（有机化学专业论文）4甲基5β羟乙基噻唑的合成研究.pdf

摘要 4 - 甲基一5 一( 夕一羟乙基) 一噻唑( 4 一m e t h y l - 5 - h y d r o x y e t h y lt h i a z o l e ) 作为一种 食用香料，在添加剂市场有一定的需求，也是医药行业中常见的合成中间体。其 最重要的用途是作为n 杂环卡宾催化剂，催化一系列的有机化学反应。 本文通过两条合成路线，分别以1 ，丁内酯和乙酰乙酸乙酯为起始原料，对4 _ 甲基_ 5 一( 夕书乙基) 一噻唑的合成进行了探索。该合成路线是以口卤代羰基化合 物和硫代甲酰胺为原料，经h a n t z s c h 法合成噻唑环。其主要工作是选用不同的 起始原料，改变中间体的合成方法，并提高合成收率。主要讨论了由y 丁内酯与 乙酸乙酯制备铲乙酰丫丁内酯反应以及探索通过自由基加成反应由乙酰乙酸乙 酯与醋酸乙烯酯合成口。( 乙酰氧乙基) 乙酰乙酸乙酯，并探索该反应的影响 因素。 关键词：4 - 甲基一5 一( 氇乙基) 一噻唑合成 a bs t r a c t a sae d i b l e s p i c e t h e r e i sac e r t a i na m o u n to fd e m a n df o rt h e 4 - m e t h y l 5h yd r o x y e t h y lt h i a z o l e f u r t h e r m o r e ，i t i sac o m m o n s y n t h e t i c i n t e r m e d i a t ei np h a r m a c e u t i c a li n d u s t r y 4 - m e t h y l 一5 - h y d r o x y e t h y lt h i a z o l ei sa l s o u s e da san h e t e r o c y c l i cc a r b e n ec a t a l y s ti nas e r i e so fo r g a n i cr e a c t i o n s ，w h i c hi st h e m o s ta p p l i c a t i o no fi t t h es y n t h e s i so ft h e4 - m e t h y l - 5 - h y d r o x y e t h y lt h i a z o l e ，) , - b u t y r o l a c t o n ea n d e t h y la c e t o a c e t a t ea st h es t a r t i n gs y n t h e t i cm a t e r i a lr e s p e c t i v e l y , i si n v e s t i g a t e di nt h i s a r t i c l e i nt h er o u t ew ea d o p t e d t h e 口- h a l o g e n a t e dc a r b o n y lc o m p o u n dr e a c t e dw i t h t h i o f o r m a m i d eg i v e st h et h i a z o l e ，w h i c hi sk n o w na st h eh a n t z s c hm e t h o d an u m b e r o fm o d i f i c a t i o n s ，f o re x a m p l e ，t h es t a r t i n gm a t e r i a l ，t h es y n t h e t i cr e a c t i o no ft h e i n t e r m e d i a t eo rt h eo p e r a t i o no f t h er e a c t i o n ，w e r ec a r r i e do u ti no r d e rt oi n c r e a s et h e y i e l d o ft h ep r o d u c t e x p l o r a t i o ni sc o n c e n t r a t e do nt h e s y n t h e s i s o ft h e c t - a c e t y l - y b u t y r o l a c t o n e ，p r e p a r e db y 丫- b u t y r o l a c t o n ea n de t h y la c e t a t e ，a n dt h e s y n t h e s i so ft h ee t h y l2 - ( 2 一a c e t o x y l e t h y l ) - a c e t o a c e t a t e ，p r e p a r e db yr a d i c a la d d i t i o no f e t h y