（有机化学专业论文）环丙酰胺类化合物的卤化反应及其应用.pdf

摘要 生物碱又称植物碱，是生物体内的碱性含氮有机物，许多生物碱是治病良药。喹 啉类生物碱在天然生物碱中占有比重较大，大多具有比较重要的生理活性，呋喃并喹 啉类生物碱普遍存在于芸香科植物中，以其显著的生物活性受到人们的广泛关注。三 元环化合物的高选择性开环反应及应用一直是有机合成化学的热点研究领域，最近， 本课题组基于易得的双活化的环丙烷类化合物在四氯化锡催化下的开环再环合的高 选择性多米诺反应，一步、高效地合成了线型呋喃并喹啉类生物碱，在此工作基础上， 本论文从卜乙酰基一肛芳基环丙酰胺类化合物出发，经卤化反应合成系列2 一乙酰基一2 ， 4 一二卤代一 l 芳酰胺类化合物，进而构建易于修饰的氯甲基呋喃并喹啉类生物碱。 论文包括以下三部分内容： 1 研究背景介绍。 2 探讨卜乙酰基一肛芳基环丙酰胺类化合物以卤化铜作为卤化试剂的二卤化反应， 合成系列2 一乙酰基一2 ，4 一二卤代一肛芳酰胺类化合物。 3 利用2 一乙酰基一2 ，4 一二氯一 l 芳酰胺类化合物在浓硫酸作用下经环合卤原子转 移芳构化反应高效合成了系列氯甲基呋喃并喹啉类生物碱。 本文合成了1 5 个未见文献报道的新化合物，并对其进行了i r 、1 hn m r 、1 3 cn m r 等 数据表征。 关键词：氯甲基呋喃并喹啉；1 乙酰基- 芳基环丙酰胺；2 乙酰基2 ，4 二卤代- 芳酰胺；多米诺反应 a b s t r a c t p l a n ta l k a l o i d e a l s ok n o w na sa l k a l o i d e ，i st h eb i l o l g i c a ln i t r o g e n c o n m i n i n go r g a m c c o m p o u n d s m a n yi sm e d i c i n et r e a t m e n t q u i n o l i n ec o m p o u n d s ，a l k l o i d so c c u p yal a r g e p r o p o r t i o n i nn a t u r a l ，m o s to f t h e mh a v ev e r yp h y s i o l o g i c a la c t i v i t y f u r o q u i n o l i n e a l k a l o i d s w i d e l yd i s t r i b u t e da m o n gp l a n t so f t h er u t a c e a ef a m i l y , h a v ea t t r a c t e dc o n s i d e r a b l e a t t e n t i o nb e c a u s eo ft h e i rd i v e r s ep h a r m a c o l o g i c a la n db o i l o g i c a l c y c l o p r o p a n e sh a v e b e e ns t u d i e dw i t hn u m e r o u si n o r g a n i cs y n t h e s i so w i n gt ot h e i re f f i c i e n ta n ds t e r e o s e l e c t i v e r i n g o p e nr e a c t i o n r e c e n t l g w eh a sr e p o r t e d an e ws t r a t e g yf o rt h es y n t h e s i s o f l i n e f u r o q u i n o l i n e sd e r i v a t i v e si nas i n g l es t e pf r o md o u b l y a c t i v a t e dc y c l o p r o p a n ep r e c u r s o r s i 1 1t l l ef o r mo fr e a d i l ya v a i l a b l ed o u b l ec y c l o p r o p a n ec o m p o u n d s a c c o r d i n gt oo u rp r e v i o u s w o r k ，w eh a ss y n t h e s i sas e r i o u so f2 - a c e t y l 一2 ，4 一d i h a l o - n - a r y l c y c l o p r o p a n e c a r b o x a m i d e s w i t ht h ec o r r e s p o n d i n g1 - a c e t y l - n - a r y l c y c l o p r o p a n e c a r