验结果。在治疗第5天，芮达与安慰剂及喹硫平比较在panss总分减分率及五维因子减分率上均有显著统计学差异；在治疗第42天，芮达与安慰剂及喹硫平比较在panss减分率上均有显著统计学差异。芮达在起效、全面控制症状和症状持续改善方面都显著优于喹硫平。,42,芮达常见问题的问与答,芮达价格太高了，是维思通的34倍，它的效果能比维思通好34倍吗？,首先，治疗的费用确实是很受重视的因素。因为，医生关注费用其实是关心患者是否能够长期治疗，也就是关心最后的治疗结局。影响治疗结局的因素还决定于药物的疗效和耐受性，目前的治疗现状是患者服用现有的药物治疗中断率很高，因此，需要疗效和耐受性兼备的药物，提高临床的治疗结局。已有的研究数据显示，芮达可以为许多的精分患者提供更有价值的治疗，芮达612mg比维思通24mg疗效更好，耐受性更佳。同时，芮达可以提高患者的个人和社会功能。当然，对口服维思通效果满意的患者继续服用维思通仍然是非常正确的决定；对于许多对维思通治疗不满意的患者，芮达会是一个很好的换用选择。当一个患者在其它药物治疗效果差而无法走出监护状态时，如果芮达能帮他（她）恢复病情并获得工作，这份价值又如何用维思通价格3-4倍衡量呢？,睡眠,44,芮达常见问题的问与答,上午服用芮达会不会导致白天嗜睡、晚上失眠？,在6周双盲核心试验中，各剂量组的白天清醒率都与安慰剂组相当，不会因服药而导致白天嗜睡。此外，芮达还可提升睡眠质量。在核心试验中，以vas量表检验睡眠质量，各剂量组的睡眠品质均比安慰剂组显著改善，而安慰剂组则没有变化。,源于：汇总数据(sch-303,304and305),45,芮达常见问题的问与答,是否有关于睡眠的详细资料？,luthringer针对服用芮达的患者进行多重睡眠脑电波图研究，结果显示：服药14天后，睡眠状况明显改善。安慰剂组的总睡眠时间约减少25分钟，而芮达9mg组约增加30分钟；安慰剂组的入睡的潜伏期约增加13分钟，而芮达9mg组约减少23分钟；安慰剂组入睡后的醒来次数没有变化，而芮达9mg组约减少67次。芮达可增加总睡眠时间，并快速入眠，睡眠中醒来的次数也减少。,luthringeretal.intclinpsychopharmacol.2007sep;22(5):299-308.,芮达对睡眠影响大么？不大的原因是什么？,从中我们可以看到，帕利哌酮缓释片不会对睡眠造成不好的影响，与安慰剂对比反而可以增加总睡眠时间，并使患者快速入眠，并且服药后睡眠中醒来的次数也减少。luthringeretal的研究目前还没有深入的研究数据解释帕利哌酮缓释片对睡眠的作用机制，部分原因可能与其对h1受体的弱拮抗作用有关，帕利哌酮对h1的拮抗作用弱，因此较少有白天嗜睡和困倦的副作用，从而不回影响患者的夜间睡眠。,46,芮达常见问题的问与答,有医生反馈，芮达对于睡眠的效果并不是非常理想，有部分病人有睡眠不佳的情况发生，为什么？,虽然帕利哌酮缓释片的镇静作用不强，但是从luthringeretal的研究中我们可以看到，它可以显著改善患者的睡眠。临床中医生反馈部分患者服药后有睡眠不佳的情况发生，此时应弄清楚患者之前应用或同时合并了何种药物，需要首先排除应用帕利哌酮前其他药物对睡眠的残留作用。此外有些患者的精神病性症状突出，其兴奋状态、幻觉妄想状态也会影响夜间睡眠，在抗精神病性作用起效不足时，建议对这部分患者先合并苯二氮卓类镇静催眠药物，稳定后再慢慢撤掉合并药。,47,芮达常见问题的问与答,临床应用,49,芮达常见问题的问与答,我们以往的经验表明亚洲患者使用的药物剂量通常要低于全球的推荐剂量，芮达也是如此吗，用3mg还是6mg？或：芮达对不同种族人群应用剂量有无差异？目前国际推荐的6mg是否适合中国人？,既往有关中西方剂量差异的一些经验主要与人种中肝药酶代谢快慢分型有关，而帕利哌酮主要经肾脏以原型排出，肝脏代谢比例极小，故人种间几乎没有差异。pertain研究欧洲起始剂量：30%-3mg,63%-6mg,7%-9mg；我国临床使用调研发现：42%-3mg,58%-6mg,0%-9mg；pertain研究欧洲3个月维持剂量：19%-3mg,41%-6mg,27%-9mg,10%-12mg;3034研究显示2个月剂量分布：4.44%-3mg,40.11%-6mg;44.18%-9mg,11.28%-12mg从上述数据看出，我国剂量使用与西欧相当，进一步研究有待开展。,50,芮达常见问题的问与答,芮达的剂量和服药方法是什么？,芮达的推荐剂量是6mg/日，每日一次，早上服用。一些患者需要推荐剂量312mg这个范围内的较低或较高剂量，并根据临床需要进行个体化剂量调整。推荐以6mg起始，无需滴定。首次发病或既往对药物非常敏感的患者可以从3mg起始，既往用药量较高的患者可以从9mg起始。剂量调整前，推荐观察至少5-7天。每次以3mg幅度增加或减少剂量。芮达必须在水的帮助下，整粒吞服。