la c e t o a c e t a t et ov i n y la c e t a t e t h ei n f l u e n c i n gf a c t o r so ft h et w or e a c t i o n sa r e a l s od i s c u s s e di nt h i sa r t i c l e k e yw o r d s ：4 - m e t h y l - 5 h y - d r o x y e t h y i s y n t h e s i s 独创性声明 本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作和取得的 研究成果，除了文中特别加以标注和致谢之处外，论文中不包含其他人已经发表 或撰写过的研究成果，也不包含为获得叁鲞盘堂或其他教育机构的学位或证 书而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均己在论文中 作了明确的说明并表示了谢意。 学位论文作者签名：印棼丈签字日期：渺7 年多月7 日 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解苤注盘堂有关保留、使用学位论文的规定。 特授权墨鲞盘堂可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检 索，并采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编以供查阅和借阅。同意学校 向国家有关部门或机构送交论文的复印件和磁盘。 ( 保密的学位论文在解密后适用本授权说明) 学位论文作者签名：w 蓥叉 签字日期：叫年易月日 导师签名： 裤醐：7 “胪日 笫一章前言 第一章前言 1 1 4 - 甲基一5 _ 够羟乙基) 一噻唑性质 和甲基一5 一( 夕罐乙基) 一噻唑( 4 - m e t h y l 一5 - h y d r o x y e t h y lt h i a z o l e ) 又称硫噻 唑或磺酰醇。其外观为无色或黄色粘稠液体，无挥发性，非易燃、易爆品，无 腐蚀性，无毒。溶于乙醇、乙醚、苯、氯仿等有机溶剂，且在水中的溶解度较 大。与h c i 能形成溶于水或醇的盐酸盐。沸点为1 3 5 1 3 6 9 3 3 p a , 1 2 3 1 2 4 c 3 9 9 9 p a ，1 0 3 。c 1 3 3 3 p a ，密度为刃o ：1 19 4 1 2 0 2 ，折射率为辞： 1 5 4 8 0 1 5 5 2 1 ，闪电点为110 天然存在于烤肉、啤酒等。其结构式为： h o n 多 1 2 4 - 甲基毒( 胂至乙基) 一噻唑的主要用途 1 2 1 食用香料 4 甲基一5 一( 夕罐乙基) 一噻唑具有令人不愉快的噻唑化合物的气味，但是在 极稀浓度时则有令人愉快的香味。它是组成维生素v b l 的基本结构环，也是 合成v b l 的重要中问体，同时，它还是一种食用香料，它具有坚果豆香奶 香蛋腥气肉香，用于坚果类、奶香肉类、面包、乳制品以及调味料香精中。 中国g b 2 7 0 6 1 9 9 6 批准为暂时允许使用的食品香料。 1 2 2 n 杂环卡宾催化剂 1 2 2 1n 杂环卡宾发展概述 n 杂环卡宾性质独特，引起了化学家们的极大兴趣。但主要是来自金 属有机化学家的关注，多数研究集中在把n 杂环卡宾用作金属的配体，而 第一章前言 把n 杂环卡宾用作有机反应的底物和催化剂近几年才有所发展【1 。3 1 。天然噻 唑盐，辅酶v i t a m i nb l 参与了众多酶催化的反应，自从认识到这一系列反应 是由亲核性卡宾催化后，化学家们开始尝试着合成酶拟合物卡宾催化剂4 。6 】。 各种稳定的n 杂环卡宾的合成和成功分离迅速地促进了n 杂环卡宾化学的 发展。n 杂环卡宾独特的催化功能为人们寻找新的性能良好的催化剂开辟 了崭新视野。 对n 杂环卡宾的研究最早开始于1 9 6 0 年，当时w a n z l i c k 等人对噻唑2 碳烯( 1 ) ，n 杂环卡宾家族中的一员，作为反应中间体进行了详尽透彻的研究 1 7 , s j 。由于噻唑2 碳烯类 s c h e m e1 化合物异常的活泼，当时w a n z l i c k 并没有成功分离得到n 杂环卡宾，但是 他们认识噻唑环中邻位n 原子的给电子效应能稳定2 位上的卡宾中心，这 为以后n 杂环卡宾化学的发展奠定了基础。n 杂环卡宾化学的迅速发展主 要归功于a r d u e n g o 研究小组的开创性工作【9 1 ，1 9 9 1 年他们首先由二一( 1 - 金 刚烷基) 咪唑盐和氢化钠在四氢呋喃中反应，少量d m s o 作为催化剂，合成 并成功分离得到了稳定的n 杂环卡宾2 ，产品为热稳定的晶体( e q 1 ) 。x 单晶衍射分析法确定了它的结构。后来他们又用1 ，3 位连有体积较小的稳定 n 杂环卡宾。 a d 2 a d a m a n t y l d m s o ( c a t ) 2 5 2 9 6 2 _ j ，- 一 m，n = l d c da，n心na + ( 第一章前言 从这以后，大量的n 杂环卡宾开始被合成。