药物性肝损害ppt课件.ppt

药物性肝损伤诊治进展,1,干扰素诱发重度慢性肝炎一起由“乌发丸”引发的医疗纠纷“龙胆泄肝丸”中毒事件引发的思考一片思诺斯(唑吡坦）导致ALT升高超过1000U,2,对药物性肝损害认识上存在的误区,药物性肝损害一定出现在用药后不久,药物的毒性作用是可以预测的,药物可以损害肝脏，但并不严重,有毒的药物才会损害肝脏,中、草药没有毒性作用,3,主要内容,口服吸收率极高，约l2h血药浓度达到高峰,药物性肝损伤的发生机制,引起药物性肝损伤的常见药物,药物性肝损伤的流行病学,药物性肝损伤的治疗,4,药物性肝损害的流行病学,5,定义,药物性肝损伤（drug-inducedliverinjury，DILI）是指由各类处方或非处方的化学药物、生物制剂、传统中药（TCM）、天然药（NM）、保健品（HP）、膳食补充剂（DS）及其代谢产物乃至辅料等所诱发的肝损伤。DILI是最常见和最严重的药物不良反应（ADR）之一，重者可致急性肝衰竭（ALF）甚至死亡。,6,药物性肝病的发生率,老年人黄疸中，20%由药物引起。在爆发性肝衰竭患者中，25%由于药物所致,全球所有药物不良反应中，药物性肝损害的总发生率达到10-15%,美国,中国,7,我国药物性肝损伤的发生率,急性药物肝损伤：1541例,重症药物性肝损伤80例,死亡17例,抗结核药物21.9%,抗生素13.5%,中药制剂20.6%,极可能14.3%，很可能39.6%，可能40.9%，可能无关3.8%，无关1.3%,全国13个地区16个中心回顾性调查，2000年-2005年6月成年住院病例,8,国外报导药源性肝损害的发生率占所有药物反应病例的1015%，仅次于皮肤粘膜损害和药物热,9,其它肝炎90,其它肝炎60,一般人群中10的肝炎为药物性肝损害老年人群中40的肝炎为药物性肝损害,10,50%死亡,药物性25,美国15%-25%的暴发性肝功能衰竭由药物不良反应引起，病死率高达50,11,药物性肝病的易患因素,12,药物性肝病的易患因素,13,药物性肝损害的发生机制,14,I相反应（转化）CYP450氧化，还原，水解反应，药物被转化为极性（亲水性）代谢产物可能极化完全，利于从胆汁、尿液排出体外II相反应（结合）结合反应酶葡萄糖醛酸转移酶药物与葡萄糖醛酸、甲基，硫基结合形成极性更强的物质，通过胆汁和尿液排出体外,药物的代谢转化,15,谷胱甘肽,不饱和脂肪酸,脂质过氧化反应,发生机制,造成膜的损害,钙-ATP的自稳性受到破坏,使线粒体损伤,肝细胞坏死.,但过量服用或遗传性药物代谢异常时,亲电子基,自由基等活性代谢产物大量生成,耗竭了肝内的GSH,正常情况,药物经过CYP代谢产生的亲电子基,自由基等活性代谢产物,通常与谷胱甘肽(GSH)结合而解毒,并不产生肝损伤,肝损害发生机制,药物及其中间代谢物产物对肝脏的直接毒性作用:,16,机体对药物的特异质反应,药物或其代谢产物作为半抗原,与内源性蛋白质结合形成具有免疫原性自身抗体,可诱导肝细胞死亡或破坏个体药物代谢酶遗传多态性,出现对药物代谢能力降低,使药物原型或中间代谢产物蓄积,产生对肝细胞的毒性,17,LiverTox网站,HepaTox网站,LiverTox和HepaTox网站分别记录了近700种和400余种常见药物的肝损伤信息，为临床医生慎重处方具有潜在肝毒性的药物及评估其风险和收益提供了重要依据。