托吡酯治疗LennoxGastaut综合征24例远期疗效观察.pdf

翱 山 i 1瞄第 2 0 卷 第8 j 2 0 0 5 ms 月 j a p p l c l i n pe d i at r, vo 1 2 0 no 8 au g u s t 2 0 0 5 79 7 药 物 与 临 床 论 著 托 吡 酯 治 疗 le n n o x ga s t a u t 综 合 征 2 4例 远 期 疗 效 观 察 蔡晓唐 ， 蔡方成 ( 重庆 医科大学 附属儿童 医院 神 经内科 ， 重庆 4 0 0 0 1 6 ) 摘要 目的探讨托吡酯单一或联合治疗 l e n n o xgast a u t 综合征 ( l gs ) 的疗效及不 良反应。方法选择符合 l gs诊断标 准 、 并经规范治疗未能控 制发作 者 2 4例 ， 小剂量逐渐添加托吡酯 ， 直至 出现疗效或不能耐 受的不 良反应 。观察疗程平 均 9个月 。 结果除 2例因不 良反应 和发作增加退 出治疗 ， 余 2 2例观察疗 程均在 6 1 5个 月 ， 总有效率 8 2 6 。发作 消失4 5 8 ， 其 中强 直痉挛发作 减少 5 0 以上 者占 8 2 2 ， 完全控制 6 6 7 ； 肌阵挛减少 5 0 以上 占 8 1 l 8 ， 完全控制 5 8 - 8 ； 不典型失神 发作减 少 5 0以上 占8 1 8 ， 完全控制 6 3 6 。最大疗效 出现时间 2 -4 0周 ， 此时剂量 2 1 0 r a g ( k g d ) 。不 良反应 中食欲减退 8例 ， 语言障碍 5例 ， 嗜睡 4例 ， 记忆力下降 、 体质量下降或不增 、 注意力不集 中、 抑郁各 3例 ， 精神 运动迟缓 2例， 皮损 、 木僵 、 肉眼血尿 各 1 例 。使用期间监测肝 肾功能均 为正 常。结论托吡酯是一种广谱 、 有效 、 安全 的新型抗癫痫药物 ， 治疗 l g s有明显疗 效。 实用尼科临床杂志 。 2 0 0 5 , 2 0 ( 8 j ： 7 9 7 7 9 9 关键词托吡 酯； l e nno xg a s t a u t 综合征 ； 远期 疗效 中图分类号 r7 2 9 文献标识 码a 文章编 号1 0 0 3 5 1 5 x( 2 0 0 5 ) 0 80 7 9 70 3 l0i i gte r m ef f e c t o fto pi r a m a t etr e a t m e nt o r 2 4ca s e s ofle n no xga s t a ut sy n dr o me caxi a o t a n g caj f nn g c h e n g ( d e p a r t me n t o f n e r v o u s me d i c i n e ， t h e a f f i li a t e d c h i l d r e n s ho s p i t a l o f ch o n g q i n g medic a l un i v e r s i t y ， c hon g q i n g 4 0 0 0 1 6 ， c h in a ) ab s t r a c t ：o b j e c t i v e t o e x p lo r e t h e e f f e c t a n d a d v e r s e r e a c t i o n o f t o p i r a ma t e ( t p m )o n t r e a t i n g le nno xg a s t a u t s y n d r o me ( l gs ) ( i n c l u d i ng t h e r a p e u t i c a l l i anc e o r s i ngl e) me t h o d s t we n t y fou r c a s e s w i t h l gs wh o s e a t t a c k s c o u l d n o t b e c o n t rol le d b y r e - g ul a r t h e r a p y we r e,s e l ect ed tpm wa s g r a du a l l y in c r e a =d f r o m l o w d o s a g e t i l l i t s s h o wi ng e f f e c t o r u n t o l e r a nt a d v e r s e r ea c t io n re s u l t s two c a s e s we r e e x c l u d e d b e c a l ke,e o f a d v e r r eac t