1 9 9 7 年，稳定的固体样品 n 杂环卡宾4 首次被合成，暴露在空气中两天也没分解。卡宾4 的显著稳 定性是由于受到氯原子电负性的影响，从而使它的活性降低，能够在空气 中稳定存在【10 1 。最近，c o l e 川报道了用四溴化碳处理卡宾3 而得到n 杂环 卡宾4 的溴的类似物5 的合成方法( s c h e m e 2 ) 。 m e s = 2 ，4 ，6 - t r i m e t h y l p h e n y l 2e q u i v c c l 4o rc b r 4 t h f 4 x = c l8 5 5 x = b r8 5 s c h e m e2 n 杂环卡宾通常使用a r d u e n g o 的方法来制取，以四氢呋喃作溶剂，将 a z o l i u ms a l t s 用n a i l 或者k h 脱质子氧时，加入催化量的d m s o 或k o b u t 可以加快反应速率。2 0 0 4 年，g r u b b s l l 2 1 等第一次合成了稳定的四元环n 杂环卡宾6 ( s c h e m e 3 ) 。 n 杂环卡宾作为配体在金属有机化学中已经f “泛的应用，特别是近年 来在过度金属催化偶联反应中得到了很人的发展【1 3 】。此外，它还能用作反 应底物参与有机化学反应。如亲核w a n z l i c k 型n 杂环卡宾参与的反应1 1 4 】， 对二氧化碳进行固定而发生的羧化反应 ”】，使用咪唑类化合物两性离子 1 7 c 】，以及强亲核n 杂环卡宾为底物的多组分反应f 1 6 , 1 7 等。虽然n 杂环卡 宾作为反应底物， a r n 介n 7 l s i m e 3 s c h e m e 3 等和 嚣 f ：mnm埒m x x 嚣 ：f 嘹3 罴挑 ，n渺n、 + = 7 薯 一2 ( 第一章前言 能够参与众多的反应，取得了许多有意思的结果，然而，它还有更让化 学家着迷的一面，那就足作为小分子催化剂，催化各种不同类型的有机反 应，如亲核酰基化反应、s t e t t e r 反应、醛与亚胺的反应、a ，一不饱和醛与 醛酮的反应、酮参与的安息香类型的反应、醛与醇的反应、酯交换反应、聚合 反应等。 1 2 2 2 4 - 甲基一5 - 够强乙基) 一噻唑应用于n 杂环卡宾催化的反应 4 _ 甲基一5 一( 夕罐乙基) 一噻唑是组成维生素v b l 的基本结构环，辅酶维 生素b 1 1 2 也是天然存在的噻唑盐。2 0 世纪初化学家就发现维生素b 1 可以 催化安息香缩合反应，之后发现之所以具有催化活性是因为其结构中含有 4 - 甲基一5 一( 夕氇乙基) 一噻唑，噻唑翁盐被认为是反应的催化活性中心【1 引。 1 9 5 8 年，b e r s i o w i ”j 提出了噻唑盐的催化机理，指出噻唑盐在碱作用下生成 了n 杂环卡宾。从此之后，化学家们对4 - 甲基一5 一( 一羟乙基) 一噻唑盐的催 化活性进行了深入的研究。4 - 甲基一5 一( 夕一羟乙基) 一噻唑盐产生的n 杂环卡宾7 也就成了n 杂环卡宾催化剂中最常用的一种，被广泛应用于各类n 杂环卡宾催 化的有机反应中。最常用的4 - 甲基一5 一( 夕一羟乙基) 一噻唑盐为以下四种： h 秘m r o e 矧h 。崔e 盯th 。越c c - - h 2 陆h n _ c c - h 2 c h 2 0 c h c h 3 1 2 2 2 1 安息香缩合反应 安息香缩合反应是有机化学中经典的，一类重要的构成c c 健的有机 反应。早在1 8 3 2 年，w s h i e r 和l i e b i g 就发现了氰离子催化的安息香缩合反 应【20 1 ，这也是最早被研究的催化亲核酰基化反应。1 9 0 3 年，l a p w o r t h 等人 就对其进行了研究【2 ，为该反应提出了反应机理( s c h e m e 4 ) ： 4 第一章前言 删忖一士一r b r c ! - - c lh r r 一占h r r c o 占i h r + c n r i ；= r 彳1 h r ；= “n 。 s c h e m e 4 该反应是在氰负离子的催化作用下，两分子的芳香醛进行缩合生成一个 偶姻分子，因此该反应又叫苯偶姻反应。氰离子进攻反应底物苯甲醛，产 生碳负离子中间体，接着发生脱质子化反应。这类碳负离子中间体可以看 成是一个活泼的醛分子上具有一个极性被转化的亲核羰基碳原子。很快 s e e b a c h 和他的合作者们注意到这种现象后，发展了极性反转的概念1 2 2 1 。现 在，官能团的极性反转反应已经成为了被有机化学家用来改变常规反应模 式的常用方法，开辟了一条从非传统方法构建碳碳键的途径。u k a i 等在1 9 4 3 年发现噻唑盐具有和氰离了相同的催化性能【23 1 ，同样可以用作安息香缩合 反应的催化剂。后来，m i z u h a r a 等认为天然硫胺之所以具有催化活性是因 为和噻唑盐具有相同的结构单元【1 8 】。1 9 5 8 年，b r e s l o w 认识到在众多的酶 催化反应中n 杂环卡宾作为亲核催化剂扮演着重要的角色【1 9 】。