（有机化学专业论文）（±）cudraflavanone+b的全合成研究.pdf

中文摘要 本论文首次完成了( 士) c u d r a f l a v a n o n eb 的全合成研究，并通过其1 h 和”c 卜m 瓜谱及其它谱图与天然产物数据进行对比，确定了其结构为5 ，7 ，2 ，4 四羟基 6 ( 2 ”异戊烯基) 黄烷酮，与天然产物完全一致 首先，对异戊烯基黄酮类化合物的研究进展做了较为详细的综述该类化合 物具有很好的生理活性，如抗艾滋、抗肿瘤、抗氧化等，近年来赢得了科学家们 的广泛关注化学家则更感兴趣如何从天然界得到或合成该类化合物，因此，研 究异戊烯基黄酮的合成方法具有重要的学术价值和应用价值我们对构筑黄酮骨 架的方法进行了详细介绍，并重点对近年来合成异戊烯基黄酮类化合物的方法做 了阐述 第2 章中，我们以2 ，4 ，6 一三羟基苯乙酮和2 , 4 一二羟基苯甲醛为起始原料，经 过异戊烯基取代，选择性保护酚羟基，m k s u n o b u 反应，c l a i s e n 重排，醛酮缩合， 催化环化及去保护基等步骤，首次完成了天然异戊烯基黄烷酮( 士) - c u d r a f l a v a n o n e b 的全合成，同时也完成了( 士) 5 一d - 甲基6 ( 2 ”一异戊烯基) - 7 ，2 ，4 - 三羟基黄烷酮 的全合成研究。整个合成为6 位异戊烯基取代黄烷酮类化合物的合成提供了一 条可行的通用合成路线 第3 章介绍了以香草醛为原料，经m o m 保护，羟醛缩合，w i t t i g 反应，酯还 原，醇氧化等步骤制备关键中间体，通过p 不饱和甲基酮与不饱和醛在碱性条 件下羟醛缩合的策略，首次完成了天然产物1 ，7 双( 3 甲氧基一4 一羟基苯基) 1 ，4 ，6 庚三烯3 酮的全合成 a b s t r a c t t h i st h e s i si sc o n c e r n i n go nt h es y n t h e s i so f ( 士) 一c u d r a f l a v a n o n eb i th a sb e e n e s t a b l i s h e dt h a tt h es t r u c t u r ei s 6 - ( 2 - p r e n y l ) 一5 ，7 ，2 ，4 - t e t r a h y d r o x y f l a v a n o n eb y c o m p a r i s o nt h ed a t ao f1 h 一琢傈1 3 cn m r a n do t h e rs p e c t r a la n d p h y s i c a lp r o p e r t i e s b e t w e e nt h es y n t h e t i cs a m p l ea n dt h en a t u r a lp r o d u c t f i r s t ，w er e v i e w e dt h er e c e n td e v e l o p m e n to ft h ep r e n y l f l a v a n o n e s t h e s e c o m p o u n d sh a v eg o o db i o l o g i c a la c t i v i t i e s ( a n t ih i v , a n t i t u m o r , a n f i o x i d a n t ，e t c ) ， t h e r e f o r ei ti si m p o r t a n tf o rt h es y n t h e s i so ff l a v a n o n e sw ei m r o d u c e dt h et r a d i t i o n a l a n dn o v e ls y n t h e t i cm e t h o d so f t h e p r e n y l f l a v a n o n e s i nd e t a i l s e c o n d ，t h et o t a ls y n t h e s i so fn a t u r a l c u d r a f l a v a n o n ebw a sf i r s ta c h i e v e d t h r o u # s e l e c t i v ep r o t e c t i o no f p h e n o l i ch y d r o x y lg r o u p s ，m i t s u n o b ur e a c t i o n ，c l a i s e n r e a r r a n g e m e n t ，c o n d e n s a t i o n ，c y c l i z a t i o n a n d d e p r o t e c t i o ns t a r t i n g f r o m 2 , 4 ，6 - t r i h y d r o x y a c e t o p h e n o n e a