（有机化学专业论文）水相铜催化cn偶联反应配体的设计与合成.pdf

中山大学硕士学位论文 水相铜催化c n 偶联反应配体的设计与合成 专业：有机化学 硕士：汪晨霞 导师：万一千副教授 摘要 芳香胺是合成药物、材料、精细化工品等的重要中间体，在医药，有机合成 工业中具有广泛的应用前景。因此研究作为合成芳香胺一个重要手段的c n 偶联 反应具有重要的科学意义与潜在的应用价值。 本论文设计并合成了1 5 个酰肼类配体用于铜催化c n 偶联反应，并通过模型 反应筛选得到一个未见文献报道过的有效配体一n ，n 二对甲氧基苯乙基草酰 肼，初步建立了一种快速、有效的微波辅助水相铜催化c n 偶联反应催化体系。 在课题组对微波辅助c u o b c o ( 双环己酮草酰二腙) 催化体系和c u o 草酰肼 酮三元催化体系催化c n 偶联反应的研究工作基础上，对b c o 进行结构改造， 设计并合成了一系列酰肼类的化合物来作为铜催化体系的配体。以对甲氧基溴苯 和苯胺的偶联反应为模型反应，考察了这些化合物的活性，得到一个最优的配体 一n ，n 二对甲氧基苯乙基草酰肼，并初步建立了一个有效的催化体系：5 m 0 1 c u o ，2 0 m 0 1 配体，2e q u i vk o h ，l e q u i vt b a b ，l m lh 2 0 ，1 3 0 下微波反 应5 m i n 。催化模型反应的分离产率达到了6 8 。值得注意的是配体用量相对于 b c o 降低了6 0 ，c u o 降低至i j 5 m 0 1 ，对水相铜催化c - n 偶联反应的研究取得了 一定的进展。根据所得实验结果，对配体结构与催化活性之间的关系进行研究， 发现配体结构中草酰肼部分是必要的结构单元，非酰胺n 上取代基的给电子效应 有利于增加配合物的催化活性。这些研究结果为设计更为有效的铜催化c n 偶联 反应的新型配体提供了参考。 关键词：氧化铜，水相，c n 偶联反应，合成，配体。 中山大学硕士学位论文水相铜催化c n 偶联反应配体的设计与合成 d e s i g na n ds y n t h e s i so ft h el i g a n d si nc o p p e r c a t a l y z e du l l m a n n c - - nc o u p l i n gr e a c t i o ni nw a t e r m a j o r ：o r g a n i cc h e m i s t r y n a m e ：w a n gc h e n x i a s u p e r v i s o r ：w a ny i q i a n a b s t r a c t t h ef o r m a t i o no fc nb o n d si so n eo ft h em o s ti m p o r t a n tr e a c t i o nmn u m e r o u s s y n t h e s e so fi n t e r m e d i a t e sa n dt a r g e t st h r o u g h o u tt h ec h e m i c a lp h a r m a c e u t i c a la n d m a t e r i a l si n d u s t r i e s o n eo ft h em a i nm e t h o d st oc r e a t et h i st y p eo fb o n di su l l m a n n r e a c t i o n s ot h es t u d yo nu l l m a n nc nc o u p l i n gr e a c t i o nh a si m p o r t a n tp r a c t i c a l s i g n i f i c a n c e i nt h i sp a p e r , w ed e s i g n e da n ds y n t h e s i z e d1 5h y d r a z i d e t y p el i g a n d sf o r t h ec - n c o u p l i n gr e a c t i o na n df o u n da l le f f i c i e n tl i g a n dt h a th a sn o tb e e nr e p o r t e d i nt h e l i t e r a t u r e an o v e la n de f f i c i e n tc o p p e r - c a t a l y z e dc a t a l y t i cs y s t e mw a sp r e l i m i n a r i l y e s t a b l i s h e df o rc - nc o u p l i n gr e a c t i o n t h e s e l i g a n d sw e r ed e s i g n e d a n d s y n t h e s