i o n a nd i n c r e a s e o f a t t a c k s th e r e ma i n e d c a s e s we r e f o l l o we d u p f r o m 6 mo n t h s t o 1 5 mo n t h s( a v e r a g e ： 9 mo n t h s ) t h e t o t a l e f f ect i v e r a t e wa s 8 2 6 ，1 1 c a s e s a c c o u n t i ng f o r 4 5 8 f r e e o f a t t a c k th e t o n i c c lo n i c s e iz u r e r e du c e d n l o r et h a n 5 0 a c cou n t ing f o r8 2 2 t h ef u l l cont r o l a c coun t i ng f o r 6 6 7 th emy o c l o nic s e i z u r e r e du c ed mo r et h a n 5 0 a c co un t ingf o r 81 8 t h ef u ll c o n t r o l a c co un t ingf o r 5 8 8 th e a t y p i c a l a b s e n c esei z u r e r e d u c ed mo r et h a n 5 0 a c co un t i ng f o r 81 8 ，t h e f u l l con t r o l a c coun t i ng for 6 3 6 th e ma x i mu m e f f ect o c c u r r e d a b o u t 24 0 weeks f oll o wi ng tpm u s e dt h e d o s a g e a b o u t 21 0 mg ( 1 【 g d )t h e a d v e r s e r eac t i o n i n c l u d e d ano r e x i a( 8 c a s e s ) ，la n g u a g e d i s o r d e r( 5 c a s e s ) ， d r o w s in e s s( 4 c a s e s ) ， d ecr e a s e o f a n a mn e s i s( 3 c b s e s ) ，we i g h t lo s s o r u n c h a n g e d ( 3 c a s e s ) ， i n a t t e n t i o n( 3 c a s e s ) ， d e p r e s s i o n( 3 c a s e s ) ， me n t al b r ady p r a x i a( 2 c a s e s) ， s k i n d a ma g e( 1 c a s e ) ， s t u p o r( 1 c a s e ) ， g h e ma t u r i a ( 1 c a s e ) t h e h e p a t i c and r e n a l f unc t io n we r e n o r ma l d u r i ng t h e r a p y c o n c lu s i o n tpm i s a n e w，b r o a ds p e c t r u m，e f f ect i v e a n d s a f e ant ie p i le p t i c s d r u g o n t r e a t i ng l gs ja p p lc l inp e d i a t r 2 0 0 5 , 2 0 ( 8 ) ： 7 9 7 7 9 9 ke y wo r d s ： t op i r a ma t e； t e nn ox g a s t a u t s y n d r o me ； bng t e r m e f f ec t l e n n o x g a s t a u t 综合征 ( l ( ) 在儿童癫 痫 中占 5 ， 是小 儿常见的难治性癫痫 ， 以频繁惊厥发作为特征， 随惊厥发作 呈进行性毁损性脑功能障碍， 故尽早控制发作可减少或停止 脑功 能损 伤【 卜 。但 l g s惊厥形 式多 样 ， 发作 难 以控 制 ， 对 抗 癫痫药 ( a s ) 常呈耐药 状态 ， 治疗 困难 。本组 2 4例 患儿 应用 托吡酯( t p m) 联合用药或单独用药 治疗 l g s ， 观察 6个 月以上 ， 均取得满意 的远期疗效 。 