b o x a m i d e s ，a n df u r t h e rc o n s t r u c t i o no f 4 - c h l o r o m e t h y l f u r o q u i n o l i n e a l k a l o i d s t h ep a p e ri n c l u d e st h ef o l l o w i n gt h r e ea s p e c t s ： i nt h ef i r s tc h a p t e rw ei n t r o d u c e dt h eb a c k g r o u n do ft h er e s e a r c h i nt h es e c o n dc h a p t e rw eh a v ed i s c u s s e da n e w s y n t h e s i so f2 一a c e t y l - 2 ，4 - d i h a l o - n - a r y l c y c l o p r o p a n e c a r b o x a m i d e s f r o m1 - a c e t y l - n - a r y l c y c l o p r o p a n ec a r b o x a m i d e s a n dc u x 2 ( a s h a l o g e nr e a g e n t ) i nt h et h i r dc h a p t e ro u rs t u d i e sw e r ef o c u s e do ns u b s t r a t e sw i t h1 - a c e t y l - n a r y l 。c y c l o 。 p a n e c a r b o x a m i d e s t a n d e ma n n u l a t i o n c h l o r o n i u m c a t i o n t r a n s f e ra r o m a t i z a t i o nr e a t i o n so f c h l o r o m e t h y l f u r o q u i n o l i n e sd e r i v a t i v e su n d e rt h eh 2 s 0 4 m e d i a t e dr e a c t i o nc o n d i t i o n s e v e n t e e nn e wc o m p o u n d sw e r es y n t h e s i z e da n dc h a r a c t e r i z e db yi r ，m a s sa n dn m r ( 1 h ，1 3 c ) s p e c t r u mi nt h i st h e s i s k e yw o r d s ： c h l o r o m e t h y l f u r o q u i n o l i n e s ，1 - a c e t y l - n - a r y l c y c l o p r o p a n e c a r b o x a m i d e s ； 2 - a c e t y l 2 ，4 d i h a l o - n - a r y l c y c l o p r o p a n e c a r b o x a m i d e s ：d o m i n or e a c t i o n 独创性声明 本人郑重声明：所提交的学位论文是本人在导师指导下独立进行研究工 作所取得的成果。据我所知，除了特别加以标注和致谢的地方外，论文中不 包含其他人已经发表或撰写过的研究成果。对本人的研究做出重要贡献的个 人和集体，均已在文中作了明确的说明。本声明的法律结果由本人承担。 学位论文作者签名：垄主丝 日期： 学位论文使用授权书 本学位论文作者完全了解东北师范大学有关保留、使用学位论文的规定， 即：东北师范大学有权保留并向国家有关部门或机构送交学位论文的复印件 和电子版，允许论文被查阅和借阅。本人授权东北师范大学可以采用影印、 缩印或其它复制手段保存、汇编本学位论文。同意将本学位论文收录到中 国优秀博硕士学位论文全文数据库( 中国学术期刊( 光盘版) 电子杂志社) 、 中国学位论文全文数据库( 中国科学技术信息研究所) 等数据库中，并以 电子出版物形式出版发行和提供信息服务。 ( 保密的学位论文在解密后适用本授权书) 学位论文作者签名：塑生主红 日 期：邋：垒：兰 学位论文作者毕业后去向： 工作单位： 通讯地址： 电话： 邮编： 东北师范大学硕士学位论文 第一章引言弟一早i苗 环丙烷及其衍生物由于其性质较活泼，是一类非常有用的有机合成中间体，其高选 择性开环反应及应用一直是有机合成化学的热点研究领域。自从w i l l j a mh e n r yp e r k i n 在慕尼黑杰出有机化学家a d o l fy o nb a e y e r 的实验室首次合成三元环衍生物以来，其发 展已经经历了1 2 0 多年的历史。