n d 2 , 4 一d i h y d r o x y b e n z a l d e h y d e m e a n w h i l e t h et o t a l s y n t h e s i so f ( 士) - 5 一o m e t h y l - 6 - ( 2 ”一p r e n y l ) - 7 ，2 ，4 - t r i h y d r o x y f l a v a n o n e w a sa l s o f i n i s h e d i t p r o v i d e s a g e n e r a l a n df e a s i b l er o u t ef o rt h e s y m h e s i s o f 6 - p r e n y l f l a v a n o n e a tl a s t ，t h ef i r s tt o t a ls y n t h e s e so fn a t u r a l1 , 7 一b i s ( 4 一h y d r o x y - 3 - m e t h o x y p h e n y l ) - 1 , 4 ，6 - h e p t a t r i e n 一3 - o n e w a sf i n i s h e d u s i n g t h ea t d o lc o n d e n s a t i o nt oc o n s t r u c t 心1 _ c p 畦s k e l e t o n jt h ek e yi n t e r m e d i a t ec a nb e e na c h i e v e dt h r o u g hp r o t e c t i o no f p h e n o l i ch y d r o x y l ，c o n d e n s a t i o n ，w i t t n gr e a c t i o n ，r e d u c t i o na n do x i d i z a t i o ns t a r t i n g f r o mv a n i l i n e 原创性声明 x7 3 1 9 17 本人郑重声明：本人所呈交的学位论文，是在导师的指导下独立 进行研究所取得的成果。学位论文中凡引用他人已经发表或未发表的成果、 数据、观点等，均已明确注明出处。除文中已经注明引用的内容外，不包 含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的科研成果。对本文的研究 成果做出重要贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明。 本声明的法律责任由本人承担。 论文作者签名：趣盘因! l 日期： 舛一 关于学位论文使用授权的声明 本人在导师指导下所完成的论文及相关的职务作品，知识产权归属兰州大 学。本人完全了解兰州大学有关保存、使用学位论文的规定，同意学校保存或向 国家有关部门或机构送交论文的纸质版和电子版，允许论文被查阅和借阅；本人 授权兰州大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可 以采用任何复制手段保存和汇编本学位论文。本人离校后发表、使用学位论文或 与该论文直接相关的学术论文或成果时，第一署名单位仍然为兰州大学。 保密论文在解密后应遵守此规定。 日期：型：皇 兰州大学硕士学位论文第1 章 第l 章异戊烯基黄酮类化合物的研究进展( 综述) 1 1 概述 黄酮类化合物是广泛存在于植物王国中的天然产物目前，已有数百种该类 物质从传统的药用植物中分离出来，其生物活性也受到愈来愈多的生物化学家、 生理学家及医学家的重视由于它们有良好的生物活性，几十年来，这类化舍物一 直受到化学家尤其是合成化学家的广泛关注 异戊烯基型黄烷酮是黄酮类化合物中重要的一种，其特点是在黄烷酮类化合 物的两个苯环上有一个或者多个异戊烯基取代基它们大多存在于传统的药用植 物中，这些植物的药物用途十分广泛而显著从中提取的异戊烯基黄烷酮类化合 物具有多种药理活性，如：降血压，抗菌，抗肿瘤等研究发现，其分子基本骨架 上异戊烯基侧链( 如异戊烯基，香叶基，法呢基，2 , 2 一二甲基毗喃，等等) 的存在， 使得黄烷酮类化合物相应的生物活性得到大大加强因此，对它们的合成方法与 构效关系进行研究不仅具有重要的理论意义，而且也有潜在的应用前景【1 ” 1 2 异戊烯基黄酮类化合物的生物活性 m i r a n d a 等人曾经研究了1 7 个天然得到的黄酮类化合物对大白鼠的h e p a l c l c 7 细胞中醌还原酶的诱导活性，发现其中1 2 个结构上带有异戊烯基的黄酮 类化合物都表现出了诱导醌还原酶活性，而其余几个结构上没有异戊烯基的黄酮 类化合物对诱导醌还原酶却无一有效吵c h i 等人研究了1 9 个天然得到的异戊烯 基黄酮类化合物对代谢花生四烯酸的环加氧酶和脂加氧酶在体内的有效活性，发 现异戊烯基在分子骨架上位置的改变以及其特征的变化对这些分子在体内的生 物活性影响极大，显示了异戊烯基存在的重要性【4 】癌细胞的多药耐药性与肿瘤 细胞膜上的p - 糖蛋白p 。