,18,/Tamoxifen.htm,19,TCM-NM-HP-DS,引起肝损伤的常见药物,20,R,21,中国,欧美国家,相关药物涉及TCM的DILI有逐年上升的趋势,对乙酰氨基酚（APAP）是引起ALF最主要的原因,美国DILIN数据显示HDS占DILI病因的20%以上。,NSAIDS抗感染药膳食补充剂,22,在传统的观念中，中草药无毒、无副作用。但近年来发现中草药引起肝脏损伤已不可忽视，占临床药物性肝损伤的4.8%-32.6%。药物性肝损伤病例中，服用治疗皮肤病、骨关节病及养发乌发中药的患者多见。,23,湿疹,痤疮,银屑病,关节炎,骨质疏松,白癜风,24,雷公藤，五倍子,何首乌，青黛,黄药子，防已,苍耳子，大黄,土三七.白及,已有报道导致肝损害的单味中药有：,25,主要表现,不良反应的报道大量增加,主要用于抗衰老、黑发养颜,其主要成分为蒽醌衍生物,引起肝损害的表现主要是轻度或中度的黄疸生首乌可致急性肝损伤,生何首乌制何首乌中成药保健品,何首乌,26,报道1例ShouWuPian导致肝损害,英国发布何首乌肝损害警告信息，报道了ShouWuPian导致肝损害7例,美国国家医学图书馆发布的LiverTox数据库中收录700余种具有肝毒性的西药和中草药，其中何首乌作为一个专题被收录,何首乌,香港1996,英国2006,美国2012,27,雷公藤清热解毒、祛风除湿、通经活络、消肿止痛。具有抗炎、镇痛、抗肿瘤、免疫抑制功能。多用于治疗各种免疫性疾病如风湿关节炎、肾病综合征肾小球肾炎等。引起肝损害的表现主要转氨酶升高，少数发生黄疸。,28,黄药子味苦性寒,具有凉血降火,解毒的作用。常用来治疗各种原因所致的甲状腺肿大。主要症状表现为:纳差、乏力、上腹部饱胀、恶心及肝脾肿大和黄疽。,29,湿毒清青黛丸防风通圣丸除风丸,麻杏石甘汤大黄牡丹皮汤防风通圣散十味拜毒汤,龙蛇追风胶囊小柴胡汤疏风定痛丸葛根汤,复方、中成药所致肝损害,30,对乙酰氨基酚（APAP）,31,治疗剂量的APAP疗效确切用药安全但滥用或使用不当导致的APAP可产生严重的不良反应当最大日剂量超过4g时可致肝损害大于10-15g可致急性肝衰竭甚至死亡,32,误以为较大剂量可以缓解疼痛不了解感冒药中含有APAP，同时服用含APAP的2-3种感冒药,急性肝衰竭病例中，APAP诱导的急性肝衰竭比例很高（2003年51%）,克感敏、感康、泰诺、白加黑、快克、速效伤风胶囊、999感冒灵、维C银翘片、感冒清胶囊等,美国,无意识的滥用是引起APAP肝损伤的主要原因之一,含有APAP的感冒药,33,APAP的肝损伤机制,氧化损伤理论,氧自由基和H2O反应生成过氧化氢，在催化剂作用下，过氧化氢产生活泼的氢氧自由基，从而激发自由基链反应，加快细胞脂质过氧化水平,超氧阴离子（O2-）与NO反应生成具有更强氧化作用的过氧亚硝基阴离子（ONOO-），ONOO-氧化或硝化细胞内重要功能性蛋白的氨基酸残基,这两方面作用均可引起线粒体膜电位消失和膜流动性降低，肝细胞供能不足，最终导致细胞内钙紊乱、线粒体功能障碍伴随ATP耗竭、DNA损伤和胞内蛋白修饰等细胞毒性反应,34,影响APAP毒性和代谢相关因素,年龄-儿童肝损伤易感性更高基因缺陷-Gilbert综合征（先天性非溶血性黄疸）药物相互作用-降低或抑制UGT活性药物（苯巴比妥、苯妥英）,35,APAP过量治疗,停用可疑药物,特异解毒剂NAC,常规支持治疗,36,药物治疗,ThemeGalleryisaDesignDigitalContent&ContentsmalldevelopedbyGuildDesignInc.,37,异烟肼和利福平肝毒性,38,异烟肼的体内代谢,异烟肼,乙酰异烟肼,N-乙酰基转移酶,异烟酸,乙酰肼,水解,肼,水解,二乙酰肼,乙酰化,活性中间体,CYP,肝内大分子,肝细胞毒性,水解,水解,肝损伤,乙酰化,解毒过程,39,异烟肼毒性代谢产物主要通过共价键结合肝细胞大分子物质引起肝细胞坏死和脂肪变性导致DILI。