片剂不应咀嚼、掰开或者研碎，保持渗透性膜的完整性非常重要，应当告知患者药片的壳和不溶的核心成分可以通过粪便排除体外。,51,芮达常见问题的问与答,芮达应当和食物同服吗?,芮达的服用就进食而言，应当保持一致。即患者应始终空腹服用或始终餐后服用。芮达的早期研究并未考虑进食的因素，在后期分析时将进食考虑进去，发现服用芮达时如果进食高脂性食物，可以增加帕利哌酮的暴露时间，当并未发现临床差异。,52,芮达常见问题的问与答,为什么芮达的推荐剂量是6mg?,pet影像学研究发现，6-9mg每日一次的用量可使多巴胺受体平均占有率达到70%-80%，而3mg平均占有率不足60%，既往研究认为，多巴胺受体占有率需超过70%产生抗精神病效果，而超过80%的占有率将导致eps等不良反应。临床研究中发现，6mg每日一次的用量可以使多数患者获得可靠的疗效，同时不良反应的发生较小。减少剂量会使多数患者疗效不足，而增加剂量虽可望获得更强疗效，但不良反应发生也相应增多，这与影像学研究吻合，故确定6mg为推荐剂量，兼顾疗效和安全耐受性。,53,芮达常见问题的问与答,从其他非典型抗精分药物如利培酮，奥氮平，阿立哌唑，喹硫平换药到芮达有没有相应的方案可供参考？,利培酮：可即时停用利培酮同时换用芮达，无需交叉换药；齐拉西酮及高效价传统抗精神病药：通过一周逐渐停用换用芮达；奥氮平、喹硫平及低效价传统抗精神病药：通过两周停用换用芮达；氯氮平：需在三周或更长时间缓慢停用换用芮达。有研究表明，先在原药基础上合并新药，之后逐步撤退原药，有利于减少病情波动的风险。,54,芮达常见问题的问与答,我的患者服用维思通xxmg，换成芮达该用多大剂量？或：6mg芮达相当于多少mg的维思通？,维思通与芮达的药代动力学不同，故在剂量上无严格对等关系。但根据研究经验，芮达3-12mg范围相当于维思通2-8mg。超过1300名受试者的临床试验证明，大部分患者6mg治疗症状显著改善，并且有良好的安全性和耐受性，如eps发生率和安慰剂组相当，体重增加轻微，对血糖，血脂基本没有影响。换药常因原药疗效或耐受性不佳，由于芮达的渗透泵缓释技术，由维思通换用芮达，使较高剂量的治疗具有更好的耐受性。,55,芮达常见问题的问与答,医生使用利培酮控制阳性症状效果不理想时，换用芮达也没什么意义，你怎么看这个问题？或：先前对维思通治疗反应不好的患者换用芮达治疗会有效吗？,对三大关键性rct研究的事后分析表明，对既往利培酮或奥氮平疗效不佳的精神分裂症急性发作换用芮达，患者可以进一步改善症状。另一项可变剂量研究表明，既往尽管足量使用其它口服抗精神病药物仍疗效不佳者，换用芮达后3个月即有44%患者panss减分超过30%。换药产生疗效的原因一方面来源于帕里哌酮分子的特性，另一方面也源于芮达拥有的渗透泵式缓释技术，提高了药物的安全与耐受性，使患者接受较高剂量治疗获得更多有效的机会。,56,芮达常见问题的问与答,应用维思通致泌乳素升高的患者换用芮达后泌乳素问题能否得到改善？,芮达i期试验测得的两种药物泌乳素浓度情形为：芮达12mg组的泌乳素浓度升高幅度低于维思通4mg组。芮达的平均使用剂量是6mg，由此可直接推断芮达常用剂量下引起泌乳素上升的情形小于维思通。泌乳素浓度升高并不代表会引起相关的临床表现。在芮达核心试验中，3、6、9mg组的泌乳素相关副作用均与安慰剂组相当（1-2%），催乳素在治疗14天增幅中位数达到最高，此后逐渐下降，但仍高于正常水平1。既往使用利培酮疗效不佳者换用芮达后无一例发生催乳素相关不良事件2。,1,meltzel,etal,jclinpsych,2008,69(5):817-29;2,canusoa,cm,etal,intclinpsychopharmacology,2008,23(4):209-15,芮达治疗的患者，有的症状改善不明显，剂量都9mg了，还能再加到12mg么？（该例患者后换口服液疗效很好）,有些患者需要较高剂量获得疗效，帕利哌酮缓释片剂量范围在3-12mg,9mg效果不佳但能耐受的话可以加到12mg。疗效不佳的患者可以加量直至最大耐受剂量1。而如果前期几乎没有任何疗效，可以考虑换药2。在治疗剂量疗效不佳时，首先判断患者依从性，即是否真正服入药物，避免藏药、吐药行为。其次考虑该患者是否属于延迟起效的情况。利培酮在体内代谢为9羟利培酮，即帕利哌酮，与利培酮结构共同发挥药效，本例患者如果依从良好，可能属于延迟起效类型。,57,芮达常见问题的问与答,1，buckleyandcorrell,jclinipsych,2008,69(suppl1):4-17；2，leuchtetal,jclinpsych,2007,68:352-360,你们说的一周起效是用多大剂量的？,国际多中心rct试验表明，3、6、9、12各个固定剂量组都显示出早在第四天panss减分幅度与安慰剂的差异即显示出显著性（p0.05），治疗1周时差异