g l y c o p r o t e i n = p g p ) 的过度表达有关【5 “，研究发现，黄酮 类化合物能够结合p g p ，抑制肿瘤的多药耐药性【7 9 1 ，2 0 0 1 年，g i l l e s 等由5 , 7 - 二羟基黄酮直接合成了5 , 7 ，二羟基8 c _ 异戊烯基黄酮，并进行药理研究对比，发 现5 , 7 二羟基8 c 一异戊烯基黄酮p 抑制糖蛋白( p g p ) 的过度表达活性远高于5 , 7 一 二羟基黄酮1 们低密度脂蛋白的氧化容易导致动脉硬化症【“。”，而研究发现许多 黄酮类化合物可抑制低密度脂蛋白的氧化1 1 3 - 1 5 】2 0 0 0 年等又检测了几个从蛇马草 和啤酒中提取的异戊烯基查尔酮和从异戊烯基黄烷酮( s o x a n t t h o h u m o l ， 兰州大学硕士学位论文第1 章 x a n t t h o h u m o l ，6 - p r e n y l n a r i n g e n i n ，8 - p r e n y l n a r i n g e n i n ) 在体内对人的低密度脂蛋白 氧化的抑制活性“1 ，结果发现，异戊烯基查尔酮和异戊烯基黄烷酮在低浓度5 2 5 r t m 时，就表现出了较强的抑制低密度脂蛋f j ( 5 0p - gp r o t e i n m l ) 的氧化活性，而 同作比较研究的非异戊烯基查尔酮( c h a l c o n a r i n g e n i n ) 乘1 非异戊烯基黄烷酮 ( n a r i n g e n i n ) 在相同浓度时毫无抑制低密度脂蛋白氧化的活性同年，他们又将从 蛇马草和啤酒中提取的异戊烯基查尔酮进行了大鼠肝微粒体脂氧化的抑制活性 研究“，并与非异戊烯基查尔酮( c h a l c o n a r i n g e n i n ，n a r i n g e n i n ) 进行结果对照，发 现异戊烯基查尔酮抑制大鼠肝微粒体脂氧化的活性比异戊烯基黄酮类化合物 ( c h a l c o n a r i n g e n i n ，n a r i n g e n i n ) 要好，再次论证了异戊烯基在离体器官抗氧化活性 方面的重要性 总之，关于异戊烯基黄酮类化合物的文献报道不胜枚举，该类化合物能够在 黄酮类化合物中独树一帜，与其良好的生理效应和药理活性是分不开的 1 3 异戊烯基黄酮类化合物的合成研究 1 3 1 异戊烯基黄烷酮类化合物的合成研究 黄烷酮的基本结构如下： 1 1 异戊烯基黄烷酮的合成关键在于异戊烯基的引入和黄烷酮母核的环合，黄烷 酮的合成通常都是经由查尔酮路线合成，即先将取代的邻羟基苯乙酮1 - 1 与取代 苯甲醛1 - 2 在氢氧化钾等碱的醇或水溶液中缩合得到查尔酮1 - 3 ，然后再将查尔酮 在酸性或碱性条件下关环得到1 - 4 如下图所示： 2 1 - 4 眵 阱。 兰州大学硕士学位论文第1 章 文献报道的异戊烯基黄烷酮的合成大多是先在a 单元或b 单元引入异戊烯 基，然后再经查尔酮路线合成 1 9 6 9 年，j a i n l l 8 】等曾用2 , 4 二羟基苯乙酮( 1 - 5 ) 与异戊烯基溴在1 0 k o h 甲 醇溶液中反应，得到了2 , 4 二羟基3 c - 异戊烯基苯乙酮( 1 6 ) ，1 - 6 再与对羟基苯 甲醛( 1 9 ) 在k o h 乙醇水溶液中缩合得到查尔酮1 1 0 ，然后在乙醇n a o h 体系中 关环得到黄酮1 1 1 舯日罴笋谈c o c h 三 蚣。凿瑚一、s o h 太k o h 肿 “+ 蟛面 l c h o 1 - 9 0 h h n a o h e t o h o h 此方法是首次全合成黄酮1 1 1 ，为异戊烯基黄烷酮的合成提供了一条可行的 路线但2 , 4 二羟基苯乙酮( 1 5 ) 的c 异戊烯基化选择性不高，副产物较多，2 , 4 二羟基，3 一c - 异戊烯基苯乙酮( 1 6 ) 的收率有2 1 ，而后与对羟基苯甲醛( 1 - 9 ) 缩 合的反应时间较长，达4 天而且2 , 4 一二羟基3 c 异戊烯基苯乙酮( 1 - 6 ) 反应不完 全，收率也较低，最后查尔酮1 1 0 关环为黄酮1 1 l 的产率也不高 1 9 7 0 年，j a i n i ”1 等采用2 ，4 二羟基苯乙酮( 1 5 ) 与2 一甲基。