o i 早在1 8 8 5 年j b a e y e r 提出张力学说，认为s p 3 杂化的碳 与其他四个原子成键的角度应是1 0 9 5 。，而三角形的环丙烷是6 0 。，因此成环时需压缩键 角以适应环的几何构型。压缩产生角张力，使环不稳定，易开环。b a e y e r 对小环化合物 性质解释迄今仍是正确的，但对角张力的解释现已更换新的内容。 近年来根据量子力学计算及对x 射线衍射的电子云密度图的研究表明：环丙烷的电 子云的重叠不在相连碳原子的轴线上，而在环外，形成一个弯曲的键。c - c - c 键角1 0 5 5 。，h c - h 键角1 1 4 ，c - c 键长比正常的键( o 1 5 3 n m ) 略短，为0 1 5 2 n m 这是由于环烷烃 的碳s p 3 杂化轨道成键的两个键之间的夹角为1 0 9 5 。时，碳与碳的s p 3 杂化轨道才能达 到最大重叠。环丙烷的几何构形要求碳原子之间的夹角为6 0 。，这时的s p 3 杂化轨道不 能沿键轴进行最大重叠，环碳之间只能形成一个弯曲的键，使整个分子如拉紧的弓一样 有张力，具有此张力的环易开环，从而恢复正常键角。 环丙烷的构型如下图： h h 由于环丙烷的特殊结构特点，环丙烷衍生物的合成及其多样性反应一直是有机合成 化学的热点研究领域。1 2 1 1 1 环丙烷衍生物卤化反应及其应用简介 1 1 1 亚烷基环丙烷衍生物的卤化反应 1 ) 黄宪等人利用卤化铜对亚烷基环丙烷类化合物的卤化反应，高效高立体选择性 地合成了顺2 ，4 - ：卤丁烯衍生物。1 3 1 东北师范大学硕士学位论文 畸型幽凡 p h14h，82x。p h x = c i ，b r , i 图1 1 2 ) 陈战敬等人使用碘化亚铜碘进行卤化反应，反应定量进行。但是该反应受限， 当三元环上连有较大基团时，反应不能进行。1 4 1 r 1 鱼幽至 ， c h 3 c n 8 0 图l 一2 r 1 3 ) 黄小春等人用氟代的三元环的开环卤化反应。1 5 1 + x 2 璺竺兰里型 ， t e m p e r a r u r e 6 h 图1 3 x r 1 s 4 ) 施敏小组使用单质碘对三元环开环反应，反应生成的二卤化物在钯( i i ) 的作 用下和二分子的端炔反应，生成烯炔的共轭结构的化合物。1 6 1 噬：羔等。 。挂罴娶洲h i 一r 1 瞅q 2 p d ( o a c ) 2 ( 1 5 m 0 1 ) r 气_ 三三三- e t 3 n ，d m f ，r t ，1 0 h 2 2 e q u i v 图1 4 r x p h 5 ) 施敏小组使用偕二取代的苯基亚甲基环丙烷在四卤化钛和偶氮二甲酸二乙酯作 2 东北师范大学硕士学位论文 用下，在温和的条件下生成了二卤化物的开环产物。在此基础上提出了o r t o n 类型的反 应机理，我们发现这类反应也可以在单质溴和碘的作用下生成相同的化合物。1 7 1 r 2 , , , t , - r 1 l l+ m x n 厶 心r + 迄 d l a d ，d e a d d c e ，r t d c e ，r t 图1 5 r 1 - y r 2 j i x 沙x x = c i ，b r i r i , , , k , r 2 x 沙x x = c l _ b r 1 1 2 亚乙烯基环丙烷衍生物的卤化反应 施敏等人使用二芳基亚乙烯基环丙烷类化合物与溴或碘反应，经卤化中间体2 ，得 到萘的衍生物3 。1 8 1 p h尸hd c e 户到+ ：示焉 p h 图1 6 2 d c e 2 5 3 1 1 3 其他官能化环丙烷的卤化开环反应 1 ) p a l w i n d e rs i n g h 等人采用底物和等量的液溴定量的发生二溴代反应，为产物的 进一步修饰提供可能。1 9 l x ：b r 2 ，s ：e t o h ，8 - 10 h 。 5 0 6 0 图1 7 m e n o n m e x 2 ) v m c e n z op i c c i a l l i 等人对供吸电子活化的2 ，2 二甲氧基环丙烷醋酸酯的卤化反 应进行研究，在在液溴或碘的作用下，得到系列开环的反应物。 z o l e 蟛咤 i 面x 2 鬲( 1e q ) 嗡丫r c 叫e + 唧c 。：m e 3 东北师范大学硕士学位论文 1 2 呋喃吡喃并喹啉类生物碱简介 近年来，随着生命科学的蓬勃发展，含氮和多氮化物更加引起了人们的极大兴趣。 目前，有许多合成药物都是含氮和多氮化物，许多天然产物如生物碱、一些维生素和抗 菌素等也多为含氮和多氮化物。1 1 1 l 在这些天然化合物中，生物碱类化合物无疑是最引 入注目的。它们具有明显的药理活性，是科学家们研究的最早的天然化合物。 生物碱是存在于生物体( 主要为植物) 中的一类含氮的碱性有机化合物，大多数有 复杂的环状结构，氮多包含在环内，有显著的生物活性，是中草药中重要的有效成分之 一。自1 8 0 6 年首次从鸦片中分离得到吗啡至今的近2 0 0 年内，已报道的并搞清化学结 构的生物碱已达到3 0 0 0 多种，并仍以每年约1 0 0 个的速度递增。