资料 与方法 一 、病例选择标准 1 起病年 龄多在 1 8岁 ； 2 多 种形 式的癫痫发作， 包括强直痉挛、 肌阵挛、 不典型失神 、 失张力、 强直性 、 点头样发作 ； 3 不 同程 度的智 力衰退 ； 4 脑 电图表现 为慢波背景异 常 ， 两侧慢棘波一 慢 复合波 或阵发性 1 0 1 3 h z 快波活动； 5 难以控制。 二、 一般资料 2 0 0 1年 l 1月 2 0 0 2年 7月本院确诊 收稿 日期 2 0 0 5 0 52 1 作者简介 蔡晓唐， 女 ， 主治 医师 ， 博士学 位 ， 研究 方向为神 经 系统 疾病 。 现在 四川大学华西附属第二医院 l g s 2 4例 ， 应用 t p m 前 曾用 1种或 1 种 以上 a e d s 1 6例 ， 其 中 1 种 6例， 2 种 、 3种各 4例， 4种 2例 ， 均因无效、 疗效不佳 或皮疹等 原因而治疗失败 。男 1 6例 ， 女 8 例 ； 年龄 1 3个 月 3岁 7例 ， 3 6岁 1 3例 ， 6 1 0岁 4例 。起 病年 龄均在 6岁 以下 ， 其中 3例 由婴儿 痉挛 症转 化 而来 。发作 类 型 ： 强 直痉 挛+肌痉挛、 强直痉挛 +肌痉挛 +失张力 +不典型失神发 作 、 肌痉挛 +点 头 样 发作 、 不典 型 失 神 发作 各 3例 ， 强 直痉 挛 +肌痉挛 +失张力+点头样发作 、 强直性 十肌痉挛+点头 样发作各 2例， 强直痉挛 +肌痉挛+失张力 十精神运动性发 作 、 强直痉挛+不典型失神发作、 强直痉挛 +不典型失神 + 点头样发作 、 强直痉挛 +不典 型失神 +肌痉 挛 、 肌 痉挛 、 强直 性 +不典型失神+点头样发作、 肌痉挛 +失张力 +不典型失 神发作 、 失 张力性 +阵挛性发作各 1 例 。 三、 治疗方法采用 t p m( 西安杨森制药有限公司生产， 生产批号： 9 9 e q1 1 8 ， 0 1 f s 1 3 6 ) 治疗， 其 中 2 0例添加治疗， 4 例单药治疗。剂量由 1 r a g ( k g d ) 开始， 按每周增加 1 mg ( k g d ) ， 直至出现疗效， 用量不超过 1 0 rag ( k g d ) 。用药期 维普资讯 7 9 8 iii瞄第 2 0 卷 第8 期2 0 0 5 年8 月 j a p p l c l i n p e d i at r, vo 1 2 0 no 8 au g u s t 2 0 0 5 间观察不 良反应 ， 监测肝 肾功能。除 2例因不 良反应 和发作 增加退 出治疗外 ， 余 病例 观察 疗程 均 在 6 l 5个 月 ， 平 均疗 程 9个月。 四、 疗效判 定 各 种 发 作 形 式 减 少 5 0 以 下 为无 效 ； 5 0 以上为有效 ； 7 5 以上 为显效 ； 发作 消 失则视 为 完全控 制。其中 2例的控制情况为： 1 强直性发作和点头样发作完 全控制 ， 而 肌阵挛无效 ； 2 强直痉挛 性发 作控制 ， 而 肌阵挛无 效 ， 其疗效 记为有效 l 1 2 l 。 结 果 一 、疗效完全控制 l l 例( 4 5 _ 8 ) ， 显效 7例( 2 9 2 ) ， 有效 2例( 8 3 ) ， 无效 4例( 1 6 7 ) ， l例用药后出现语言 运动发育倒退 ， 但 6个月 后改 善 。语 言 发育 、 智 力发 育分 别 为 l 2例 ( 5 0 0 ) ， l 3例 ( 5 4 2 ) ， 运动 发育 、 行 为发 育 分别 为 l 3例( 5 4 2 ) ， l 1 例 ( 4 7 5 ) 。 二、 疗效与发作类型 肌阵挛 、 强直痉挛 、 不典型失神 、 点头 样 、 失 张 力 、 强 直 性 、 阵挛 性 发 作用 t p m 后发 作 减 少 5 0 以 上 的 分 别 为 8 2 2 、 1 0 0 0 、 8 1 8 、 1 0 0 0 、 7 5 0 、 0 ， 其中完全控制分别为 5 8 8 、 6 6 7 、 6 3 6 、 8 8 9 、 3 7 5 、 0 。单 药治疗 4例 ， 完全控 制为 3例 ， 发作 减少 7 5 以上 l 例见表 l 。 表 1 l g s患儿 2 3例不 同发作类型的疗效 ( n】 ta b l e 1 th e r a p y ef f e c t o f t o p i r a ma t e tr e a t me n t o n 2 3 ch i l d r e n wi t h d i f f e r e n t t y p e l g s( n) 三 、 最大疗效 出现 时间及其 剂量 除 l例 中途 退 出和 3 例治疗失败， 余 2 0例最大疗效出现时问为 2 4 0周， 其 中 4 0 2 0周 5例， l 9 l 0周 5例， 9 5周 8例， 4 2周 2例。 