肼做为异烟肼毒性代谢物之一，可以引起肝细胞脂肪变性、空泡形成和谷胱甘肽的消耗，多位于门静脉周围和小叶中心区。,40,利福平肝毒性,利福平主要经胆汁排泄，在肝细胞中干扰胆红素和葡萄糖醛酸的结合，并竞争性抑制胆红素的排泄，使血中胆红素水平升高，进而引起肝小叶中心坏死和胆汁郁积相混合的肝炎，表现为局限或弥漫肝细胞坏死与程度不等的胆汁淤积并存。,41,异烟肼和利福平合用肝毒性增强,42,DILI分类,肝细胞损伤型,胆汁淤积型,混合型,肝血管损伤型,ALT3ULN，且R5,ALP2ULN，且R2,ALT3ULN，ALP2ULN，且2R5若ALT和ALP达不到上述标准，则称为“肝脏生化学检查异常”。,DILI相对少见，发病机制尚不清楚,R（ALT实测值/ALTULN）/（ALP实测值/ALPULN）,43,诊断及进展,DILI发病时间差异很大，与用药的关联常较隐蔽，缺乏特异性诊断标志物。因此全面细致地追溯可疑药物应用史和除外其他肝损伤病因，对于建立DILI诊断至关重要。完整的DILI诊断应包括诊断命名、临床类型、病程、RUCAM评分结果、严重程度分级。,44,确诊：1+2+3或前三项中任意2项，加上第4项,诊断,45,排他诊断,确诊：3且1和2中任意1项，可排除DILI,46,病程和生化指标变化的关系危险因素：酒精、怀孕、年龄伴随用药除外肝炎、病毒感染、胆道梗阻、酗酒、急性低血压或休克尤其是严重心脏病。服药至发病时间的关系药物既往肝损的报告再用药反应,因果关系评估法RUCAM,47,RUCAM量表因果相关性分为5级,极可能,很可能,可排除,不太可能,可能,48,进展,药源性肝损害(DILI)的诊断一直是困扰临床医生和检验人员的难题，目前尚无特异性诊断标志物，其诊断模式仍主要依靠“排除法”UCAM评分法的准确性和特异性较低，且由于多年来标准改进不大严重影响了该方法的诊断准确率,49,目的发现药物临床毒副作用预测生物标志物,组学技术,glutamatedehydrogenaseapolipoproteinEpentraxin-3,生物标志物为临床早期发现和确诊药物肝损害提供了重要的客观指标,方法,已发现,发展趋势,转化毒理学研究,50,治疗,DILI的基本治疗原则是：及时停用可疑肝损伤药物，尽量避免再次使用可疑或同类药物应充分权衡停药引起原发病进展和继续用药导致肝损伤加重的风险根据DILI的临床类型选用适当的药物治疗ALF/SALF等重症患者必要时可考虑紧急肝移植,51,52,目前无证据显示2种或以上抗炎保肝药物对DILI有更好的疗效，因此尚不推荐2种或以上抗炎保肝药物联用在抗结核治疗等DILI发生风险相对高的治疗中，目前也无确切证据表明预防性应用抗炎保肝药物可减少DILI的发生，但应在用药期间，特别是用药的前3个月加强生化检测，及时发现肝损,53,糖皮质激素对DILI的疗效尚缺乏随机对照研究，应严格掌握治疗适应证，宜用于超敏或自身免疫征象明显、且停用肝损伤药物后生化指标改善不明显甚或继续恶化的患者，并应充分权衡治疗收益和可能的不良反应。,54,DILI转归,大部分没有基础肝病的轻症DILI患者，虽然ALT/AST有时达到十倍以上，停药后护肝治疗多在2周-3个月内恢复，有些