这首先是由于生物碱 类化合物大多具有独特的生理活性作用，它们往往是许多药用植物和草药的有效成分， 如黄连中的抗菌消炎成分黄连素、鸦片中的镇痛成分吗啡、止咳成分可待因、麻黄的抗 哮喘成分麻黄碱等等。其次，生物碱的结构多种多样，千差万别，绝大多数十分复杂而 不易简单论定。目前已知的生物碱有5 0 0 0 多种以上，大部分是以五元氮杂环和六元氮 杂环为基核，还有多氮杂环如咪啶、奎喏啉、嘌呤等。还包括一些多元氮杂环的大环化 合物。应该说，作为含氮天然化合物的生物碱是天然药物化学的重要内容。 1 2 - 1 3 1 目前，基于生物碱的广阔的应用前景，有很多人从事这方面的研究。生物碱的研究 进展非常之快，目前已成为天然产物化学中的重要内容，早在1 9 4 7 年，英国化学家 r o b i n s o n 就因从事生物碱的研究，获得诺贝尔化学奖。吡喃并喹啉是一类重要的杂环化 合物，许多天然产物中含有毗喃并喹啉结构单元。由于其广泛的生物及药物活性，它们的 合成方法受到广泛关注。关于这类生物碱，其结构以及主要合成分别介绍如下： 呋喃吡喃并喹啉类生物碱，如图1 9 所示，普遍存在于芸香科植物中，此类生物 碱以其显著的生物活性，如具有抗菌、抗病毒、诱导有机体突变以及抗细胞毒素等作用 受到人们的广泛关注。 r 3 d i c t a m i n er i = r 2 = r 3 = h e v o l i t r i n er 1 = r 3 = h ；r 2 = o m e p t e l e i n er l = o m e ；r 2 = r 3 = h r o b u s t i n er i = r 2 = h ；r 3 = o h s k i m m i a n i n er l = h ；r 2 = r 3 = o m e k o k u s a g i n i n er l = r 2 = o m e ；r 3 = h 图1 9 4 h ( + ) 一( 3 s ) - g e i b m a n s m e 5 0 p p a o 6 ) a i l l a u d 等人利用1 3 炔基喹啉酮在单质碘的作用下形成碘代呋喃并喹啉。1 1 9 1 r i = m e ，b n 图1 1 5 y i e i d ：9 2 7 9 7 ) m a a s h r o f 等人在勃朗斯特酸的作用下，先形成喹啉环，然后在酸的作用下， 形成吡喃并喹啉环。1 2 0 1 6 东：i p - w 范大学硕士学位论文 a c i d = p p a ，h 2 s 0 4 ，o p a r 1 l a ：h lb：h lc：h 1 d ：h l e ： c h 3 卜妣+ 瓯 p r o b a b l ei n t e r m e d i a t e 譬 h m e c 6 h 5 c o o c h 3 c h 3 a c i d h 2 s 0 4o r o p a p p a h 2 s 0 4 o p a h 2 s 0 4 0 r o p a h 2 s 0 4 0 r p p a p r o d u c t ( y i e l m 2 a ( 9 2 7 ) o n l y 2 b ( 2 8 ) + 3 b ( 2 8 ) 3 b ( 4 3 ) o n l y 3 c ( 2 1 3 1o n l y n or e a c t i o n 4 e ( 3 5 8 ) o n l y l f ： c h 3( c h 2 ) 2 c h = c ( c h 3 ) 2h 2 s 0 4 o rp p ao ro p an or e a c t i o n 图l 一1 6 二、直接从呋喃衍生物出发，或先构建呋喃环再合成呋喃并喹啉化合物的合成方法 1 ) b r p a i 等人通过丙二酸- - 7 _ , 酯与氯乙酰氯反应先得到一个呋喃环，然后通过 与芳胺的取代反应以及酸性条件下的酰化发生得到呋喃并喹啉类化合物。1 2 1 1 c h 2 n 2 m e t h y l a t i o n 嘲一b 转老嘶 图1 1 7 2 ) e g l em b e c c a l l i 等人利用过渡金属催化完成构建吡喃并喹啉类化合物。1 2 2 1 a c o k ，p d ( p p h 3 ) 4 - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - d m ao rm i c r o w a v e y i e l d ：3 6 - 9 6 r 1 y i e l d ：6 8 9 2 r 2 艮n a i l , m e l v ni - - - - - - 卜 ， 1 t h f r 1 y i e l d ：7 8 - 8 9 r 1 = b r ，ir 2 = m e ，c i ，hz = c h ，nx = o ，s 图1 1 8 7 r 2 j 瓦匆而 n 苴￥ 2 f 一1叭岳 一 2 一玲c 一怜塑龇 每 东- i i ：f j 币范大学硕士学位论文 一_ _ 3 ) k e v i nj h o d g e t t s 等人利用过渡金属催化一步构建呋哺并喹啉类化合物。