最大疗效出现时剂量为 2 5 1 0 0 ra g ( k g d ) ， 其中 24 ra g ( k g d ) 9 例 ， 5 6 rag ( k g d ) 8例 ， 78 rag ( k g d ) 2例 ， 9 1 0 rag ( k g d ) l 例 ， 平均 5 ra g ( k g d ) 。 四 、 不 良反应治疗 后肝 肾 功能 监测 均无 异 常 ， 其 中恶 心 、 食 欲减 退 9例 ( 3 7 5 ) ， 多在用 药初 发 生 ， 持续 3周 3 个月； 语言障碍 5例 ( 2 0 8 ) ， 持续 l 7个月； 嗜睡 4例 ( 1 6 6 ) ， 持续 几天 7周 ； 记忆 力 下降 3例 ( 1 2 5 ) ， 持 续 3 4 4 月； 体质量下降或不增 3例( 1 2 5 ) ， 持续 4个月； 注 意力不集中 3例( 1 2 5 ) ， 持续 2个月； 乏力 3例( 1 2 5 ) ， 持续 2个月； 抑郁 3例( 1 2 5 ) ， 持续 7个月； 精神运动迟缓 2例 ( 8 7 ) ， 持续 4个月 ； 皮 损 、 双足 发麻 各 l例 ( 4 3 ) 。 以上不 良反应 随治疗进行而逐渐 消失 ， 但其 中 l例 因体质量 l 周 内下降 l 而退 出治疗 。木僵 l 例 ( 4 3 ) ， 用量 6 ra g ( k g d ) 发生 ， 减 量至 4 rag ( k g d ) ， 3周 后症 状消失 。肉眼 血 尿 l例 ( 4 3 ) ， 用 量 5 rag ( k g d ) 发 生 ， 减 量 至 3 2 rag ( k g d ) ， 1 周后症状消失 。 五 、 随访5例用药后发作完 全控 制 ， 但持续 用药一段 时 间又重新发作， 调整剂量后 2例完全控制， 3例部分控制。 讨 论 l gs 特有的惊厥发作的多样性和难治性使惊厥难以控 制。广谱的 a e d s 如丙戊酸( vp a) 对 l g s仅有中等程度的 疗效。t mp可有效降低惊厥频率和严重性 ， 特别是降低其点 头发作。其作用机制为： 1 状态依赖性地阻断电压依赖性钠 通道的持续性反复放电； 2 通过 g a b a受体增加 氨基丁酸 介导的抑制性作用； 3 通过非 nmd a受体即海人藻酸 a m p a受体抑制兴奋性氨基酸的激动作用。s a c h d e o等 j 应用 t p m治疗 l g s的 双 盲实验 ， 结 果 f p m 治疗 组 6 mg ( k g d ) 2 8 发作减少 5 0 以上， 而安慰剂治疗组为 l 4 。 g l a u s e r 等 5认为儿 童 tp m 的血浆清除率较成人高 5 0 ， 6 mg ( k g d ) 仅相当于成人的 2 0 0 3 0 0 mg k g ， 故低于最佳 治疗剂量而致 t p m疗效过低估计。应用 t p m 治疗 9 7例 l g s的对照实验 中， 应用 t p m 1 0 rag ( k g d ) 治疗 6个 月后 点头样发作减少 5 0 以上者 占5 5 ， 全部发作减少 5 0 以 上者 占 4 5 ， l 5 无效 。本组应用 t p m 平 均 9个月后 ， 发作 减少 5 0 以上者占 8 3 3 ， 完 全控 制者 4 5 8 ， 最 大疗效 出 现平均剂量 为5 mg ( k g d ) ， 取得 良好疗 效 ， 较 国外相关 报道 明显为少 ， 而与 国内相关 研究 结果 类似 l 6 。本组 出现 最大 疗效的时间为 2 4 0 周 ， 使用剂量为2 5 1 0 0 ra g ( k g d ) ， 个体差异较大 ， 其原因 尚需进一 步研 究。l g s患 儿长期 应用 t p m治疗的耐受性较好 ， 仅 l例由于体质量下降过快而退出 治疗 。当 tp m 的剂量 调整 到适 合剂量 ， 可维持 对 发作 的控 制并逐步改善病情。在治疗过程 中由于不良反应而导致停 止治疗在儿科较 为少见 ， 与文 献报告相同_ 8 j 。 t p m 治疗的不 良反应在儿科较 成人为少 ， 以可耐受 的低 中度不 良反 应为主 ， 突出的 是中枢神 经 系统不 良反应l 】 ， 以 嗜睡和食欲减退为最常见。其他还存在精神运动性迟缓 、 语 言障碍 、 记忆力下降、 抑郁、 激惹等。大部分不 良反应随治疗 进行而逐渐 消失 。国外报 道 t p m 治疗 6个月以上 ， 仅 5 患 者有行 为问题 。由于 t p m 的不 良反应 主要是在调 整剂量或 用量过大时 出现 ， 故应用时应从 小剂 量开始 ， 缓慢 加量 ， 开始 剂量 0 5 1 0 rag ( k g d ) ， 每周增加 0 5 1 0 ra g ( k g d ) ， 可使患儿很好耐受 。