他的开创性 工作告诉人们辅酶维生素b 1 1 2 ( s c h e m e 5 ) ， s c h e m e5 第一章前言 天然产生的噻唑盐，在生物化学转化反应中起到了至关重要的作用。这是 最早的涉及到n 杂环卡宾催化化学的研究。 1 9 5 8 年，b r e s l o w l l 9 1 基于l a p w o r t h 的工作，提出了噻唑2 碳烯的催化 机理 ( s c h e m e 6 ) ： r 乏延一r 衾岁：1 一r 乏 一支牟。h r 衾h _ 爻各 r “p h o - p 广o h r d s c h e m e 6 噻唑盐a 在它酸性最强的位置脱去质子，生成噻唑2 碳烯b ( n 杂环卡 宾) 。真正的催化剂噻唑2 碳烯b 与醛分子成键，生成相应的中间体c ，总的 结果是该中间体成为一个亲核的酰基化试剂，它与亲电底物如另一分子的 醛发生反应生成口一羟基酮d ，并释放出n 杂环卡宾催化剂，从而完成催化 循环。在整个过程中，噻唑盐起到了跟氰离子相同的作用，生成一个极性 被转化的具有亲核性的羰基碳原子。 在b r e s l o w 提出了噻唑盐催化机理后，化学家们对此反应以及机理进行 了进一步的研究。期间，w a n z l i c k 2 4 1 ，m e t z g e r l 25 1 ，c a s t e l l s l 2 6 1 等人提出了不 同于b r e s l o w 的反应机理。他们认为起催化作用的是噻唑盐的二聚体。其反 应机理如下( s c h e m e7 ) ： 6 坤 第一章前言 够砒【“i 嘲【 1 3 1 4 。 u n s y m m e t r i c a l s y m m e t n c , a l 1 5 d l m e r d l m e r 栽【鼍趱【一般p h s c h e m e 7 y a o t s u n gc h e n 2 7 1 等人通过研究，以二甲亚砜为溶剂，证实了二聚体 1 4 的形成，并提出了二聚的机理。他们认为1 4 不是通过简单的两分子的噻 唑n 杂环卡宾进行直接二聚产生，而是一份子噻唑盐在碱的作用下变成噻 唑盐负离r 了，其进攻第二个噻唑盐形成不对称的二聚体1 3 ，之后1 3 在碱的 作用下失去质子氢生成对称的二聚体1 4 。虽然y a o t s u n gc h e n 等人证实了 二聚体的存在，但在随后对嚷唑盐催化安息香缩合反应的研究中发现1 28 1 ， 他们的研究结果更符合单体催化的反应机理。 l e m a l 和他的合作者通过研究指出，如果反应过程中是二聚体作为催化 剂进攻羰基，其生成的产物1 5 倾向于发生协同的1 ，3 氢迁移，生成 “e n o l a t e a m i n e 2 9 】。 e n o l a t e a m i n e 生成后可以经历单体催化的反应过程生成苯偶姻( s c h e m e 【 煺坫 第一章前言 眦h 铘 p 鼬h 工 o ) 飞【l 眦h 铘 ：救 b e n z o i no rb e n z o i nh y d r a t e s c h e m e8 从l9 5 8 年b r e s l o w 提出了噻唑盐催化安息香缩合反应的机理之后到现 在，众多的化学家对这一反应进行了深入的研究。最近几年研究的重点是从动力 学或热力学的角度对其机理进行进一步的确定、氰离子等价物作为催化剂以及交 叉苯偶姻缩合、不对称苯偶姻合成等。现在，化学家们对安息香缩合反应机理的 研究已经比较成熟。 1 2 2 2 2s t e t t e r 反应 醛经过极性反转后所形成的卡宾与口，一不饱和酮( 酯) 发生1 ，4 一加成并给 出相应的1 ，4 一二羰基化合物的反应通常称为s t e t t e r 反应，也叫 m i c h a e l s t e t t e r 反应【3 0 】( s c h e m e9 ) 。 s c h e m e9 0 0 r 4 a v 人r 5 r r 跌鼍 f冷气 rw 第一章前言 该反应是由s t e t t e r 3 0 】首先发现的，其反应机理是噻哗卡宾首先对醛进行极 性反转，然后再与盯，夕一不饱和酮、酯、睛发生l ，4 一加成反应，分别给出了j ，一 二酮、4 一氧代羧酸酯和4 一氧代睛。在s t e t t e r 等发现噻唑盐在碱性条件下可以 催化醛与a ，夕一不饱和酮、酯和睛之间的m i c h a e l 加成反应后，他们还发现了睛 负离子液可以催化该反应的发生。而在此之前，睛负离子常用来催化b e n z o i n 缩合反应。s t e t t e r 反应通常可以分为分子间是s t e t t e r 反应和分子内的s t e t t e r 反应两种类型。 s t e t t e r 反应被发现后，化学家们对其进行了大量的研究。他们发现，n 一杂 环卡宾催化的s t e t t e r 反应不仅仅局限在溶剂中加热的条件下进行。y a d a v 圳 等发展了噻唑盐催化的s t e t t e r 反应，使该反应能够在非溶剂条件下进行。