1 2 3 j x = o ，s a r b ( o h ) 2 ，p d ( p p h 3 ) 4 k 2 c 0 3 ，h 2 0 ，d m e ，8 0 0 c b r t h e n2 - n h 2 c 6 h 4 b ( o h ) 2 6 9 图1 1 9 4 ) w u d u 等人通过自由基反应合成呋喃并喹啉化合物。1 2 4 1 喂 聩蹬心了 i - f m s h 西 图1 2 0 0 1 - h t t m s y i e l d ：8 8 _ 4 4 5 ) l s p o v a r o v 等人利用d i e l s a l d e r 反应合成吡喃并喹啉类化合物。【2 5 l 8 ：9 + r 协1 ： r - - m e n = l a t = h y i e l d ：7 0 - 8 0 【n 一1 ，2 r - h ，a 嗡h 5 ，q ，x - o ，s ) 图1 2 1 又如：r a j a g o p a ln a g a r a j a n 等人使用苯甲醛，苯胺类化合物和二氢呋喃在酸性条件 下合成吡喃并喹啉类化合物。1 2 6 1 q + 中+ 嗡丽 u h n h h2s040 n i1 2 n = l2 1 3 选题依据 图1 2 2 r 晶h r ) n 2 0 0 7 年，我们小组在有机合成领域的研究工作取得新进展，基于双活化环丙烷类化 合物开环再环合的高选择性多米诺反应，创立了一步高效合成具有重要生物活性的呋 8 东北师范大学硕士学位论文 喃并喹啉类生物碱的新颖合成策略，相关论文发表在国际著名期刊德国应用化学 ( 勘猡阢c h e m ，i n 六e d 2 0 0 7 ，4 6 ，1 7 2 6 - 1 7 2 9 ) 上，基于双活化环戊烷类化合物的 高选择性多米诺反应，高效合成具有重要生物活性的吡喃并喹啉类生物碱，相关论文发 表在o r g l e t t ( 2 0 0 7 ，9 ，3 6 5 1 - 3 6 5 3 ) 上，另外，高效构建了天然产物m a r t i n e l l i n e 三环分子骨架，是目前为止合成该类化合物最简单的方法之一，相关论文发表在zo r g c h e m ( 2 0 0 7 ，7 2 ，9 8 0 8 - 9 8 1 0 ) 上。上述创新性合成方法为其它杂环并喹啉类生物碱的 合成提供了理论指导，所合成杂环并喹啉类生物碱的重要应用价值以及低廉的原料成本 使上述研究成果具有广阔的应用前景。 在探讨呋喃并喹啉类生物碱的合成方法时( 如图1 2 3 所示) ，我们发现三元环的单 氯代开环产物( 如图1 2 4 所示) 是形成呋喃并喹啉类化合物的中间体，因此，本论文 拟从1 一乙酰基_ _ 芳基环丙酰胺类化合物出发，经卤化反应合成系列2 乙酰基2 ，4 二卤 代- 芳酰胺类化合物，进而构建易于修饰的卤甲基呋喃并喹啉类生物碱( 如图1 2 5 所 示) 。 r 5 r 4 孚里生一 r 2 x y l e n e 1 2 0 0 c 图1 - 2 3 c u x 2 n h a r 。 图1 - 2 4 oo r l s n c l 4 5 h 2 0 x y l e n e12 0 。c n h a r x 图1 - 2 5 9 r 3 r o c h 33旦p 删 必 东北师范大学硕士学位论文 仪器与试剂 仪器 v a r i a nu n i t y - 5 0 0m h z 核磁共振仪( 内标t m s ，溶剂c d c l 3 ) ；m a g n a i r5 6 0 型红外光谱仪( k b r 压片法) ；a g i l i e n t1 1 0 0l c m s d 型质谱仪；p e 2 4 0 0 自动元素分析 仪； 电子天平；旋片式真空泵；三用紫外线分析仪；旋转蒸发仪；7 9 1 型磁力加热搅 拌器；高效薄层板；柱层析分离柱；熔点采用微量法测定；温度计未经校正。 试剂 试剂名称纯度生产厂家 无水碳酸钾a r沈阳市新西试剂厂 二水氯化铜 c p 国药集合化学试有限公司 n ，n 二甲基甲酰胺 a r 天津市化学试剂厂 溴化铜c p国药集合化学试有限公司 氢氧化钠a r上海化学试剂公司 浓硫酸 c p沈阳国药集团 二氧六环 c p 天津大茂化学试剂厂 1 ，2 一二氯乙烷c p沈阳国药集团 氯化钠c p天津市泰华试剂有限公司 对氯乙酰乙酰苯胺 c p 青岛双桃精细化工有限公司 邻氯乙酰乙酰苯胺 c p 青岛双桃精细化工有限公司 2 , 4 二甲基乙酰乙酰苯胺 c p 青岛双桃精细化工有限公司 对甲基乙酰乙酰苯胺c p青岛双桃精细化工有限公司 对甲氧基乙酰乙酰苯胺 c p青岛双桃精细化工有限公司 对乙氧基乙酰乙酰苯胺 c p青岛双桃精细化工有限公司 邻甲基乙酰乙酰苯胺 c p 青岛双桃精细化工有限公司 乙酰乙酰苯胺c p青岛双桃精细化工有限公司 邻甲氧基乙酰乙酰苯胺 c p 青岛双桃精细化工有限公司 碳酸氢钠 a r开原市化学试剂厂 