3 丁烯一2 一醇在 b f 3 e t 2 0 - - 氧六环体系中得到了2 , 4 二羟基5 一c 一异戊烯基苯乙酮( 1 1 2 ) ，然后 再与对羟基苯甲醛( 1 9 ) 在k o h 乙醇水溶液中缩合得到查尔酮l - 1 3 ，最后在乙醇 ，n a o h 体系中关环得到黄酮1 1 4 该法的缺点是采用2 , 4 二羟基苯乙酮( 1 - 5 ) 与2 甲基3 丁烯一2 - 醇在 b f 3 e t 2 0 t - - 氧六环体系中，c 异戊烯基选择性也不高，分别得到了2 ，4 一二羟基 5 o 异戊烯基苯乙酾( i 1 2 ) ( 收率4 0 ) 与2 , 4 一二羟基3 c - 异戊烯基苯乙酮( 1 6 ) ( 收率2 5 ) ，而随后的反应也存在与合成黄酮l - 1 1 的方法同样的缺点 兰州大学硕士学位论文第1 章 c 高 d l o x a n e 1 1 2 + k o h - 1 - 1 31 - 1 4 p f - l 1 9 7 9 年，朱大元【2 0 1 等将2 , 4 一二羟基苯乙酮的钠盐( 1 - 1 5 ) 和异戊烯基溴在苯 中回流得到2 , 4 二羟基3 c _ 异戊烯基苯乙酮( 1 - 6 ) 和2 , 4 一二羟基- 3 ，5 一c _ ：二异戊烯 基苯乙酾( 1 7 ) ，然后把1 - 6 与对羟基苯甲醛( 1 9 ) 在5 k o h 水溶液中缩合得到 黄酮1 1 l ，+ 囟器 + h 1 1 01 i l p r = 瓜7 l 此方法中，2 ，4 二羟基苯乙酮的c _ 异戊烯基化分别得到了2 ，4 一二羟基一3 一c - 异 戊烯基苯乙酮与2 ，4 二羟基5 c 异戊烯基苯乙酮两个主要产物，后面的缩合反应 有同样的缺点，即反应时间长 1 9 9 8 年x l a o t 2 1 1 等合成了一个天然异戊烯基黄烷酮k e n u s a n o n eb ( 1 2 2 ) 。他 4 挺 。+ 呱欢 叫 嗽顾 兰州大学硕士学位论文 第1 章 们用2 , 4 ，6 三羟基苯乙酮( 1 - 1 6 ) 与异戊烯基溴在1 0 k o h 水溶液反应得到2 , 4 ，6 一 三羟基3 ，5 c - 二异戊烯基苯乙酮( 1 1 7 ) ，收率为5 6 ，然后用氯甲基甲醚对其羟 慕进行保护，同时，2 , 4 ，6 三羟基苯甲醛也用氯甲基甲醚进行保护得到1 - 1 9 ，然后 再用二者合成查尔酮1 2 0 ，再关环，最后在3 n 盐酸一甲醇中反应脱去保护基，得 到天然产物1 2 2 1 - 1 8 十 射 o r 1 1 9 k o h e t o h 3 n h a k o h 1 1 8 1 - 2 0 n a o a c e t o h o h r = c h 2 0 c h 3 p r = 该法使得缩合成查尔酮反应时间缩短为3 6h ，而且收率也较高，达到8 7 ， 查尔酮关环成黄烷酮的收率也有7 2 ，脱保护基只要在酸性甲醇中加热回流3 0 m i n 即可，收率也在7 0 以上 1 9 9 8 年，h u a n g 等1 2 2 1 人合成了一个天然产物c - 8 一g e r a n y l 黄烷酮 s o i h o r a f l a v a n o n ec ( 1 2 8 ) 他们用2 , 4 ，6 三羟基苯乙酮( 1 - 1 6 ) 与香叶基溴，碳酸钾 在丙酮中回流，以7 8 的收率得到2 , 4 ，6 三羟基一3 c - 香叶基苯乙酮( 1 2 3 ) ，然后 用氯甲基甲醚对其羟基进行选择性保护，继而经由查尔酮路线合成了化合物 1 2 8 哥 率 = | | l 箕 叫 兰州大学硕士学位论文 第l 章 w o h 0一geranyl b r o m i d e 姊o ho 硒c h 3 0 c ，。h 2 c 忑i 舳坼o r0 1 1 6 购n o h c , k - - o r 1 2 5 l - 2 7 1 2 3 k o h ，e t o h r o 1 舶 1 2 6 r = 【c 口“ 8 - p r e n y l n a r i n g g e n i n 的合成报道有以下三种方法： 1 9 7 8 年，j a i n 等t 2 3 1 报道了由5 ，7 ，4 三羟基黄烷酮( 1 - 2 9 ) 直接c 一异戊烯基化合 成8 - p r e n y l n a r i n g g e n i n 的方法他们将5 ，7 ，4 7 三羟基黄烷酮( 1 - 2 9 ) - - 与2 - 甲基- 3 一丁 烯2 醇在b f 3 e t 2 0 二氧六环体系中反应得到目标产物l 3 0 1 2 9 3p r e t 2 0 ，d i o x a l l e r 2 p r p r h 1 - 3 0 该方法的优势在于由商业上能买到的黄烷酮n a r i n g g e n i n ( 1 2 9 ) ，羟基不需保 护，只经一步反应，即能得到目标产物，劣势在于反应选择性较差，得到了三个 产物而且原料也不能反应完全，加上产物的极性都比较大，给分离造成里一定 难度另外，产物收率较低，8 - p r e n y l n a r i n g g e n i n 的收率只有1 0 ，而且原料黄烷酮 的价格也较贵 6 彤 一n h l 2 兰州大学硕士学位论文第1 章 1 9 8 2 年，s h e r i f 1 2 4 1 报道另一条路线合成8 - p r e n y l n a r i n g g e n i n ( 1 3 6 ) 的路线， 由2 , 4 ，6 三羟基苯乙酮( 1 - 1 6 ) 为起始原料，先将4 , 6 位羟基保护，然后在k o h z 醇中，用异戊烯基溴进行c 异戊烯基化，最后再经查尔酮路线合成目标化合物 l - 3 6 肿嚼一w o r0 +nttp o r k o h , e t o h l - 3 2 + o h c ! 堡型! 