i z e dt h r o u g hm o d i f i c a t i o n o nt h e s t r u c t u r eo fb c ob a s e do n o u rp r e v i o u ss t u d i e so nc u o b c o ( n ，n - d i c y c l o h e x y l i d e n e o x a l o h y d r a z i d e ) a n dc u o o x a l o h y d r a z i d e k e t o n ec a t a l y t i cs y s t e m i n c o p p e r - c a t a l y z e dc nc o u p l i n gr e a c t i o n u s i n gt h em o d e lr e a c t i o no fn - a r y l a t i o no f a n i l i n ew i t h4 - m e t h o x y b r o m o b e n z e n e ，w ei n v e s t i g a t e dt h ec a t a l y t i ca c t i v i t i e so ft h e s e c o m p o u n d s a c c o r d i n g t ot h e e x p e r i m e n t a lr e s u l t s ，n ，n - b i s ( 1 - ( 4 - m e t h o x y p h e n y l ) e t h y l ) o x a l o h y d r a z i d e a st h eo p t i m a l l i g a n d w a so b t a i n e di nt h er e a c t i o n c o n d i t i o n so fc u o ( 5m 0 1 ) ，l i g a n d ( 2 0t 0 0 1 ) ，k o h ( 2e q u i v ) ，t b a b ( 1e q u i v ) i n1 m lh 2 0a t1 3 0 ，m i c r o w a v ef o r5 m i n t h ei s o l a t e dy i e l do ft h em o d e lr e a c t i o n c o u l db eu pt o6 8 i ti sn o t e w o r t h yt h a tt h ea m o u n to fl i g a n dw a sr e d u c e dt o4 0 c o m p a r e dw i t hb c o ，t h ea m o u n to fc u ow a sr e d u c e dt o5m 0 1 t h er e l a t i o n s h i p b e t w e e nt h el i g a n ds t r u c t u r ea n dc a t a l y t i ca c t i v i t yw a sd i s c u s s e d w ef o u n dt h a t o x a l o h y d r a z i d e s t r u c t u r ei s n e c e s s a r y s t r u c t u r a lu n i ta n dt h ee l e c t r o n i c - r i c h 巾山大学硕十学位论文 查翅塑堡垡竺型堡壁垦窒堡竺箜堡生兰全壁 s u b s t i t u e n t so nn i t r o g e na t o mo fh y d r a z i d ec o u l de n h a n c et h ec a t a l y t i ca c t i v i t yo f l i g a n d t h ee x p e r i m e n t a lr e s u l t sw i l lb ei nf a v o ro ft h ef u t u r ed e s i g no fm o r en o v e l a n de f f i c i e n tc a t a l y s t sf o rc o p p e r - c a t a l y z e dc - nc r o s sc o u p l i n gr e a c t i o n s k e yw o r d s ：c o p p e ro x i d e ，w a t e r , c - nc o u p l i n g ，s y n t h e s i s ，l i g a n d i r 原创性声明 本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师的指 导下，独立进行研究工作所取得的成果。除文中已经注明引 用的内容外，本论文不包含任何其他个人或集体已经发表或 撰写过的作品成果。