二氯甲烷 a r 天津市化学试剂厂 无水硫酸镁 c p 天津市大港一中化工厂 石油醚 a r 天津市化学试剂厂 无水乙醚 a r 天津市化学试剂厂 硅胶g ( 柱层析用)3 0 0 - 4 0 0 目青岛海洋化工厂 四氢呋喃 a r天津申泰化学试剂有限公司 四氯化锡 a r 天津申泰化学试剂有限公司 四氯化钛 a r 天津申泰化学试剂有限公司 1 0 东北师范大学硕士学位论文 乙腈 对甲基苯甲酸 氢溴酸 盐酸 三氟甲酸 醋酸 甲苯 a r c p a r a r a r a r a r 天津市化学试剂厂 国药集团化学试剂有限公司 百灵威化学技术有限公司 北京化腾化工有限公司 百灵威化学技术有限公司 百灵威化学技术有限公司 天津申泰化学试剂有限公司 东北! j 币范大学硕士学位论文 第二章1 乙酰基- - 芳基环丙酰胺类化合物卤化反应研究 环丙烷不仅是一些重要医药品的构成单元，也是一些有着重要生物活性天然产物的 基本骨架，1 2 7 1 同时，由于三元环特殊的性质，其高选择性开环反应及应用一直是有机合 成化学的热点研究领域常用作有机合成的中间体。1 2 ”2 i 其中环丙烷类化合物的卤化反 应是一类常见的开环反应，1 3 - 1 0 1 根据不同的需求，可选择不同的卤化试剂来获得相应单 卤代以及双卤代产物，课题组在对卜乙酰基一肛芳基环丙酰胺类化合物的开环反应研究 中发现，这类化合物的双卤代反应还未被研究过，本章详细研究了卜乙酰基一胪芳基环 丙酰胺类化合物在温和的卤化试剂作用下的双卤化反应。 2 1 卜乙酰基一肛芳基环丙酰胺类化合物2 的制备和2 一乙酰基一2 ，4 _ 二卤代一胪芳酰胺类化合物3 的制备 2 1 1 卜乙酰基一舻芳基环丙酰胺类化合物2 的制备 从o o 岛。呲+ 等 图2 - 1 蚶趟。吼忖斟。吼 实验步骤：( 以2 a 的合成为例) 向5 0m l 烧瓶中加入无水k e c 0 3 ( 1 1m m o l ，1 5 1 8g ) ，对甲基乙酰乙酰苯胺( 5m m o l ， 0 9 5 5g ) 和d m f ( 3 0m l ) ，常温搅拌6 0m i n 后，冰水浴冷却，向其中滴加1 ，2 二溴 丙烷( 5 5m m o l ，0 5 6m l ) ，3 0m i n 内滴加完毕，最后反应液在常温搅拌8h ，t l c 监 测反应完毕后，将反应液倒入冰水中，搅拌3 0m i n ，有白色固体析出，抽滤，水洗，得 到白色固体( 1 0 4g ) ，产率为9 6 。 1 2 东北师范大学硕士学位论文 2 1 2 卜乙酰基一 l 芳基环丙酰胺类化合物2 和二水氯化铜的反应 必筒。毗+ c u c l 2 2 h 2 0 百c h 3 c n 2 图2 - 2 o o 3 实验步骤：( 以3 a 的合成为例) 向2 5m l 烧瓶中加入2 a ( 1m m o ，0 2 1 7g ) 和二水氯化铜( 4m m o ，0 6 8g ) 5m l 粗干燥乙腈，在8 0 的条件下回流，t l c 监测反应完毕后，将反应液倒入冰水中， 用二氯甲烷萃取反应液，用石油醚乙醚为展开剂进行柱层分离，得到白色固体( o 2 5 0 g ) ，产率为8 7 。 2 1 3 卜乙酰基一俨芳基环丙酰胺类化合物2 和溴化铜的反应 公00 筒。呲b 眨罟 2 图2 3 oo b r 实验步骤：( 以3 a 的合成为例) 向2 5 m l 烧瓶中加入2 a ( 1m m o l ，0 2 1 7g ) 和溴化铜( 2m m o ，0 4 6 6g ) 5m l 粗 干燥乙腈，在加热6 0 c 的条件下，t l c 监测反应完毕后，将反应液倒入冰水中，用二 氯甲烷萃取反应液，用石油醚乙醚为展开剂进行柱层分离，得到白色固体( 0 2 7 9g ) ， 产率为7 4 。 2 1 42 一乙酰基一2 ，4 - - - 卤代一肛芳酰胺类化合物3 的制备 必科p + c u c l 2 2 h 2 0 图2 _ 4 1 3 c h 3 c n oo n h 东北师范大学硕士学位论文 表2 3 e n t r y l t ( h ) p r o d u c t n l p ( )y i e l d ( ) r lr 2 2 lhm e2 03 a8 7 8 98 7 2m e h2 o3 b8 1 8 38 5 3hc 1 2 53 e 8 8 9 07 3 4 c 1h2 53 d8 5 8 77 0 5 o m eh3 o3 ea6 9 6ho m e3 53 fa7 5 7 m em e2 0 3 9 6 2 6 47 6 8ho e t1 5 3 h7 5 7 77 1 9hh2 o3 i8 8 9 08 6 a - 为黄色液体 2 2 其他因素对反应的影响 2 2 1 溶剂对反应的影响 表2 - 1 ( 以3 a 的反应为例) a e n t r y s o l v e n t y i e l d ( ) 1 c i c h 3 c h 3 c i 4 0 2t h f3 3 3 二氧六环 2 5 4 c h 3 c n 8 7 5d m ft r a c e 。