在微 波条件下，把反应底物和催化剂前体吸附在氧化铝表面，使反应在不存在溶剂的 条件下发生，与传统的在溶剂中加热条件下发生的s t e t t e r 反应相比较，反应时 间明显缩短，产率显著提高。2 0 0 2 年r a g h a v a n 3 2 】等报道了一例噻唑盐催化下的 固相s t e t t e r 反应，所得结果较好。芳香醛为底物时使用噻唑盐8 较好，脂肪醛 作为底物时噻唑盐1 6 作为催化剂更佳( e q 2 ) 。 o o h r l + r 2 c h o o h or l e q 2 + 厂m e n 芦c l 。 在s t e t t e r 发现分子间m i c h a e l s t e t t e r 反应后不久，t r o s t 3 3 】等就将它应用 到分子内的关环反应。在合成天然产物( 士) h i r s u t i ca c i dc 的时侯，他们巧妙 的设计了同时含有醛和a , p - 不饱和酮基团的反应物1 7 ，经分子内的s t e t t e r 反应 合成了天然产物( 土) h i r s u t i ca c i dc 的甲酯( e q 3 ) 。 9 州盯 丸芦 第一章前言 o h 2 0 t 0 0 1 c a t 7 - - - - - - - - - - - - - - - - e t 3 n ，i - p r o h 8 0 。6 7 e q 3 1 7 随后，分子内的s t e t t e r 反应被j “泛用于合成具有重要生理活性的苯并呋喃3 酮类化合物1 9 和苯并4 酮类天然产物以及类似物2 1 t 34 1 ，如下图所示，在研究 中，c i g a n e k 发现在反应体系中没有碱存在的情况下，化合物1 8 也可以进行分子 内的s t e t t e r 反应，可能是由于d m f 在其中充当了碱的作用。在碱性条件下，化 合物2 0 也很容易就发生了分子内的s t e t t e r 反应。 0 o 2 0 1 8f c o o m e 罢 于譬 0 r 1 9 o r 2 1 e q 4 c h 2 c o ，m e e q 5 s t e t t e r 反应研究近年来已经取得了明显的进展，并已经成为了最有价值的有 机合成反应之一。其除了在一些生理活性物质的合成以及天然产物伞合成中具有 广泛的应用价值外，它还被广泛地应用于其它领域，如杂环聚合物的合成【35 1 、 电化学材料的合成【3 6 1 、杂环化合物的合成【3 7 】和组合化合物库的合成1 3 8 】等方面。 1 2 2 2 3 醛与亚胺的反应 r e i d e r 3 9 】等报道了n 杂环卡宾催化的醛和酰基亚胺的反应，以此来合成a 氨基酮类化合物。在该反应中，底物的应用范同较广，并且，此反应的发现增加 l o 第一章前言 了n 杂环卡宾催化的酰基化反应的多样性( s c h e m e1 0 ) o r 。儿h c a t 7 1 0 m 0 1 e t 3 n c h 2 c1 2 3 5 3 0 m i n ft 。工n 且，堕一r ：瓜n 儿or 3 1 5 蹴q 蝴 i h l l i 1 2 2 2 4 酮参与的安息香类型的反应 除了h u n i n g 和w e h n e r 曾经报道过甲硅氧基阴离子能能够在非质子条件下加 成到亲电的酮上【4 0 】以及二磷酸硫胺类辅酶条件下对酮的脱羧安息香类型的加成 反应外【4 1 1 ，关于酮参与的非酶催化系统中的安息香类型的反应以前一直没有被 报道过。在不脱去c 0 2 情况下，醛酮偶联反应是否热力学可行一直不确定。2 0 0 3 年s u z u k i 研究小组在这方面的研究取得了突破性的进展，他们报道了n 杂环卡 宾催化下分子内醛酮反应。很多成熟的反应条件( 如乙醇作溶剂，n 杂环卡宾 作催化剂) 都能有效适用与分子内的醛酮反应( e q 6 ) 4 2 】。这类反应的一个显 著特点是官能团不用预活化，而且产物非常有价值。在这类反应中，n 杂环卡宾 催化反应的产率比氰离子催化反应的产率高。 r r 2 1 2 2 2 5 醛和醇的反应 2 0 m o l c a t 8 7 0 m 0 1 d b u - - - - - - - - - - - - - - - - - t b u o h 4 0 o no m o m e q 6 制备羧酸酯衍生物的合成方法主要是化学当量的活泼羧酸酯和适当的亲核 。= ，x o 八 n h 贮人 f = 2 + 第一章前言 试剂反应。这些合成方法具有广泛的实际用途。但是这些方法适用了过量的偶台 试剂并且形成了火量的副产物。为克服这些弊端，化学家们一直在寻找有效的催 化方法。官能团极性反转的反应为化学家开辟了一条从非传统角度审视键的切断 的路径。上文提到的醛的羰基极性反转反应以及s t e t t e r 反应被发现后，酰基阴离 子等价物的适用范围一直在被扩展。r o v i s 掣4 3 2 0 0 4 年报道了口一卤代醛在不同 n 一杂环卡宾催化下脱去卤素原子和醇反应生成羧酸酯的反应( e q 7 ) 舶v h 祟e q u i vb n o h 助j 1 嘶e q 7 u 1 一 p h 、八h 罱忑三巧助 o b n 7 在安息香缩合和s t e t t e r 反应中，醛的活化被认为是经历了亲核烯烃中i 日j 体 2 2 。