望塑! 里堂 。 k o h 瓜f e o h r o l - 3 2 n a o a c e i o h r e f l u x 1 3 4 r = m o m l 一3 5 l - 3 6 该方法相对于前一种方法中制备化合物8 - p r e n y l n a r i n g g e n i n ，原料便宜易得， 缺点是反应步骤多 2 0 0 1 年，g e s t e r 等口习报道了应用c l a i s e n 重排合成了天然的异戊烯基黄烷酮 8 p r e n y i n a r i n g g e n i n ( 1 - 3 6 ) 他们以黄烷酮l - 3 7 为原料，先在毗啶中用乙酸酐选择 性保护7 , 4 。位的羟基，然后用异戊烯基醇在5 位l 二形成异戊烯基醚( 1 - 3 8 ) ，再经 c l a i s e n c o p e 重排，去保护共四步反应得到了目标化合物1 3 6 此方法合成路线新颖，总收率这4 2 4 5 ，对于a 环5 ，7 位存在羟基的c - 8 异戊烯基黄烷酮类化合物的合成由较好的借鉴意义，但局限在于反应试剂较昂 贵，作为原料中必须在a 环5 ，7 位存在羟基，且只适合8 o 异戊烯基黄酮类化合 物的合成，不能得到苯环上其它位置异戊烯基取代化合物 7 静一 器 静一 兰州大学硕士学位论文 第1 章 r 0 d e a d t h f 0 。c - r t 1 - 3 7 r = h la c 2 0 ，p y r i d i n c , t t r = a c - 。_ j 1 8 8 。c l om 0 1 e u ( f o d ) 3躺由。曼o a c 躺也i ：i i 心里4 0 ：o 竺c 1 3 9 e 1 l ( f o d ) 3 ： 1 3 2 异戊烯基黄酮的合成设计 黄酮的基本结构如下： l 一3 6 o h 文献报道的异戊烯基黄酮的合成主要有两种路线，一条是在碱性介质中对 黄酮化合物直接c - 烷基化，另一条是对d 异戊烯黄酮化合物经c l a i s e n 重排得到 苯环上某个位置的c 异戊烯基黄酮 2 0 0 1 年，d a s k i e w i c z 等人报道了通过5 - o p r c n y ! 黄酮区域选择性控制的 c l a i s e n 重排反应得到了8 - c - p r e n y l 黄酮1 - 4 3 该反应由化合物1 - 4 0 得到化合物 1 - 4 3 的总收率达到了6 0 6 5 特点是收率高，对于得到8 - c - p r e n y l 一黄酮很有优势 但却无法得到6 - c p r e n y l 黄酮，且原料较贵 簪 ，渐矿。 礅 兰州大学硕士学位论文第1 章 h p r e n y lb r o m i d e b u 4 n o h c h 2 0 2 t o l u e n e 2 0 0 2 年，d a s k i e w i c z 等p 7 1 又报道了由黄酮1 - 4 0 首次区域选择性合成了黄酮 1 4 5 和黄酮1 4 9 化合物1 4 2 在2 1 7 。c 发生c l a i s e n 重排反应生成黄酮1 4 3 ， 紧接着l - 4 3 在盐酸的甲醇溶液中回流即得天然产物1 4 5 同时，化合物1 4 7 用 e u ( f o d ) 3 催化在1 0 0 。c 发生c l a i s e n 重排反应生成黄酮1 4 8 ，化合物l - 4 8 在氢氧 化钾的甲醇溶液中回流脱去保护基得到化合物1 4 9 = n , n - d i e t h y a n i l i n e 肿舻印 1 - 4 3 1 4 5 兰州大学硕士学位论文第1 章 1 4 0 c v c l o o c t a n e e u ( f o d ) 3 1 0 0 0 c c h 3 0 h k o h l 一褐 r 2 b z 1 - 4 9 2 0 0 3 年，a 1 m a h a r i k 等人报道了通过e u ( f o d ) 3 催化的c l a i s e n 重排合成了天 然产物l 一5 4 i 一5 0 1 0 n m c 6 0 。c t o i t h a c o p y r i d i n e r t e u ( f o d ) 3 ，c h c l 3 h o 从 d e a d ，p p h 3 ，n f a c 1 5 3 1 - 5 4 此方法合成路线新颖，总收率达4 36 0 0 ，对于a 环5 ，7 位存在羟基的c - 8 异 戊烯基黄酮类化合物的合成有较好的借鉴意义，但局限在于反应试剂较昂贵， 作为原料的黄酮类化合物必须在a 环5 ，7 位存在羟基，且只适合8 c - 异戊烯基黄 酮类化合物的合成，而不能得到苯环f ：在其他位置的异戊烯基黄酮类化合物 另有报道，异戊烯基黄酮也可由异戊烯基黄烷酮氧化脱氢得到2 0 0 1 年，韩 1 0 尺 瓯掣留 嵩 g 兰州大学硕士学位论文 第1 章 国有此方法的报道 反应的收率有7 8 ，该方法可提供一条由取代苯乙酮合成异戊烯基黄烷酮 再脱氢得到异戊烯基黄酮的合成路线，但缺点是反应条件苛刻，需在- 7 8 。