对本文的研究作出重要贡献的个人和集 体，均己在文中以明确方式标明。本人完全意识到本声明的 法律结果由本人承担。 学位论文作者签名：丁互震廛 日期：研年。歹月伊艿e t 学位论文使用授权声明 本人完全了解中山大学有关保留、使用学位论文的规 定，即：学校有权保留学位论文并向国家主管部门或其指定 机构送交论文的电子版和纸质版，有权将学位论文用于非赢 利目的的少量复制并允许论文进入学校图书馆、院系资料室 被查阅，有权将学位论文的内容编入有关数据库进行检索， 可以采用复印、缩印或其他方法保存学位论文。 学位论文作者签名：了五晟霞 日期：砷年衫月叩e t 导师签名：叼一一f 日期莎产舌月扩日 知识产权保护声明 本人郑重声明：我所提交答辩的学位论文，是本人在导 师指导下完成的成果，该成果属于中山大学化学与化学工程 学院，受国家知识产权法的保护。在学期间与毕业后以任何 形式公开发表论文或申请专利。均需由导师作为通讯联系 人，未经导师的书面许可，本人不得以任何方式，以任何其 它单位作全部和局部署名公布学位论文成果。本人完全意识 到本声明的法律责任有本人承担。 学位论文作者签名：隍最废 日期：洲7 年。月略e 1 中山大学硕士学位论文 1 1 引言 第一章前言 芳香胺作为合成药物、材料、精细化工品等的重要中间体，在医药、有机合 成工业中具有广泛的应用前景1 - 2 0u l l m a n n 反应是目前有机合成化学中构建c n 键最有效的方法之一。因此研究u l l m a n nc n 偶联反应具有十分重要的意义。特 别是在优化反应条件，并使之能够满足工业生产的要求：寻找适合配体，发现新 颖的反应途径；实现反应过程中的绿色化和原子经济性等方面己越来越引起有机 合成化学家们的兴趣和广泛关注。 u u m a n n 反应是由德国化学家u l l m a n n 于1 9 0 3 年发现的，他首次将不活泼的芳 基卤代物应用于偶联反应。早期的u l l m a n n 反应要求较为苛刻的条件例如高温、 强碱、当量的铜催化剂和较长的反应时间，而且产率不高，并经常使用有毒极性 溶剂，从而限制了其大规模的推广应用。在c n 偶联反应这一百多年的发展过程 中，化学家们发展了很多方法来克服以上缺点。一个重要的成就是发展了钯催化 c n 偶联反应，此方法具有反应条件温和、后处理简单等优点。但是在钯催化剂 被广泛应用的同时，人们逐渐发现此方法中钯催化剂价格昂贵，以及要用不稳定 并且大部分有毒的有机磷做配体等缺点。因此寻找廉价并且低毒的有效催化剂， 成为化学家们发展金属催化c - n 偶联反应的一个重要目标。由于铜具有价格便 宜，较广的反应选择性和能够运用到大规模工业生产中等特点，使得人们对经典 的铜催化u l l m a n nc n 偶联反应又产生了浓厚的兴趣。 本文对近些年来铜催化c n 偶联反应的发展概况进行了综述，并简要介绍 了一下水相有机合成化学和微波辅助有机化学。 1 2 铜催化c n 偶联反应 近年来，大量成功利用铜催化u l l m a n n 反应合成芳基胺等化合物的研究工作 报道不断，这表明这一领域已经成为新的研究热点之一粥。 目前，对u l l m a n nc n 偶联反应的研究包括了氮的各种形态，包括酰胺、胺、 中山大学硕士学位论文 烯胺和氮杂类化合物；卤代物可以是碘代及溴代芳香烃、脂肪烃等，某些情况下 氯代物也可以很好的参与反应。u l l m a n nc n 偶联反应可以如下( 式1 1 ) 表示： r 1 一x + h n ，r 2 j 翌竺竺竺_r 1 - - n ：艮 +，r a h 1 一x + h n 、_ i 卜- 7 - la h + y - r 3 s o i v e n t b a s e 。、a a l i g a n d 一 ( 式1 1 ) 在上面的通式中，将卤代物和含氮亲核试剂进行偶联时需要的铜源最具代表 性的就是c u i ，有时单质铜以及两价铜盐也能很好的促进反应的进行。常用的碱 有k 2 c 0 3 ，c s 2 c 0 3 ，k 3 p 0 4 等，通常无机碱比有机碱应用更多。在很多情况下， 碱的选择要比铜源的选择更为重要，大家认为只有当碱的去质子速度和c n 偶 联速度相匹配时才能使反应很好的进行。现代铜催化u l l m a n nc n 偶联反应由于 配体的引入，开始从大极性、高沸点溶剂向环境友好溶剂过渡，如t h f 、d m f 、 h 2 0 等。而如何开发新型有效的配体成为发展铜催化u l l m a n nc n 偶联反应的新 突破点。目前配体的种类很多，一般选择含氮或含氧的双齿配体，也有用含氮含 氧的氨基酸或氨基醇和有机膦配体的。现就根据配体的不同类型对u u m a n nc n 偶联反应配体的研究发展进行综述一下。 1 2 1 无配体铜催化体系 早期经典的u l l m a n n 反应都是单独在铜、铜盐或铜的氧化物的催化作用下进 行的，由于不能满足人们的需求，从而促使了大量有效的铜催化反应所需的配体 的出现与发展。近些年来，仍然有一部分人致力于无配体铜催化c n 偶联反应的 研究工作。