r o v i s 认为连有离去基团的中间体2 2 ，当离去基团离去后则生成了烯醇中间 体2 3 ，2 3 发生互变异构转变为2 4 ，活性中间体2 4 和一份子醇反应生成酯，同 时n 杂环卡宾催化剂再生( s c h e m e1 2 ) 。 o 2 2 r s c h e m e1 2 和甲基一5 一( 氇乙基) 噻唑盐也用于其他n 杂环卡宾催化的有机反应，比 如酯交换反应【4 4 1 、t ，一不饱和醛与醛酮的反应【4 5 1 等，化学家也进行了一定的 研究，但是发现噻唑盐的催化效率不是很好。 1 2 第一章前言 1 3 4 - 甲基导乙基) 一噻唑的合成 4 _ 甲基一5 一( 一羟乙基) 一噻唑作为一种食用香料，可以添加于食品、肉类和 海产品中，因而在这些领域有一定的需求。而且，4 - 甲基一5 一( 夕一羟乙基) 一噻唑 与卤代烃生成的噻唑盐在碱的作用下生成的n 杂环卡宾是化学家最早研究的一 种具有催化活性的n 杂环卡宾，也一直受到化学家的青睐，被应用到多种有机 化学反应的研究当中。冈此，合成4 _ 甲基一5 一( 氇乙基) 一噻唑一直是化学家关 注的问题。4 - 甲基一5 一( 夕珞乙基) 一噻唑可以从硫胺素的分解而得到，但是化学 合成则显得更为重要。早在2 0 世纪初就有人开始研究【46 | ，即以3 卤一3 乙酰丙醇 与硫代甲酰胺反应( e q 8 ) 。 o 人o h i + x s 少r h o + h c ! + h 2 0e q 8 以后的研究多数并未在原理上有什么变化，都是通过h a n t z s c h 法以q 卤代 羰基化合物和硫代甲酰胺为原料合成噻唑环，只是所用的原料有所不同，或者是 采取了各种措施以提高产率。但是也有其他的合成方法，特别是前苏联的科学家 在这方面作了大量的工作，如用2 甲基2 ，3 二氯4 7 5 二氢呋喃代替3 卤3 乙酰 丙醇。另外也有人用硫脲代替不太稳定且对环境污染严重的硫代甲酰胺，很显然 生成的噻唑环上多了一个胺基，所以常用胺基重氮化和水解方法将其除去【4 7 1 。 4 - 甲基一5 一( 氇乙基) 一噻唑的合成方法众多，现将文献中常见的合成方法 总结为以下三种类型： 从o o 一厶一皑磐船 h 。瑚矗佣7 2 6 2 9 2 7 so h + h 2 0 a c 2 0 l o a 。 i c i 2 8 第一章前言 以乙酰乙酸乙酯为原料台成口一乙酰一j ，一丁内酯，然后经卤代、水解开环( 或 水解开环后酯化) 合成口一卤代羰基化合物，该化合物与硫代甲酰胺经h a n t z s c h 方法合成噻唑环。到目前为止的众多合成方法都遵循上述的反应历程，只是起始 原料不尽相同。r y m o r e v n 4 8 】等人以2 6 为起始原料得产物硫噻唑；b u c h m a n 4 6 a 9 等人是分别以2 7 和2 8 为起始原料得到了产物；前苏联专利以2 9 为原料在碱性 条件下水解得到产物。 从c 。带姒。h 当从毗 h o s n h 少h h 3 t h o m a s 5 0 】等人于1 9 5 3 年发表文章，以2 甲基呋喃为原料经开环、合环、卤 素加成，最后经h a n t z s c h 法合成噻唑环。随后，他们又详尽的研究了从3 0 到产 物的关环反应，并申请了专利。 m e t h o d3 ： 2 6 立k 。h ! 竺h 。父 h o c l p 坐竺lh 。爿+ 芦一h o 、么s 入n 2 + z n o j e k t 4 7 1 等人以2 6 为原料进行反应，用硫脲代替了不稳定的并且污染环 1 4 第一章前言 境的硫代甲酰胺反应。2 位多出一个氨基经过重氮化、还原除去。 比较这三种路线可以发现，路线3 虽然用硫脲替代了硫代甲酰胺，解决了对 环境的污染以及不稳定等问题，但是增加了重氮化以及还原等步骤，且这些反应 的反应条件相对苛刻，要在低温下反应，产物的收率不高。增加合成步骤对产物 的总的收率也影响巨大。路线2 反应条件温和，每步收率也都可以达到7 0 以上， 但是过程中用到了具有毒性的氯气，如果要实现工业化，对生产设备要求较高， 且存在环境污染问题。方法1 反应条件温和，相对于后两种方法具有一定的优势。 此方法也是化学家用来合成扣甲基。一( p 一羟乙基) 一噻唑进行n 杂环卡宾催化 研究的主要合成路线。但是方法l 也存在一个问题，就是2 5 的合成要用到环氧 乙烷且该方法产率较低。环氧乙烷沸点低，对实验操作具有一定的要求。 以上就是目前为止在文献中经常提到的三种类型的4 - 甲基一5 一( 卢一羟乙基) 一噻唑制备过程。1 9 3 6 年t o d d 5 1j 等人曾经也报道过一条合成扯甲基一5 一( 一羟乙 基) 一噻唑的路线，但是在之后研究合成方法的文献中很少有人提到这条路线。 m e t h o d 4 ： 少o 。八+ 酐。h 且强。八厨会 2 5 h 。瑚丛爷一爷呲 本文的选题与研究内容 oo oo o a c 4 一甲基一5 弋萨羟乙基) 一噻唑作为一种名贵的香料。