线粒体脑肌病2【PPT】 .ppt

概念,线粒体脑肌病(mitochondrialencephalomyopathy)是指由线粒体基因(mtdna)或细胞核基因(ndna)发生缺失或点突导致的线粒体结构和功能异常,引起机体能量代谢障碍,发病机制,线粒体是提供细胞代谢所需能量的主要细胞器,糖、脂、氨基酸在线粒体被氧化，释放能量，转变为受两种基因控制：mtdna和ndna线粒体功能障碍导致不足，不能满足器官活动需要，产生一系列症状,临床分类,骨骼肌和中枢是需要能量最多的组织,最易受到影响临床上以骨骼肌受损为主的称为线粒体肌病若同时侵犯中枢神经系统称为线粒体脑肌病,不同部位损害的不同组合构成以下综合征：1.线粒体脑肌病伴乳酸中毒和卒中样发作（mitochodrialencephalomyopathywithlacticacidosisandstroke-likeepisodes,melas）2.肌阵挛性癫痫伴破碎样红纤维（myoclonusepilepsywithragged-red-fiber,merrf)3.慢性进行性眼外肌瘫痪(progressiveexternalophthalmoplegia,cpeo)和综合征（earn-sayresyndrome）,流行病学,chinnery调查发现在线粒体疾病中cpeoandkss(19%)andmelassyndrome(15%)学龄前儿童(17或22或7作为阳性标准电生理肌电图:约60%表现为肌源性损害,也有少数表现为神经源性损害,一些以脑病为主要表现的患者,肌电图也有异常表现脑电图:可见全脑弥漫性异常波,也可见痫性放电(melas,merrf)心电图检查对kss具有重要诊断意义，心脏传导阻滞活检为了补偿线粒体机能低下会出现线粒体积累,用gomoritrichrome变色染色法,肌膜下出现不规则的红色边缘,这个被染成红色的纤维叫做破碎红纤维(ragged-redfibers,rrf),被用于诊断线粒体脑肌病。基因检查southern杂交和聚合酶链反应(pcr),gomoritrichrome染色下见rrf,电镜下见线粒体堆积，其中部分线粒体为空化的线粒体，部分线粒体出现嗜锇小体,线粒体脑肌病伴乳酸中毒和卒中样发作（mitochodrialencephalomyopathywithlacticacidosisandstroke-likeepisodes,melas）,岁起病，平均岁线粒体trna亮氨酸(leu)基因的3243位点由腺嘌呤a变为鸟嘌呤g,点突变出现在患者，称为点突变母系遗传，也可以散发首先表现为运动不耐受，近端肢体无力伴轻度肌萎缩偏瘫、偏盲、偏身感觉障碍等脑卒中样发作，伴发育异常（身材矮小，智能低下，神经性耳聋）发作性头痛、呕吐，癫痫样发作血乳酸增高或显示分布在顶叶、颞叶及枕叶多发性脑梗塞，不按血管分布，及基底节钙化、脑萎缩、脑室扩大骨骼肌活检光镜下发现rrf,电镜下可见异常线粒体和晶格包涵体,影像学上与血管病鉴别：melas范围广泛,呈脑回样分布，不按血管支配区分布,以颞顶枕叶受累为主,mra大多正常,病情反复发作且病变有进行性加重和对称性趋势。,t2,t1,flair,flair,flair,t2,肌阵挛性癫痫伴破碎样红纤维（myoclonusepilepsywithragged-red-fiber,merrf),多见于儿童线粒体trna赖氨酸(lys)基因8344位点的腺嘌呤a被替换为鸟嘌呤g(ag8344)引起母系遗传肌阵挛性癫痫小脑性共济失调有身材矮小、智能减退、听力丧失等发育异常血乳酸增高ct或mri显示小脑脑干萎缩及白质脑病脑电图表现为发作性慢波，发作性棘波或棘慢波综合等典型的癫痫波型骨骼肌活检光镜下发现rrf,电镜主要表现为异常线粒体数量明显增多和线粒体内晶格包涵体,merrf患者头mri轴位相见小脑、脑干萎缩,慢性进行性眼外肌瘫痪(progressiveexternalophthalmoplegia,cpeo)与综合征（earn-sayresyndrome）,：多在岁前发病，mtdna缺失,包括散发、母系、显性、隐性遗传四种亚型上睑下垂，眼球活动受限，可伴四肢近端肌无力（容易与重症肌无力混淆）：一般认为cpeo是一种不完全的kss进行性眼外肌瘫痪视网膜色素变性心脏传导阻滞其他神经系统异常，包括智力低下，神经性耳聋，小脑共济失调，周围神经损害脑脊液蛋白异常高ct见基底节钙化,mri表现为脑萎缩和双侧皮质下损害骨骼肌活检光镜下发现rrf,电镜下可见异常线粒体和晶格包涵体一般在30-40岁死亡,cpeo在临床上与眼肌型重症肌无力非常相似，容易误诊为重症肌无力,因此，对于症状波动不明显、缓慢进展、治疗效果欠佳的眼肌型重症肌无力，应考虑到cpeo的可能,主要诊断标准,符合线粒体脑肌病个综合征的临床表现肌活检有以下一种或多种呼吸链酶活性受抑制的表现：生化或极谱描记的呼吸链复合物活性20%；50岁以下肌活检细胞色素氧化酶cox（-）肌纤维2%；50岁以上肌活检cox（-）肌纤维5%。发现相关的ndna或mtdna异常。,次要诊断标准,1完全的线粒体脑肌病的临床表现。2至少以下一种提示肌肉中线粒体异常的表现：3050岁肌活检rrf在1%2%；30岁以下肌活检出现rrf；电镜下见广泛线粒体异常。3至少一种呼吸链功能受抑制的表现：生化或极谱描记的呼吸链复合物活性在20%30%；用免疫方法证实呼吸链复合物表达减少。4发现可能相关的mtdna异常。5一种或多种氧化磷酸化受损的表现：脑脊液或血中乳酸、丙酮酸和(或)丙氨酸增高；若疑为kss，脑脊液蛋白质增高；pet或31p-mrs证实肌肉或脑代谢降低；最大氧分压、平均氧分压或乳酸阈值降低,明确线粒体脑肌病2个主要诊断指标1个主要诊断指标+2个次要诊断指标可能线粒体脑肌病1个主要诊断指标+1个次要诊断指标3个次要诊断指标,治疗,仍无确切的有效治疗改善能量代谢：大剂量和辅酶，辅酶，维生素，以及族维生素等对症支持：肌无力或偏瘫的患者，物理治疗显得格外重要，但是体育锻炼应适度防止酸中毒；纠正心律失常和心力衰竭；抗癫痫基因治疗：尚在探索阶段,参考文献,walkerua,collinss,byrnee.respiratorychainencephalomyopathies:adiagnosticclassificationj.eurneurol,1996,36:260-267darinn,oldforsa,moslemiar,holmee,tuliniusm.theincidenceofmitochondrialencephalomyopathiesinchildhood:clinicalfeaturesandmorphological,biochemical,anddnaanbormalities.annneurol2001;49:37783chinnerypf,johnsonma,wardelltm,etal.theepidemiologyofpathogenicmitochondrialdnamutations.annneurol2000;48:18893zevianict,antozzic.defectsofmitoc