他们通过使用多金属的共催化体系6 ，改性后的铜催化剂7 或者是特 殊的反应溶剂例如缓冲溶液8 等各种有效的辅助方法来达到无配体铜催化 u l l m a n n 偶联反应的目的。 2 0 0 7 年，g u o 等人研究了无配体情况下，c u i 催化碘苯与内酰胺类的偶联反 应9 ( 式1 2 ) ，并得到了9 0 以上的产率，此法的不足之处在于不能催化其他卤 代苯的反应。 可。+ k a p 0 4 ，d m f 1 1 0 2 4 h ( 式1 2 ) z h a n g 等在微波辅助的条件下，( e t o ) g s i 做溶剂，用c u i 催化完成了n - 杂环 的芳香化反应1 0 0w o l f 改用c u 2 0 做催化剂，8 0 1 1 0 。c 条件下就成功催化各类 2 中山大学硕士学位论文 芳香卤代物与胺及酰胺之间的偶联反应1 1 ( 式1 3 ) ，在很大程度上扩展了无配体 铜催化体系在u l l m a n nc - n 偶联反应中的应用。 6 洲 5m 0 1 c u 2 0 n m p 。8 0 - 11 0 x = i ，b r ，c i r ，r = h - a l k y l ，a r y l ( 式1 3 ) 最近p u n n i y a m u r t h y 课题组在较为温和的反应条件下利用氧化铜纳米粒子1 2 成功的催化了c n ，c o ，c s 等一系列的交叉偶联反应( 式1 4 ) ，适用底物范围 广，产品收率高。 n u h + x r + * - 2 5 - 10 m 0 1 c u on a n o p a r t i c l e s n u 8 0 - 1 1 0 。a ir n 2 x = b r c i ，i ，b ( o h 、，o t sr = e d g ，e w g n u = r n h ，r o ，r sr l 。a c y l a l k y l ，a r y l 1 2 2 铜一含氮配体催化体系 r ( 式1 4 ) 目前文献报道过用于铜催化c n 偶联反应的含氮配体的主要结构类型包括 氮杂环类化合物和二胺类化合物。 ( 1 ) 氮杂环类 1 9 9 9 年，b u c h w a l d l 3 采j q j ( c u o t f ) 2 p h h 作为铜源，1 ，1 0 - 邻菲哕啉( p h c n ) l 1 和e ，e - 1 ，5 - - - 苯基- 1 ，4 - - - 烯- 3 - 戊酮( d b a ) 为添加剂实现了铜催化下卤代芳烃与 咪唑的偶联( 式1 5 ) 。在反应过程中这两种添加剂的加入起着至关重要的作用。 作者认为p h e n 能够促进咪唑的n 一芳香化反应的原因有以下几点： ( 1 ) 1 ，1 0 - 邻菲 哕啉增加了铜配合物的溶解性能；( 2 ) 1 ，1 0 _ 邻菲哕啉能抑制催化剂的分解；( 3 ) 咪唑氮原子可能会与铜离子形成不具有催化活性的络合物，而1 ，1 0 _ 邻菲哕啉的 加入阻止了该过程的发生。 a n a r x + h n 、。r w r 5 m 0 1 ( c u o t 0 2 。p h h 1e q u i vp h e n ，5m 0 1 d b a x y l e n e s ，c s 2 c o a a n 刊d r ( 式1 5 ) g o o d b r a n d 和h u 在此基础上，以二芳基胺和卤代芳香烃的偶联反应为模型， 考察了一系列含氮杂环化合物的催化反应活性1 4 。发现1 ，1 0 _ 邻菲哆啉的催化效果 3 愀向 中山大学硕士学位论文 最好，c u c l p h e n 催化体系可以催化反应有效形成多种三芳基胺，甚至多聚芳胺衍 生物，扩展了此催化体系的底物适用范围。 u g a n d s ： l 1 曲 也l 3 l 4 甲n i l 5 l 7 c h a u d h a r i 等人直接使用苯胺与碘苯反应，在碘化亚铜的催化下制备出具有 较高应用价值的三芳香胺。在此过程中，他们研究了多种含磷和含氮类的配体1 5 ， 从中筛选出联吡啶类( 璐、l 9 ) 及菲哕啉类( l i o 、l 1 1 ) 配体具有较好的催化活性， 其中包括1 ，l o - 令g 菲哕啉( l 1 ) 。 e f f i c i e n tl i g a n d s ： h h z 3 案 各z 墨啦+ 参芝圣r z 应1 7 ，并将配体的用量t 斑ut 1 0 m 0 1 。 中山大学硕士学位论文 类的n 一芳香化反应比起1 ，1 0 - b 菲哕啉有更好的催化活性1 8 。1 9 。 c c 。0 h 囝 l 1 2 l 1 3 l 1 4 2 0 0 7 年，v e r m a 等2 0 发现了一种非菲哕啉类的氮杂环类化合物苯并三唑l 1 4 作为一种有效配体来催化咪唑、苯并咪唑和卤代芳香烃的偶联反应，对带有各类 取代基的碘代苯的反应产率都在9 5 以上，并假设了此配体参与的催化机理。 在氨水与溴代芳香烃的偶联反应( 式1 7 ) 中，n t a g a n d a 弓1 ) k 一种新型的 高效催化剂一氯化亚铜的氮杂环催化剂c a t1 2 1 ，并给出了此配合物的晶体结构。 