可以添加于食品、肉类和 海产品中，因而在这些领域有一定的需求。并且其作为能产生n 杂环卡宾的前 体被运用到众多的有机小分子催化反应的研究中。因此，4 _ 甲基一5 0 舛至乙基) 一 噻唑的化学合成一直受到化学家的重视。探索更好的合成4 _ 甲基- 5 弋弘羟乙基) 一 噻唑的路线或者改进已有路线以提高产物产率也就成了本文选题的主要原冈。 通过上述分析发现常见的三种类型4 _ 甲基一5 弋肛羟乙基) 一噻唑的合成路线 中，方法一相比较于后两种方法具有一定的优势，此方法也是化学家常用的台成 第一章前言 路线。这条路线中的问题就是环氧乙烷的应用，以及比较低的收率。找寻其他路 线合成位- 乙酰- 丫- 丁内酯就成为本文的主要研究内容之一。 1 9 3 6 年t o d d 等人报道的合成路线即方法4 中存在的主要问题就是化合物3 l 产率太低，不具有太大的合成意义。因此找寻其他路线合成化合物3 l 就成了本 文的另一个主要的研究内容。 1 6 第_ 二章实验部分 2 1 实验仪器与试剂 第二章实验部分 b i o r a dw i n i rp r o 红外光谱仪；t r a c e d s q 气质联用仪。 所有试剂和溶剂均为分析纯。 2 2 合成设计方案 合成路线一： o 合成路线二： o + 八。八竺 2 5 s o ，c i ， 二_ 2 6 梦矗摹。h 八。八on 入+ 殄。八0 _ p h c o o c p h 八八。入+ 殄。八_ 一 h o nn a o h 多c o o o 1 7 o e t ! q 些， o a c oo o o a c 第二章实验部分 2 3 实验操作 合成路线一： 2 3 1 弘乙酰吖- 丁内酯的制备 0 0 + 0 2 5 操作1 ： 在装有机械搅拌、温度计、回流冷凝管、恒压滴液漏斗的2 5 0 m lg t tu 烧瓶 中加入2 5 9 乙醇钠，3 0 m l 乙酸乙酯，搅拌并开始加热，当升温到一定程度时开 始滴加2 0 m l y 丁内酯，并维持在该温度，滴加完毕后继续反应3 h 。反应完后， 用h 2 s 0 4 溶液酸化后，用n a 2 c 0 3 溶液中和至中性。之后，用1 0 0 m l c h 2 c 1 2 分两 次进行萃取，合并有机相后用无水m g s 0 4 干燥，滤去m g s 0 4 ，蒸除c h 2 c 1 2 用水 泵除去低沸物后用油泵进行减压蒸馏，收集5 5 6 0 c 5 6 p a 馏分。 操作2 ： 在装有机械搅拌、温度计、回流冷凝管的三v i 瓶中加入6 9n a 和1 0 0 m l 绝 对乙醇，冷凝管顶部加c a c l 2 干燥管。n a 在搅拌下全部溶解后将回流装置改成 蒸馏装置，加热至8 0 c 开始滴加2 0 m l y - 丁内酯与2 5 m l 乙酸乙酯的混合物，并 继续加热9 5 c 开始蒸出乙醇，滴加完毕后再补滴加1 5 m l 乙酸乙酯。滴加完后改 蒸馏装置为回流装置，加热回流2 h 。反应完后进行后处理，同操作1 。 2 3 2 3 氯3 乙酰丙醇的制备 2 52 6 0 c l 2 7 0 h 。6 第二章实验部分 在装有同流冷凝管、恒压滴液漏斗、温度计、电磁搅拌的2 5 0 m l 三口瓶中 加入2 0 m l a - , 酰丫丁内酯，恒压漏斗顶部用空心塞密封，回流冷凝管顶部接 n a o h 溶液酸气吸收瓶，吸收瓶另一口接大气。加热升温到4 0 c 后开始滴加2 0 m l 硫酰氯，温度维持在4 0 - 4 5 。c ，滴加完后继续反应1 h 。反应完后，冷却，用水泵 抽去低沸物，得到粗产物2 6 。 在装有冷凝管和温度计导气管的2 5 0 m l 三口瓶中加入粗产物2 6 ，并加入 1 4 0 95 的h c i 溶液，导气管末端没入装有澄清石灰水的烧杯中。电磁搅拌并升 温至8 5 c ，维持温度在8 5 9 0 。c 待烧杯中没有气泡产生后停止加热，冷却至室温， 用n a 2 c 0 3 溶液中和至中性。之后，用1 5 0 m l c h 2 c 1 2 分三次进行萃取并合并有机 相，有机相用无水m g s 0 4 干燥，滤去m g s 0 4 ，蒸除c h 2 c 1 2 用水泵除去低沸物后 用油泉进行减压蒸馏，收集6 0 7 0 c 6 0 p a 馏分，得产物1 5 9 ，两步总收率( 以 乙酰- y 丁内酯计算) 为6 1 。 2 3 3 4 - 甲基_ 5 硝圣乙基) 一噻唑的制备 h o o 0 h 在3 0 。c 下，边搅拌边将2 5 9p 2 s 5 分批缓慢的加入到5 0 m l 甲酰胺中，加完后 继续在该温度下搅拌2 h ，之后冷却室温搅拌4 8 h 。待反应物成黄色粘稠物后，将 其加热至7 5 c 后开始滴加1 0 m l3 氯3 乙酰丙醇，滴加完后，在继续反应3 h 后 冷却，用c h 2 c 1 2 洗涤反应物数次，蒸除c h 2 c 1 2 用水泵除去低沸物后用油泵进行 减压蒸馏，收集7 0 8 0 c 4 5 p a 馏分，得产物4 5 9 ，产率为3 1 。 合成路线二： 2 3 4a ( 1 3 乙酰氧乙基) 乙酰乙酸乙酯的制备 1 9 +f；l +hj s 几 。