反应时间为2 h 2 2 2 二水氯化铜的用量对反应的影响 表2 - 2 ( 以3 a 的反应为例) a e n t r y c u c h 。2 h 2 0 ( e q u i v )y i e l d ( ) 1 48 7 2 2 6 3 31 24 2 a ：反应时间为2 h 1 4 东北师范大学硕士学位论文 通过实验发现：当用4 倍量的二水氯化铜，乙腈为溶剂，反应温度为8 0 时，为 最优化的反应条件。 2 3 结果与讨论 在卜乙酰基一肛芳基环丙酰胺类化合物2 与二水卤化铜合成2 一乙酰基一2 ，4 一二卤代 一胪芳酰胺类化合物3 的实验中，我们发现溶剂和二水氯化铜的用量对反应的时间和产 率有很大的影响；但是，化合物2 苯环上的取代基对反应的时间和产率的影响不大。 1 溶剂对反应时间和产率的影响 我们以2 a 作反应物，在相同条件下作对比实验观察溶剂对反应的影响时得出如下 结论：当用1 ，2 二氯乙烷、二氧六环、和四氢呋喃作溶剂时，我们发现在同样的反应 时间内，除了有我们所需要的产物3 a 以外，还有一部分底物2 a 没有反应；当用，- 二甲基甲酰胺作溶剂时，没有目标化合物3 a 生成。从以上实验我们可以看出乙腈为反 应的最佳溶剂，反应时间短且产率高。 2 底物2 苯环上取代基对反应的影响 当底物2 苯环上无论连有吸电子基团，还是供电子基团时，对反应时间和产率的影 响不大。 3 二水氯化铜的用量对反应的影响 二水氯化铜的用量低于4 倍量时，产率比较低，延长反应时间，产率有所提高，但 是底物也不消失。 4 用溴化铜代替氯化铜，在较温和的条件下可以顺利的与底物2 进行卤化开环反应， 反应生成二溴化合物3 a 。 2 4 小结 本实验从简单易得的原料出发，利用卤化铜进行卤化开环反应。实验具有操作简单、 反应时间短、产物易处理以及产率高等优点。此外，所生成的化合物3 是一类有用的有 机合成中间体，下一章将研究其在有机合成中的初步应用。 2 5 化合物结构表征： 3 a ：w l l i t es o l i d ；m p ：8 7 8 9 0 c ；y i e l d ：8 7 ；hn m r ( 5 0 0m h z ，d m s o ) ：6 = 2 3 4 ( s ，6 h ) ，2 3 5 2 7 1 ( i 玛 1 n ) ，2 8 5 - 2 9 1 帆1 h ) ，3 6 2 - 3 6 6 ( m ，1 h ) ，3 6 7 3 7 5 1 h ) ，7 1 8 - 7 1 9 ( d ，j = 8 o h z ，2 h ) ，7 4 1 7 4 3 ( d j = 8 5 h z ，2 h ) ，8 4 4 ( s ，1 h ) ，cn m r ( 1 2 5m h z , d m s o ) ：6 = 2 0 9 2 ，2 4 7 3 ，3 9 0 9 ，3 9 3 0 ，7 4 9 4 ， 1 2 0 3 2 ，1 2 9 7 5 ，1 3 3 6 4 ，1 3 5 7 0 ，1 6 3 9 3 ，1 9 5 9 0 ；i r ( k i n , n e a t ) ：3 2 7 1 ，3 0 3 5 ，2 9 2 2 ，2 3 5 9 ，17 3 7 ，1 6 5 3 ， 1 5 9 6 ，1 5 2 1 ，1 4 0 8 ，1 3 5 7 ，1 1 8 3 ，8 4 0 ，8 2 0 ，5 0 9e r a 1 5 东北师范大学硕士学位论文 3 b ：w h i t es o l i d ；m p ：8 1 8 3 0 c ；y i e l d ：8 5 ；1 hn m r ( 5 0 0m h z ，d m s o ) ：占= 2 3 3 ( s ，3 h ) ，2 3 8 ( m ，3 h ) ， 2 6 8 - 2 7 4 ( 驰1 h ) ，2 8 6 - 2 9 2 ( 1 1 1 ，1 h ) ，3 6 6 3 6 9 ( 驰1 h ) ，3 7 0 3 7 6 ( 驰1 h ) ，7 1 4 - 7 1 7 ( m , j = 7 5 h z ， 1 h ) ，7 2 3 7 2 7 ( i i l ，2 h ) ，7 8 0 7 8 2 ( 也j = 8 5 h z ，1 h ) ，8 5 0 ( s ，1 h ) ，cn m r ( 1 2 5m h z ，d m s o ) ： j = 1 7 7 5 ，2 4 9 2 ，3 9 2 5 ，3 9 4 8 ，7 5 5 6 ，1 2 2 6 4 ，1 2 6 5 3 ，1 2 7 2 2 ，1 2 9 4 5 ，1 3 0 9 2 ，1 3 4 4 1 ，1 6 4 1 9 ，1 9 6 0 5 ； i r ( k b r , n e a t ) ：3 8 6 1 ，3 7 4 2 ，3 6 7 8 ，3 2 3 7 ，2 9 2 2 ，1 7 3 7 ，1 6 5 4 ，1 5 1 5 ，1 4 5 4 ，1 2 5 2 ，1 1 8 0 ，1 0 4 2 ，9 3 4 ， 7 4 6 c m - x 3 e ：w h i t es o l i d ；m p ：8 8 9 0 。