5t 0 0 1 c a t a l y s t r - b r r - n h 2 n h 3 ( e x c e s s ) k 2 c 0 3 ，m e o w n m p ( 式1 7 ) h 啄料，o 、r 3 罟蛩劫 r玲p2詈凡岔mr。2ra b a sd i o x a n e r 吲 e。乜乡3 ( 式1 9 ) 此催化体系不但可以将铜的用量降低至l m 0 1 ，而且具有广泛的底物适用 性，可有效完成碘代芳烃、溴代芳烃与n 一杂环化合物、酰胺的偶联反应。甚至 于对活性较差的氯代芳烃与酰胺的反应都能催化进行。 2 0 0 2 年b u c h w a l d 等人2 4 针对性的研究了卤代烃的酰胺化反应( 式1 1 0 ) ，并 5 中山大学硕士学位论文 扩大了二胺类配体的考察范围，研究了乙二胺类和环己胺类1 3 个化合物的催化活 性。实验结果显示，l 1 7 2 0 四种配体具有较好的催化活性。 旱0 2 7 0m 0 1 c 删iq 卜r5 - 2 0m 0 1 l i g a n d卜r 吣州崔弋而井一 b l 时o r 躁9 呈u 誉0 3 k ku 1 l i g a n d s ：几 r h nn h r 厂、 r = h l 1 7 ，l 1 8 r = m e 、 l 1 9 l 2 0 r h n n h r ( 式1 1 0 ) 此后，他们利用此催化体系发展了吲哚的n 芳香化反应2 5 ，卤代芳烃与吡咯、 吡唑、咪唑、苯并吡唑和三氮唑等含氮杂环化合物的偶联反应2 6 和含氟卤代芳烃 的酰胺化反应2 7 ( 式1 1 1 ) 。 x h 乒芝 c u l ，d i a m h e r 乒甲乓酚岔f r 2 ( 式1 - 1 1 ) ( 3 ) 其他含氮化合物 t a i l e f c r 等人考察了羟肟类、双肟类、双卡宾类等一系列双、三和四螯合配 位的n 、o 类配体催化c n 偶联反应的活性2 8 ，成功发现肟类化合物l 2 1 、l 2 2 作为 一类新型配体有效地促进了c u 2 0 催化的吡唑与溴代或碘代代芳烃的n 芳基化反 应( 式1 1 2 ) 。此催化体系使反应能够在温和的条件下进行，具有较好的产率和 选择性。 r 蛰x + h x = i ，b r e f f i c i e n tu g a n d s ： 1 2 3 铜一含氧配体催化体系 c u 2 0 ，u g a n d r c s 2 c 0 3 ，c h 3 c n o h 囝 q 带一vnn 。 ( 式1 1 2 ) 由于铜与氮、氧都具有较强的配位能力，二胺类化合物催化活性的研究给人 6 中山大学硕十学位论文 们研究含氧化合物作为铜配体提供了参考。b u c h w a l d 于2 0 0 2 年以碘苯与苄胺的反 应为模型考察了一系列二醇类和多羟基类化合物作为铜配体时催化c n 偶联反 应( 式1 1 3 ) 的情况2 9 。 分+ n h 2 b n 1 0m 0 1 c u l 2e q u i vl i g a n d i s o p r o p a n o l 8 04 c 。18 h 岔村- e n l 目舯d s h 厂、hh o f 讣o h h o o hh o r 一m e 1 2 3 1 2 4 1 2 5 o h1 2 6 m m e m e m e m e h 00 h 八 h oo m e l 3 0 o h l 3 4 ，o 0 h ( 式1 1 3 ) 由实验结果得知，这十二种化合物中乙二醇l 2 3 的催化活性最好，反应收率 达到9 3 。c u i 乙二醇催化体系也适用于一些氮杂环类胺的芳香化反应。值的注 意的是，对于溴代芳烃的偶联反应研究表明，无论是双氧配体还是单氧配体，都 具有一定的催化作用。并且发现具有较大空间位阻的2 ，6 一二甲基苯酚l 3 5 和2 一苯 基苯酚l 3 6 ，对溴代物的胺化反应有较好的催化活性。 m em ep h o hu h l 3 5 l 3 6 2 0 0 2 年，s o n g 等在铜催化的c 0 偶联反应中使用了b 一二羰基化合物一2 ，2 ，6 ，6 一 四甲基一3 ，5 一庚二酮作为配体催化反应，这一成功启发- b u c h w a l d 将b 一二羰基化 合物引入碳一氮偶联反应。他以2 ，4 一二甲基碘苯和正己胺的偶联反应作为模型3 0 ( 式1 1 4 ) ，考察了5 个8 - - 羰基化合物的催化活性。 5m o 阮c u i 2 0m 0 1 l l g a n d d m f 。c s 2 c o s 7 u11 h ( 式1 1 4 ) q 公 h o ：公 t m几_ p 1 岛o 阱 中山大学硕士学位论文 u g a n d s ： 状舻舻日 l 4 0 1 4 1 实验结果显示，i a 0 具有最好的催化活性，在最短的时间内原料转化率最高。 当l 4 1 把l 3 8 的乙酰基替换成亚胺基时，催化活性有明显的下降。对于碘代芳烃， c u i l 4 0 催化体系实现了室温条件下就能够反应；对于溴代芳烃，则反应需要在 9 0 下完成。 