几 一 第_ 二章实验部分 方法一： 儿oh + c 。h 上幔。 c 笠n a o 超e t少o h + c l o h - 且儿o 一c i 斗 oo o e t 3 1 o a c 在装有分水器、同流冷凝管、温度计、电磁搅拌的2 5 0 m l 三口瓶中加入4 0 m l 2 氯乙醇、4 5 m l 冰醋酸、5 0 m l 甲苯和5 m l 浓硫酸，分水器顶端接回流冷凝管， 加热至1 1 0 c ，在该温度下回流数小时，待分水器中无水再产生时停止加热，冷 却，用饱和n a ：c 0 ，溶液中和至中性，再用n a c l 溶液洗涤两次后取有机相进行水 泵减压蒸馏，收集5 6 6 0 c 1 3 2 5 p a 馏分，得产物2 一氯乙醇乙酸酯4 8 9 ，产率为 6 5 7 。 在装有回流冷凝管、恒压滴液漏斗、温度计、机械搅拌的四口瓶中加入2 9n a ， 5 0 m l 绝对乙醇，加热至8 0 c ，待n a 全部溶解后继续反应半小时后开始滴加 1 0 m l 乙酰乙酸乙酯，滴加完后加热到1 0 0 并维持该温度不变，开始滴加1 5 m l 2 一氯乙醇乙酸酯，滴加完后继续反应9 h ，停止加热、冷却至室温。用盐酸中和 至中性后，再用1 0 0 m lc h 2 c 1 2 进行萃取，有机层用无水m g s 0 4 干燥，滤去m g s 0 4 ， 减压蒸除c h 2 c 1 2 和过量的乙醇后，用油泵进行减压蒸馏，收集8 0 8 5 c 6 0 p a 馏 分，得到产物3 l3 9 ，产率为1 0 。 方法二： o 0 少八。入+ o i f 入o oo - p h c o o c p h 0 e t u a c 3 l 将过氧化苯甲酰溶于醋酸乙烯酯与乙酰乙酸乙酯的混合液中，并将其放入恒 压滴液漏斗中。在装有回流冷凝管、恒压滴液漏斗、温度计，电磁搅拌的5 0 0 m l 三口瓶巾加入1 3 0 m l 乙酰乙酸乙酯，加热至1 5 0 c 并保持该温度，开始缓慢滴加 反应物混合液，滴加完后继续反应1 h 后，停止加热、冷却。用水泵蒸除溶剂乙 酰乙酸乙酯后，改用油泵进行减压蒸馏，收集8 2 8 6 c 6 2 p a 馏分。 第二章实验部分 2 3 53 氯3 乙酰丙醇乙酸酯的制备 oo o e t 0 a c s o ，c 1 ， o o 0 a c 盯h ，o o 八，o a c i c l 在装有回流冷凝管、恒压滴液漏斗、温度计、电磁搅拌的2 5 0 m l 三口瓶中 加入2 0 m l 口( 乙酰氧乙基) 乙酰乙酸乙酯，恒压漏斗顶部用空心塞密封，同 流冷凝管顶部接n a o h 溶液酸气吸收瓶，吸收瓶另一口接人气。加热升温到4 0 。c 后开始滴加1 2 m l 硫酰氯，温度维持在4 0 4 5 。c ，滴加完后继续反应l h 。反应完 后，冷却，用水泵抽去低沸物，得到粗产物口一氯一口( p 乙酰氧乙基) 乙酰乙酸 乙酯。 在装有冷凝管i 温度计和导气管的2 5 0 m l 三口瓶中加入粗产物a 氯a ( 伊 乙酰氧乙基) 乙酰乙酸乙酯，并加入3 0 9 浓度为1 5 的h 2 s 0 4 和10 m l 冰醋酸， 导气管末端没入装有澄清石灰水的烧杯中。电磁搅拌并升温至9 0 c ，维持温度 在9 0 9 5 c 待烧杯中没有气泡产生后停止加热，冷却至室温，用n a 2 c 0 3 溶液中 和至中性。之后，用1 0 0 m l c h 2 c 1 2 分三次进行萃取并合并有机相，有机相用无 水m g s 0 4 干燥，滤去m g s 0 4 ，蒸除c h 2 c 1 2 用水泵除去低沸物后用油泵进行减压 蒸馏，收集6 5 7 5 c 6 2 p a 馏分，得产物9 9 ，两步总收率( 以铲乙酰丫- 丁内酯计 算) 为5 3 。 2 3 6 4 - 甲基_ 5 弋户乙酰氧乙基) 一噻唑的制备 p 2 s 5 2 l o c l +_iv h o 儿 nh s 几 第二章实验部分 在3 0o c - f ，边搅拌边将2 5 9p 2 s 5 分批缓慢的加入到5 0 m l 甲酰胺中，加完后 继续在该温度下搅拌2 h ，之后冷却室温搅拌4 8 h 。待反应物成黄色粘稠物后，将 其加热至5 5 c 后开始滴加1 0 m l3 氯3 乙酰丙醇乙酸酯，滴加完后，在继续反应 3 h 后冷却，用1 0 0 m l c h 2 c 1 2 洗涤反应物数次，蒸除c h 2 c 1 2 用水泵除去低沸物后 用油泵进行减压蒸馏，收集8 5 9 0 c 4 6 p a 馏分，得产物3 5 9 ，产率为2 9 。 2 3 7 4 - # 基一5 _ 伸乙基) 一噻唑制备 h o n a o h 在装有回流冷凝管、温度计的2 5 0 m l 三e l 瓶中加入1 0 m l 4 甲基一5 o o | 3 1 | 八八咀+ 人a 我们用醋酸乙烯酯代替1 辛烯进行自由基引发的烯烃连锁加成反应，尝试在 自由基引发下，由乙酰乙酸乙酯向醋酸乙烯酯进行加成连锁反应制取a ( 夕乙 酰氧乙基) 乙酰乙酸乙酯，反应的自由基历程表示如下： oo 少j o e t 曰曰 p h c o o c p h o o o o e