c 下反 应且试剂l i h m d s 较贵 1 3 3 异戊烯基黄酮醇的合成设计 黄酮醇的基本结构如下： 3 异戊烯基黄酮醇的合成目前报道的均由黄酮醇直接c 一异戊烯基化制备 2 0 0 0 年，m a i t r e j e a n 等3 0 】于艮道了由黄酮醇( 1 - 5 7 ) 合成异戊烯基黄酮醇 ( 1 - 5 8 ) h o p r e 母lb r o m i d e b l l 4 n o h b t h n i rr 1 = p r e n y l ，r 2 2 h p r o d u c t lr i = h r 2 = p r e n y l 此法虽是一步反应，但选择性差，收率较低，产物的收率分别仅有2 和15 ； 再者，产物的极性大，分离困难 j a i n 等【3 1 曾在1 9 7 5 年报道过n o r a n h y d r o i c a r i t i n ( 1 6 0 ) 的合成，他们利用 5 , 7 47 三羟基黄酮醇( 1 5 9 ) 与2 - 甲基3 丁烯2 醇在b f 3 。e t ：o 的作用下，得到三个 龄 兰州大学硕士学位论文第1 章 产物 分【，o h e t 2 0 b f 3 d i o x o n e h o 此法也属于黄酮醇的直接异戊烯基化，优点为羟基不需保护，反应一步完成， 缺点是选择性不强，得到了三个产物，产物极性大，不易于分离，原料反应不完全， 收率低，n o r a n h y d r o i c a r i t i n ( 1 - 6 0 ) 的产率也不到5 综上所述，异戊烯黄酮类化合物的合成有以下两种方法： 1 ，在碱性介质中对黄酮化合物的前体直接c 一异戊烯化，然后发生羟醛缩合， 关环，脱保护等步骤合成目标化台物 2 对0 异戊烯黄酮化合物经c l a i s e n 重排得到苯环上某个位置的c - 异戊烯 基黄酮 兰州大学硕士学位论文第2 章 5科彳2 o h o 伽矽咖 兰州大学硕士学位论文第2 章 乙酮可用间苯三酚苯乙酮为原料选择性保护其两个酚羟基，紧接着与异戊烯基 醇在三苯基磷和偶氮二甲酸二异丙酯作用下发生m i t s u n o b u 反应，在无溶剂条件 下，发生高温c l a i s e n 重排反应便得到这个关键中间体( s c h e m e2 - 1 ) r = m o m r o 。，弋o h 皇火k - j o ro l 肿秽 o ro w o h0 舳w o ro + n 豫 0 h c 三珂伽 s c h e m e2 - l 同时我们也设计了合成c u d r a f l a v a n o n eb 的另一条路线( s c h e m e2 - 2 ) ，起初 我们试图用两种保护基来完成c u d r a f l a v a n o n eb 的完成，根据反合成分析，把5 位的羟基用甲基保护，其它三个羟基用m o m 保护，认为最后脱去甲基是合理的， 因为先脱甲基的常用条件( 无水三氯化铝、三溴化硼等方法) 都是微酸性对m o m 保护基有影响，这样通过进一步分析所涉及的关环中间体可按照传统的方法由羟 醛缩合得到实际上合成的关键也在于异戊烯取代的间苯三酚苯乙酮的制备我 们将问苯三酚苯乙酮先进行异戊烯化反应后，选择性保护两个羟基，再在剩下的 一个羟基上甲基化放置后会选择性掉一个m o m 保护基，它与s c h e m e2 - 1 中的 兰州大学硕士学位论文 第2 章 m o m 保护的异戊烯基取代的间苯三酚苯乙酮通过类似的途径，与2 ，4 _ 二甲氧甲 氧基苯甲醛缩合后可构筑c u d r a f l a v a n o n eb 的骨架结构 一。：珂弧一纛珂傀+ s c h e m e2 2 2 3 合成路线 我们以2 ，4 ，6 三羟基苯乙酮( 3 ) 为起始原料，在碱催化下，3 与m o m c i ( 氯 甲基甲基醚) 反应，通过控制m o m c l 的用量，可以得到选择性保护酚羟基的酮 4 【3 6 1 产率为9 2 化合物4 与廉价易得的异戊烯基醇在三苯基磷和偶氮二甲酸 二异丙酯作用下，阻高产率( 8 6 ) 得到化合物5 ，紧接着在无溶剂条件下，发生 高温c l a i s e n 重排反应以9 0 的产率得到关键中间体6 将化合物6 和2 , 4 - 二甲氧 甲氧基苯甲醛( 1 1 ) 在乙醇和5 0 k o h 的水溶液的混合液( v ：v 24 ：1 ) 中室 噼一 兰州大学硕士学位论文 第2 章 温反应3 6 h , 以9 1 的产率得到查耳酮1 2 化合物1 2 在无水n a o a c 作用下关环 得到黄烷酮1 3 ( 产率8 5 ) ，将化合物1 3 在3m o l l 的盐酸和甲醇溶液( v 矿= 卜 5 ) 中回流2 0m i n 可脱去m o m 保护基得到了预期的天然产物( 士) c u d r a f l a v a n o n e b ( 产率6 8 ) ( 1 ) ( s c h e m e2 - 3 ) 4 。：珂诹 1 1 5 l 以1 0 。