b h a n a g e 等将c u ( i i ) l 3 7 配合物运用到脂肪胺、芳香胺，杂环胺等各类胺的 n 芳香化反应3 1 中去，并对各类取代基底物均有较好的收率。 1 2 4 铜一含氮含氧配体催化体系 在含氮含氧配体的发展过程中，国内马大为的课题组作出了开创性的工作， 近些年来他们发展了一系列氨基酸、氨基醇类配体来催化碳氮偶联反应。 最初，马大为3 2 等采用了c u 和p d 的混合催化剂成功催化了a 氨基酸与卤代苯 丫 c u l k 2 c 0 3 h 甲一c o o h h a n l c o o h + 卧卧i 磊b ( 式1 - 1 5 ) 1 9 9 8 年马大为3 3 在实现c u i 催化a 氨基酸与卤代苯的偶联反应( 式1 1 5 ) 后提 出在上一个催化体系中p d 是可有可无的，而c u i 才是关键所在。他们认为a 一氨基 酸在里面起到了一个促进偶联反应发生的作用，并给出了一个合理的a 一氨基酸参 与催化的机理假设( 图1 1 ) 。 8 中山大学硕十学位论文 碍 r f 、。 h n = c 孓q r 吖h 殳咆 7 r 论 l p 州 卿汕： b a 图1 1a 一氨基酸参与的c n 偶联反应机理假设 2 0 0 1 年，马大为3 4 在较为温和的反应条件下同样实现了c u i 催化下b 一氨基酸 及b 一氨基酸酯与卤代芳烃的偶联反应，与a 一氨基酸相似，b 一氨基酸对偶联反应也 有一定的促进作用。 受到这些成功事例的启发，马大为等认为氨基酸不但能加速自身与卤代芳烃 的偶联速度，同时也可以作为配体加速其他胺类与卤代芳烃的反应速度。于是他 们以碘苯和苄胺为模型反应( 式1 1 6 ) ，考察了一系列氨基酸对于u l l m a n nc n 偶联反应的催化作用3 5 。最初实验结果表明由于氨基酸本身易与碘苯发生偶联反 应，从而降低了铜氨基酸催化体系的催化活性。考虑到这个因素，他们选择了 一些不太容易发生偶联反应的n 取代或n ，n 二取代的氨基酸来进行筛选。 a r x + b n n h 2 10 m 0 1 c u i 1 0 m 0 1 a m i n oa c i d a r n h b n d m s o ，k 2 c 0 3 4 0 。c ，12 h ( 式1 1 6 ) 氨基酸的类型： h 2 x 洲 b n h n 、c o o h 1 4 5 ( 6 2 ) m e h n c o o h l 4 3 ( 7 2 ) b n 荆c o o h荆 1 4 6 ( 5 2 ) m e ：, n c o o h l 4 4 ( 6 6 ) m e h n 八v c o o h 1 4 7 ( 6 3 ) m e 2 n c 。h b n h n c 。h 9 c o 。h h l 4 8 ( 5 5 ) l 4 9 ( 5 7 ) i 5 0 ( 4 6 ) 9 中山大学硕士学位论文 从实验结果看出：( 1 ) a 氨基酸和b 氨基酸都能促进c n 偶联反应的发生； ( 2 ) a 氨基酸比b 氨基酸的催化效果好；( 3 ) n 取代的氨基酸较n ，n 二取代的 氨基酸催化活性更好；( 4 ) n 一甲基甘氨酸( i a 3 ) 具有最好的催化活性。同时 他们发现l 一脯氨酸( l 5 0 ) 在比n 一甲基甘氨酸略高反应温度条件下催化碘苯与苯 胺或二芳香胺的偶联反应表现出较好的催化效果，具有一定的开发前景。 次年，作者3 6 就报道了c u l l 广脯氨酸作为催化体系，7 0 9 0 ( 2 下完成了n 杂环 与对甲氧基碘苯等碘代芳烃的偶联反应( 式1 1 7 ) ，得到满意的收率。 1 0 m 0 1 c u l 2 0 m 0 1 l - p r o l i n e a r - x + h e t ，a r - h e t d m s o ，k 2 c 0 3 7 0 9 0 ( 2 ( 式1 1 7 ) 2 0 0 5 年，马大为3 7 运用此催化体系，成功催化了a 氨基酸、b 氨基酸、芳 基胺，脂肪胺等各种胺类的n 芳基化反应。随后他系统概述了铜氨基酸类催化 体系催化卤代芳烃和胺或含氮杂环类之间的偶联反应3 8 ，并详细讨论了n 甲基 甘氨酸( l 4 3 ) 、l - 脯氨酸( l 5 0 ) 、n ，n 二甲基甘氨酸( l 4 4 ) 三种氨基酸作为 催化剂配体时的反应活性及适用范围。 现在铜氨基酸催化体系在u l l m a n nc n 偶联反应中得到了很广泛的应用和 发展。包为良等人以离子液体 b m i n b f 4 代替常用有机溶剂，用c u i l - 脯氨酸 体系催化苯并咪唑与2 溴噻吩的反应，并发现该反应体系同样能够应用到多种卤 代芳香烃与含氮杂环化合物的偶联反应中去3 9 。刘影英通过微波辐射，在催化剂 碘化亚铜、配体l 脯氨酸或n ，n 二甲基甘氨酸的存在下较高收率的合成了n 芳香取代苯并咪唑类化合物，为这类化合物的合成提供了一种新方法4 0 。陈文明 等利用c u i n ，n 二甲基甘氨酸催化体系经过多元反应成功合成了系列未见文 献报道的杀虫剂类药物4 1 。 2 0 0 8 年，马大为等人利用铜氨基酸催化芳基、乙烯基卤化物与亲核试剂的 交叉耦合反应4 2 。