本 文 l 例 由于 用量过 大而 出现木僵 ， 减 量后恢复 。 参考文献 】 1 蔡文仙 舒志荣 l e n n o xga s t a u t 综 合征研究进 展 j 实用儿科 临 床杂志 2 0 0 3 ， 1 8 ( 1 2 ) ： 1 0 0 01 0 0 1 2 张德河 托吡酯添加治疗难 治性 癫痈 2 8例 j 实用儿科 临床杂 志 2 0 0 4 1 9 ( 8 ) ： 6 9 46 9 5 3 任 连坤 ， 吴立 文， 金丽月， 等 lenno xga s t a u t 综合征及 临床表现 和脑 电图特点 j 中华儿科杂志 ， 2 0 0 3 ， 4 l ( 1 ) ： 71 0 【 4 j s a c h d e o r c， g l a u s e r t a， ri t t e r f， e t a l a d o u b l e b l i n d r a n d mi z e d t r ia l o f t o p i r a ma t e in len n o xga u t a u t s y n d r o me j ne u o l o ，1 9 9 9 ， 5 2 ( 9 ) ： 1 8 8 21 8 8 7 5 j gl a u s e r t a， l e v i mh n p m ， ri t t e r e e t a l o p i r a ma t e i n len n o x ga s t a u t s y md r o me ： op e n l a b e l t r e a t me n t o f p a t i e n t s c o mp le t i n g a r a n d o n fi z e d c o n t r o l le d t r i a l j j e p i z , ,p i ， 2 0 0 0 4 1 ( s u p p l 1 ) ： $ 8 6一 $ 9 0 6 冯永嘉 ， 蔡方成 ， 钟 佑 泉 妥泰快 速增 量治疗 婴幼 儿频繁 发作癫 痫 j 实用儿科临床杂志 ， 2 0 0 3 ， l 8 ( 1 ) ： 4 85 0 维普资讯 李 i舢 ；刻 l嘻第2 o 卷 第8 期2 o o 5 年8 j j ap pl cl i n pe d i a t r, v o 1 2 0 no 8 au g u s t 2 0 0 5 7 99 7 黄亚玲 巫平利 黄绍敏 托吡酯单药治疗 与添加治疗 年龄依赖性 9 gl a l r i a to p i r t e j e p i l e p s i a 1 9 9 9 4 0 ( s u p p l 5 ) ： $ 7 1 癫痫性脑病对照研究 j 实用儿科临床杂志 2 0 0 4 ， 1 9 ( 3 ) ： 2 1 2 2l 3 8 r i t t e r f ，gl a u r te h e r wa n r e l a 1 e f f e c t i v e n c s t o le r a b i l i t y a n ds a f e t y o f l o p i r a ma t e i n c h il d r e n wi t h p a r t i a l o n s e t mi z u r e s j ep i l e p s y， 2 0 0 0 ， 4 0 ( s u p p l e 1 ) ： s 8 2一$ 8 5 $ 8 0 1 0 l a n g t r y hdgi l l is j cd a v i s r l 3 p i r anmt e a r e v i e w o f i t s p h a m mc my n a mi c an d p h a r ma c o k ine t ic p r o p e r t i e s a n d c li n i c a l e f f i cac y i n t h e mana g e me n t o f e p il e p s y j 1 ) r u g s 1 9 9 7， 5 4( 5) ： 7 5 27 7 3 重 复 注 射 a 型 肉 毒 毒 素 治 疗 痉 挛 型 脑 性 瘫 痪 论 著 王雅洁， 高宝勤， 杨伟力 ( 首都医科大学附属天坛医院 儿科 ， 北京 1 0 0 0 5 0 ) 摘要目的观察重复肌 肉注射 a型 肉毒毒素 ( b t x a) 治疗痉 挛型脑性瘫痪 的疗效 。方 法 用 b tx a对 3 0例重 度痉 挛型脑性瘫痪患儿进行 2次局部 肌肉注射， 2次注射 间隔 为 3个月 ， 注射剂量 4 u ( k g 次) 。