c s c h e m e2 3 通过对合成目标分子1 的核磁共振谱与报道的天然产物c u d r a f l a v a n o n eb 数据比较( 见表1 ) ，发现它们几乎是，致的，氢谱的最大误差仅为0 0 9p p m ，碳 谱的最大误差仅为o 易p p m ，其它裙图数据也是完全吻合的从而我们断定合成 的化合物1 与天然产物c u d r a f l a v a n o n eb 的结构完全相同 1 6 舛 o r器 涤 队 器舞 噼一 叭 c 一叮罴 。一扣罴 哩。 ， ，9 加 ， ) = ( p， 卒叫 啪秘 兰卅i 大学硕士学位论文 第2 章 表1 合成产物1 与c u d r a f l a v a n o n e b 的1 h n m r 和1 3 c n i v l r 数据比较 t a b l e1 c o m p a r i s o nb e t w e e nt h ed a t ao f 1 hn m ra n d1 3 cn m ro fc o m p o u n d 1a n dc u d r a f l a v a n o n eb 5 0 h12 4 71 2 4 9 o h85 6 90 38 3 9 ，4 2 3 5 6 7d d ( 3 ， 2 7 0d d ( 1 3 3 1 3d d ( 3 ， 3 ) 57 6 d d ( 3 ， 1 7 ) 26 8d d ( 1 3 7 ) 31 3d d ( 3 ， 56 2s5 6 7s 6 4 6d ( 2 )6 4 6d ( 2 ) 64 0d d ( 2 ，8 ) 7 2 9d ( 8 ) 32 3b r d ( 7 ) 51 9m 3 ) 1 7 ) 7 ) 6 4 1d d ( 2 ，8 ) 7 2 9d ( 8 ) 32 4 b rd ( 7 ) 5 2 3 m 1 6 2b rs16 3b rs o 0 97 5 2 + o 0 24 28 o 1 9 7 8 1 6 2 5 1 0 8 7 1 6 4 ，8 o 0 59 5 土 1 0 3 3 1 6 2 ，暑 1 1 74 1 5 63 0 l o a ， 1 5 95 0 0 11 0 7 ，7 01 2 8 8 00 l2 l6 o 0 4 1 2 37 1 3 1l 一00 12 58 7 53 4 2 8 1 9 78 1 6 25 1 0 89 1 6 48 9 5 3 1 0 3 5 1 6 23 1 1 76 1 5 63 1 0 35 1 5 95 1 0 7 9 1 2 9o 2 1 5 1 2 3 。7 1 3 1 1 2 58 o1 o 5 ”1 7 3b rs1 7 3b rs 01 7 81 7 8 0 1 7 o 。 舭 n 训 眦 ；! m 。 舶 n 抛 m 州 。 o 。 4 5 6 7 8 她 缸 r z 掣 犁 y f 三一 掣 掣 掣 兰州大学硕士学位论文第2 章 其实我们最初设计的合成路线是由5 - o 甲基一6 ( 2 ”异戊烯基) 7 ，2 ，4 - 三羟基 黄烷酮( 2 ) 脱去甲基来得到c u d r a f l a v a n o n eb ( 1 ) ，该条路线张宇同学已尝试合 成至化合物1 5 在s c h e m e2 - 4 中，以2 , 4 ，6 一三羟基苯乙酮( 3 ) 为起始原料，在无 水k 2 c 0 3 存在下和异戊烯基溴作用，可直接引入异戊烯基，以3 4 的产率得到酮 7 f 3 5 】，7 可以选择性保护两个的酚羟基得到酮8 1 36 1 ，产率为9 6 8 中的酚羟基经 ( c h a ) 2 s 0 4 ( 硫酸二甲酯) 甲基化后，放置浓缩液可选择性地脱去一个m o m 保护 基，以8 6 的产率得到关键中间体9 ，按照类似s c h e m e2 - 3 中化合物l 的合成方 法，由化合物9 和1 l 得到天然产物c u d r a f l a v a n o n eb 的前体( 土) 5 0 甲基6 ( 2 ” 异戊烯基) 一7 ，2 ，4 - 三羟基黄烷酮( 2 ) 再由2 脱去甲基即得c u d r a f l a v a n o n eb ( 1 ) h 3 、丌7 丫伽c h 3 0 c h 2 c l肿、7 丫睐 o h c 7 弋k 2 c 0 3 , a c e t o n eo h c 火 9 + 1 1 i m e 2 s 0 4 i k 2 c 0 3 i a c e t o n e i r e f l u x s c h e m e2 4 1 8 舯丫丫叫 h o c h 3 0 l 2 噼一 队 兰j h 大学硕士学位论文 第2 章 对比两种合成路线，我们发现第种路线( s c h e m e2 - 3 ) 是合成6 位异戊烯黄 酮较理想的方法，合成涉及了一个保护基而且合成路线只有7 步，每步产率令人 满意( 最低一步也有6 0 ) ，为合成6 - 位异戊烯黄酮提供了一条通用的路线而第 二种路线( s c h e m e2 - 4 ) 涉及了两个保护基，这无疑给合成带来了不便，最初我们 使用这条合成路线的原因是因为用甲基保护酚羟基时，甲基酮邻位上的m o m 保 护基会自动脱去得到关键中间体9 ，但在后来在9 的积累过程中发现重复性不很 好，且完成5 - 0 甲基6 ( 2 “一异戊烯基) 7 ，2 ，4 7 三羟基黄烷酮( 2 ) 的合成后，甲基难 以脱去得到c u d r a f l a v a n o n eb ( 1 ) 至此、我们利用廉价易得的原料经过7 步反应以3 4 的总收率首次完成了天 然产物c u d r a f l a v a n o n e b ( 1 ) 的全合成同时，经过7 步反应以1 3 的总收率完成 了( 土) 5 o 。