c ；y i e l d ：7 3 ；1 hn m r ( 5 0 0m h z ，d m s o ) ：j = 2 3 6 ( s ，1h ) ，2 6 7 - 2 7 2 ( r i l ， 1 h ) ，2 8 5 - 2 9 1 ( i n , i h ) ，3 6 3 3 6 8 帆1 h ) ，3 7 0 3 7 5 ( m ，1 h ) ，7 2 0 - 7 2 3 ( 驰1 h ) ，7 3 7 - 7 4 0 ( m , 2 h ) ， 7 5 4 7 5 6 ( d ，j = 8 0 h z ，1 h ) ，8 5 3 ( s ，1 h ) ，1 3 cn i v i r ( 1 2 5m h z ，d m s o ) ：6 = 2 5 0 1 ，3 9 3 2 ，3 9 5 3 ， 7 5 1 9 ，1 2 0 5 5 ，1 2 6 1 0 ，1 2 9 5 1 ，1 3 6 4 3 ，1 6 4 。3 3 ，1 9 6 1 3 ；i r ( k b r , n e a t ) ：3 7 4 2 ，3 2 9 0 ，1 7 3 6 ，1 6 5 6 ，1 5 9 8 ， 1 5 3 0 ，1 4 4 3 ，1 3 5 6 ，1 2 4 1 ，1 1 6 5 ，7 4 7 ，4 8 2c m - 1 3 d ：w h i t es o l i d ；r a p ：8 5 8 7 。c ；y i e l d ：7 0 ；1 hn m _ r ( 5 0 0m h z ，d m s o ) ：6 = 2 3 0 ( s ，3 h ) ，2 6 2 2 6 7 ( i i l ， 1 h ) ，2 7 8 - 2 8 3 ( 驰1 h ) ，3 5 7 - 3 6 5 ( 砜1 h ) ，3 6 6 - 3 6 9 ( m , 1 h ) ，7 0 7 - 7 1 0 ( m , 1 h ) ，7 2 4 - 7 2 7 ( m , 1 h ) ， 7 3 6 7 3 8 ( 1 i l ，1 h ) ，8 2 0 8 1 0 ( n l ，1 h ) ，9 1 3 ( s ，1 h ) ，1 3 cn m rn m r ( 1 2 5 m h z ，d m s o ) ：j = 2 4 5 1 ， 3 8 8 0 ，3 9 0 2 ，7 4 8 6 ，1 2 1 5 7 ，1 2 4 0 1 ，1 2 6 0 7 ，1 2 7 6 3 ，1 2 9 0 9 ，1 3 2 9 1 ，1 6 3 8 9 ，1 9 5 3 5 ；i r ( k b r , n e a t ) ：3 3 7 4 ，1 6 8 6 ，1 5 9 3 ，1 5 2 9 ，1 4 4 3 ，1 3 5 8 ，1 3 0 7 ，11 7 6 ，1 0 5 5 ，9 1 2 ，7 9 9 ，7 5 0c m - 1 2 e ：y e l l o wl i q u i d ；y i e l d ：6 9 ；1 hn m r ( 5 0 0m i - - i z ，d m s o ) ：j = 2 3 4 ( s ，3 h ) ，2 6 4 - 2 7 0 ( 弛1 h ) ， 2 7 0 - 2 8 9 帆1 h ) ，2 。9 0 3 6 9 帆1 h ) ，3 。7 0 - 3 8 3 帆1 h ) ，3 。9 4 ( s ，3 h ) ，6 9 3 6 9 4 ( d j = 8 0 h z ，1 h ) ， 6 9 7 7 0 0 ( 弛1 h ) ，7 1 3 7 1 6 ( m ，1 h ) ，8 2 7 8 2 9 ( d j = 7 5 h z ，1 h ) ，9 2 5 ( s ，1 h ) ，”cn m r ( 1 2 5 m n z ，d m s o ) ：6 = 2 4 7 2 ，3 9 1 5 ，3 9 2 4 ，5 5 9 0 ，7 4 9 1 ，11 0 1 3 ，11 9 6 4 ，1 2 1 0 5 ，1 2 5 3 7 ，1 2 6 0 0 ，1 4 8 4 8 ， 1 6 3 6 4 ，1 9 6 0 1 ；i r ( k a r , n e a t ) ：3 3 8 5 ，3 0 0 9 ，2 9 6 7 ，2 8 4 0 ，1 7 8 1 ，1 7 3 5 ，1 5 3 0 ，1 4 8 6 ，1 3 5 7 ，1 3 3 4 ，1 2 5 3 ， 1 1 7 6 ，1 1 1 8 ，1 0 2 6 ，9 3 0 ，8 0 5 ，7 5 0 e m l 3 f ：y e l l o wl i q u i d ；y i e l d ：7 5 ：1 hn m r ( 5 0 0m - - i z ，d m s o ) ：j = 2 3 5 ( s ，3 h ) ，2 6 6 - 2 7 1 ( 地1 h ) ， 2 8 4 2 8 9 ( i i l ，1 h ) ，3 6 4 3 7 0 ( 鸭1 h ) ，3 7 1 - 3 。7 6 ( 驰1 h ) ，3 8 1 ( s ，3 h ) ，6 9 0 - 6 。