以改 良阿 氏量表( mas ) 评定 肌张 力 ， 以运动评价量表( p rs ) 评定运动功能。分析注射前 、 2次重 复注射后 3个月 的肌张力 、 p r s分数 变化 。应用 配对 f检验进 行 统计分析 。结果b tx a第 2次治疗前后 肌张 力 、 p rs分 值均 具有 娃著性 差异 ( f j 均 0 0 0 1 ) 结论局部 重复 肌肉 注射 b t x a能有效 治疗重度痉挛型脑性瘫痪 提高运动功能 。 实甩j l 科绉床 杂志 2 0 0 5, 2 0 8 ； ： 7 9 9-8 0 0 关键词 脑性瘫 痪； 肌 痉挛； 肉毒 毒素类； 肌 肉注射 中图分类号r7 2 9 文献标 识码 a 文章编号 1 0 0 35 1 5 x( 2 0 0 5) 0 80 7 9 90 2 e ff e c t o f l _ 煳 l l n t r -, u n u s c u l a r r e p e a t e d i n j e c t i o n w i t h b o t u l i n mn t o x i na f o r t r e a t n m n t o f s p a s t i c c e r e b r a l pa l s y wan g y afie ， g ao b a oq i n， y a ng we i l i ( d e p a r t me n t o f p e d i a t r i c s ， ti ant an h o s i p i t al af f i l i a t ed t o c a p i t a l un i v e r s i t y o f medi c a l s c i e n c e g e ij i n g 1 0 0 0 5 0 【 、 h i n a ) ab s t r a c t ： ob j e c t i v e t oo b s a e i v et h e c u r a t i v e e f f e c t o f b o t u l i n u mt o x i na( b txa) r e p e a t e di n t r a mu s c u l a r i n j ect io nf o r t r e a t me n t o f s e ri o u s s p a s t i c c e r e b r a l pal s y me t h o d s th i r t y c a s e s w i t hri o u s s p a s t i c c e r e b r al p a l s y r ece i v e d lo cal r e pea t ed i n t r m n u s c u la r in j ec t io nth e i n t e r v al t i me wa s 3 mo rnh s th e d c x s e o f btxa wa s 4 u k g i h e n ml e t o n e wa s a s s e , s e d wi t h t il e m( x t i f i ed a s h wo rth s c a le and r a n g e o f m o t i o n wi t h p h y s i c a l r a t i n gs c a le ( p r s ) th e i n d e x w e r e e v a l u a t ed b e f o r e i n j ect io n a n d 3 mo n t h s a f t e r i h e s e c o n d i n j ect io n p a i r ed s a n 1 p l e s t t e s t wa s u -m i n t h e s t a t i s t ic a n a l y s i s r e s u l t th e n ms c l e t o n e a n d p rs i m d r e n m r k a b l e i mp r o v e me n t a f t e r s e c o n d t h e r a p y w i t h b txa( p0 0 0 1 ) c o n c l u s i o n l o c a l r e p e a t e d i n t r anl u s c u l a r i n j ecti o n wi t h b txa c a n e f f e c t i v e l y t r e a t s e ri o u s s p a s t i c c e r e b r a l d a is y jap p lc l i n