他们将此类催化体系的应用范围不再局限于简单的u l l m a n n 反 应，而将其催化作用扩展到更多的亲核反应中去( 式1 1 8 ) ，展示了铜氨基酸 催化体系更为广阔的应用前景。 纨 y 划 x n u l l ，c u l ，l - p r o l i n e b a s e ，s o i v e n t 一9 0 1 0 y x = b 器r , i 粼r 洲s 0 2 ， 中山大学硕士学位论文 、t n u l l 。c u i x n ，n d i m e t h y l g l y c i n e b a s e ，s ol v e n t 9 0 y 翁丢默，。一r ( 式1 - 1 8 ) 在氨基酸作为良性配体迅速发展的同时，h i d a 和他的同事发现3 溴代葸1 ，2 二酮和2 氨基乙醇之间发生u l l m a n n 偶联反应的速率远远快于与简单脂肪胺之 间的偶联反应速率4 3 。他们猜想氨基醇可能与氨基酸一样兼具促进铜催化n 芳香 化反应的能力。 t w i e g 等人以二碘苯与毗咯烷为模型反应( 式1 1 9 ) ，讨论了一系列b 羟基 三级胺化合物作为铜配体的催化活性4 4 。在该反应体系中，以b 羟基三级胺作为 溶剂，主要副反应是二碘苯与氨基醇配体之间发生的c o 偶联反应。 l 咖d 帅v 八n 1 5 1 y i e l d ( ) o fa b 7 3 ：8 2 l i g a n d 1 0m 0 1 c u k 3 p 0 4 5 h 1 2 0 n 2 ，8 0 c ，4 8 h u g a n d h 0 - n 0 h v c h a u 沿 y i e l d ( ) o f a ：b 1 9 ：7 2 弋o + 弋。r ab 帅丫八v u 沦 5 3 ：2 7 h o v n f 、_ 一 u 昭 1 4 ：6 6 h o v 八n 厂、 l 弱 8 8 ：3 8 h 0 一n 篇哪一n 1 5 61 5 7 9 ：7 4 3 ( 式1 - 1 9 ) 由以上数据可以看出，n ，n 二甲基氨基乙醇( l 5 1 ) 的催化活性最好，其他 几种b 一羟基三级胺催化活性要远远小于n ，n 二甲基氨基乙醇，并且当配体中n 原 子上的空间位阻越大时，催化活性也越差。当配体为l 5 7 和l 5 8 时，几乎没有任 何催化活性，可见这个羟基的结构是必须的，铜原子可能是与配体中的n 、o 原 子发生双齿鳌合作用。通过此次实验发现n ，n 二甲基氨基乙醇能够溶解大部分的 铜盐，是个能够用于铜催化反应的良性溶剂。 2 0 0 5 年，t w i e g 等人将c u i l 5 1 催化体系应用于卤代苯与氨基酸u l l m a n n 反应4 5 ，改用环境友好的水作为溶剂，在较为温和的条件下，成功取得了较好的 产率，唯一不足的地方是配体n ，n - 二甲基氨基乙醇的用量为当量的。 此外，还有其他几类含氮含氧配体被报道成功应用于铜催化c - n 偶联反应。 ， 一 峨娼 一 中山大学硕士学位论文 本课题组的朱新海老师就成功发现了一种酰腙类化合物b c o ( 双环己酮草酰二 腙) ，与c u o 结合作为一种有效的催化体系适用于微波辅助水相芳香卤代物与芳 香胺、脂肪胺等的偶联反应4 6 ( 式1 - 2 0 ) 。 r 移洲： c u 0 b c o k o h 。t b a b r h 2 0m w r r ( 式1 - 2 0 ) 李亚明等在乙酰丙酮的结构基础上改造出一系列含n 杂环取代基的二酮类 化合物。并以咪唑和溴苯的反应为模型研究其作为铜配体催化c n 偶联反应的 活性4 7 。 掣o酗o p o o q 孤c 。ao 从 实验结果表明，l 6 0 l 7 0 均表现出催化活性，其中1 ，3 - - - i i e 啶基一戊二酮( l 6 3 ) 的催化活性最好，目标产品产率达到7 9 0 以上；而乙酰丙酮( l 7 1 ) 几乎不能 使反应发生；只含有一个n 一杂环取代基的l 6 0 、l 6 1 的催化活性不如含有两个的 l 6 2 、l 6 3 好。作者认为这些配体催化活性的好坏由配体与一价铜配位时n 原子与 o 原子之间的协同作用决定，协调性越好，催化活性越好。 l i 等在研究溴苯和邻羟基苯胺的反应( 式1 2 1 ) 时发现邻羟基苯胺同样具有 加速偶联反应的特征，于是他们设计了几个与邻羟基苯胺n 、o 原子位置相仿的 化合物( l 7 2 7 5 ) 进行催化活性研究4 8 。最终发现化合物l 7 2 具有最好的催化活 性，能适用于各类胺与卤代苯的偶联反应。 中山大学硕士学位论文 丫卧 ，r r 划川m r 1 0t 0 0 1 c u b r 2 0m o l l c s 2 c 0 3 。d m s o 9 0 1 2 - 2 4 h r r r 扩伊 ( 式1 2 1 ) l 7 2 l 7 3 l 7 4 l 7 5 l i k h a r 等人4 9 合成了一类二氧化硅固载的醋酸铜配合物用于c n 偶联反应。实 验结果得出c a t5 对于n 杂环、苯胺的芳香化反应，甚至于芳香硼酸的c n 偶联反 应都有很好的催化效果。