甲基6 ( 2 ”异戊烯基) 7 ，2 ，4 - 三羟基黄烷酮( 2 ) 的全合成，整个合成 为6 位异戊烯基取代黄烷酮类化合物的制备提供了一条可行的通用合成路线 2 4 结果与讨论 以上两条路线中的各步反应，我们总是想法优化条件来达到的实验中，化 合物5 是以2 , 4 ，6 _ 三羟基苯乙酮( 3 为起始原料，用m o m c i 选择性保护酚羟基 后再与廉价易得的异戊烯基醇在三苯基磷和偶氮二甲酸二异丙酯作用下得到 的，我们借鉴s v e ng e s t e r 等2 5 1 艮道的c l a i s e n 重排方法，在无溶剂条件下，将化 合物5 进行高温c l a i s e n 重排反应来制各关键中闼体6 ，控靠好反应温度是该反 应的最重要的条件，温度过高有机物会碳化，温度过低不利于重排的进行，可能 会有邻位重排产物1 6 的生成 5 r = m o m 2 0 0 | 2 1 0 。c + 1 6 s c h e m e2 - 5 因为中间体6 是合成的核心，起初我们设计了用化合物4 直接合成6 ( s c h e m e2 - 6 1 ，我们参照文献【3 6 】，在k o h 的无水甲醇溶液作用下，向体系中加 稀 舳 兰州大学硕士学位论文 第2 章 入异戊烯基溴常温搅拌2 4h 生成了以化合物5 为主要产物的混合物( 5 ，6 ，1 7 ，1 8 ) ， 而且相当一部分原料4 没有反应，但文献中并没有提到有化合物5 的生成通过 n m r 谱证明了5 为主要产物，该步反应的后处理虽然比较麻烦，但仍然得到了 化合物5 和6 纯的n m r 谱图数据令我们遗憾的事，当时也没有想到化合物5 发生c l a i s e n 重排便可得到所期望的化合物6 ，而把5 做为副产物弃掉这步反应 虽为合成关键中间体6 提供了一条可行的途径，但因反应分离麻烦和产率较低使 得我们用m i t s u n o b u 反应由化合物4 来制备化合物5 ( s c h e m e2 - 3 ) r 0 4 r = a i o i l b 。从 a b s o l u t em e t h a n o l k o h 5 + r o 1 8 s c h e m e2 - 6 由化合物8 制备关键中间体9 时也遇到了麻烦，最初，用( c h 3 ) 2 s 0 4 保护8 中的酚羟基时，甲基酮邻位上的m o m 保护会自动脱去得到9 ，以便在与后续步 骤中顺利合环 r 司l o m 2 0 s c h e m e2 7 2 0 兰州大学硕士学位论文第2 章 使我们不解的是，这个反应的重复性不好，有时可以做到，有时却做不到， 但做为合成6 一异戊烯基黄酮的关键中间体的一种方法，我们起初并没有放弃这种 方法，总在用f e c l 3 检测原料甲基化完全，生成化合物1 9 后，控制放置体系的 时间来检测反应的进行，继续进行后续实验，由于放置后体系的成分较杂，我们 也没有分离出所生成的副产物，可能由于含( c h 。1 ：s 0 4 体系的放置显酸性，这样 使另一分子的异戊烯基的3 ”位在芳环上发生了亲电加成反应生成化合物2 0 ，反 应的过程如s c h e m e 2 7 所示 随后中间体9 和2 , 4 二甲氧甲氧基苯甲醛( 1 1 ) 进行羟醛缩合反应得到化 合物( 1 4 ) ，紧接着以无水n a o a c 关环得到未脱保护的前体1 5 ，以以往的经验我 们知道脱m o m 保护基后的体系不仅分离困难而且产率也不很高所以起初我们 设计在得到化合物1 5 后，先脱掉甲基得到化合物2 1 ，再脱m o m 保护基遗憾 的是；用无水三氯化铝，三溴化硼等都没有得到较纯的化合物，由薄板观察，得 到一组无法分离的点，粗过柱的谱图数据得知甲基没有脱掉，而是若干数目m o m 保护基被脱掉了分析其原因，因为在脱甲基时所用的条件都是路易斯酸，故对 m o m 保护基有不同程度上的影响由于原料积累上的原因，我们也没有尝试其 它条件下脱甲基的方法，我们不得不放弃了这条合成c u d r a f l a v a n o n eb ( 1 ) 路线 ( s c h e m e 2 - 8 、 s c h e m e2 - 8 2 1 r 兰州大学硕士学位论文第3 章 第3 章天然l ，7 二芳基庚烷化合物的合成 3 1 前言 天然1 ，7 二芳基庚烷类化合物( a t l 一c 7 a r 2 是可从东亚国家( 中国、日本、印 度) 传统上用作药物、食用香料、色素、辛辣调味品的山姜属类中分离得到，目 前已发现有近百个该类天然产物1 4 0 , 4 q 药理研究表明，该类天然产物不仅具有调 味品的作用，而且还具有多种生物活性，如