值的注意的是催化剂通过过滤就可以回收，循环到第5 次仍然有8 6 的催化产率。 1 2 5 铜一有机磷配体催化体系 c a t3 c a t 4 ( o a t ) 2 有机磷配体是钯催化体系中的重要组成部分。随着钯催化体系的推广，此类 配体得到了广泛的应用和发展。但由于此配体对空气敏感，合成方法较难掌握， 所以较少应用于铜催化体系中。为解决这些问题，v e n k a t a r a m a n 等人以c u b r 和 p p h 3 为原料简单的合成了对空气稳定的铜络合物c u ( p p h 3 ) b r ，并且该络合物在大 部分常用有机溶剂中的溶解性都很好，解决了铜催化反应中易造成非均相状态的 问题。作者利用该络合物成功催化了芳香碘代物与二级胺的偶联反应( 式1 2 2 ) ， 令人惊喜的是它还能够催化合成钯有机磷催化体系较难合成的高位阻的三苯基 胺类化合物5 0 。 习 酝一 中山大学硕士学位论文 r ，q n 心+ 瞄 2 0t 0 0 1 c u ( p p h 3 ) 3 b r c s 2 c 0 3 ，t o l u e n e 11 0 1 2 0 r ，颤n 赐r s r 2 ( 式1 2 2 ) 同年，他们对c u ( p p h 3 ) b r 进行结构改进，合成了另外两种具有同种特性的 铜的有机磷络合物c u ( p h e n ) ( p p h 3 ) b r ( l 7 6 ) 和c u ( n e o c u p ) ( p p h 3 ) b r ( l 7 7 ) 5 1 此类配 体不仅对碘苯的c n 偶联反应有很好的催化活性，甚至对于溴苯和氯苯也同样 适用；而且同样能够有效促进c c ，c o 键的形成。 c u ( p h e n ) ( p p h 3 ) b rc u ( n e o c u p ) ( p p h 3 ) b r l 7 6 l 7 7 c h a u d h a r i 等人将其他有机磷配体( p p h 3 、p b u 3 、( d t 0 1 ) 3 p ) 应用到c u i 催化 合成三芳基胺的反应中去，通过对比发现，p b u 3 的反应活性最好5 2 。 2 0 0 7 年l i u 等使用一个含氮有机磷配体l 7 8 ，在低温条件下与c u b r 一起催 化碘代芳香烃与各类芳香胺、杂环胺之间的偶联反应( 式1 2 3 ) ，具有较为广泛 的底物适用性5 3 。 f - 瓮l l i ，r r 刘+ h m r 1 0 m o f c u b r 1 2 t o o l l - - - - - - - - - c s 2 c 0 3 ，d m s o 5 5 8 0 r r 陬r ( 式1 - 2 3 ) 最近，t a i l l e f e r 等人合成了一种新型的有机磷与间二烯烃结合的配体l 7 9 ( 式1 2 4 ) 用于催化芳香卤代烃与吡唑类的偶联反应5 4 ，发现其有效的催化活性， 并且对氯苯在延长时间的条件下也能得到满意的收率。在研究其铜配合物晶体结 构发现，一个c u l 分子是与两分子配体中的磷原子螯合配位形成配合物的。 1 4 中山大学硕十学位论文 r1 0m 0 1 c u i 一h 詈 c h s c n 8 2 x = i 。b r ，c i 1 3 水相有机反应 b = l ： 廿n u ( 式1 2 4 ) 随着绿色化学和可持续发展观提出，近些年来水作为反应介质的研究工作越 来越得到人们的重视。水相有机反应已经成为当前绿色化学研究的重要领域。其 中在水相金属催化有机反应与水相有机小分子催化反应方面均得到较好的研究 发展。 1 3 1 水相有机反应的特点 绿色化学5 5 是指不使用有毒、有害物质，不产生废物，从源头上阻止化学污 染，为解决化学工业的环境污染问题、实现经济和社会的可持续发展提供帮助， 而选择环境友好的反应介质是绿色化学研究中的有效手段之一。目前，绿色反应 介质主要分为无溶剂体系、超临界流体、水等，其中水作为最清洁，安全和廉价 的溶剂，一直受到大家的关注。 之前由于大多数有机化合物在水中的溶解性差，而许多试剂在水中会分解， 化学家们一般避免使用水作反应介质。但与有机溶剂相比，水作为反应溶剂仍然 有其独特的优越性：( 1 ) 水在大自然中含量丰富，廉价、无毒、不危害环境。( 2 ) 疏水效应5 6 ：水的疏水效应促使非极性分子聚集起来形成疏水腔，并在疏水腔内 产生微环境效应，使得在此环境中的反应物浓度极大，从而达到提高反应速率的 目的。( 3 ) 氢键的作用5 7 ：有些反应底物及中间过渡态能与水形成氢键，从而活 化某些键或对反应的区域选择性起到关键作用。现在人们通过使用相转移催化剂 或选择一些在水中稳定的催化剂等措施改善了水作为反应溶剂存在的一些不足 之处，扩展了水相反应的应用。 1 3 2 水相有机反应的应用 目前，水相有机反应已经取得了一定的进展。其中水相金属催化有机反应已 中山大学硕十学位论文 有大量的研究报道，在m i c h a e l 加成、d i e l s a l d e r 、f r i e d e l c r a f t