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可降解聚乳酸羟基磷灰石有机无机杂化材料 的制备及性能研究 摘要 本实验较深入地研究了纳米羟基磷灰石与聚d ，l 一乳酸( p d l l a ) 的复合及复合 材料的性能。 首先，以硝酸钙和磷酸二氢铵为原材料，采用溶液反应法合成了纳米羟基 磷狄石，探讨了反应温度、溶液p h 值对h a 合成的影响。 其次，基于溶液反应法，以正丁醇为表面处理剂，共沸蒸馏，制备出长径比约 为2 5 ：1 柱纳米羟基磷灰石( h a ) 。与未经表面处理的h a 相比，h a 经正丁醇表面 处理后，晶化温度降低2 0 0 左右，晶粒尺寸减小2 3 左右，且团聚现象明显改善： 根据表面活性剂( 十六烷基三甲基溴化铵，c t a b ) 的模板原理合成了具有介 孔结构的h a ：应用d s c 、s e m 、f t - i r 、x r d 等表征手段对纳米h a 及介孑l h a 的微观结构进行了研究。 最后，采用溶液共混、超声波处理的办法合成了不同比例分配的p d l l a h a 复合材料，对复合材料的体外降解行为进行了考察，同时对降解前后复合材料体系 的结构和性能进行了表征。研究表明，p d l l a ，h a 的热稳定性较纯p d l l a 有所提高； 复合材料的体外降解包含有机组分的降解和无机组分的钙化两个过程，与纯p d l l a 材料相比，复合材料中的h a 对p d l l a 的降解有明显抑制作用。 关键词：羟基磷灰石 聚d ，l 乳酸纳米介孔生物活性复合材料 s t u d y o nt h ep r e p a r a t i o na n d p r o p e r t i e so fd e g r a d a b l e p o l y ( d ，l ) l a c t i ca c i d ，h y d r o x y a p a t i t e o r g a n i c - i n o r g a n i ch y b r i dm a t e r i a l a b s t r a c t t h ep r e p a r a t i o na n dc h a r a c t e r i z a t i o no fc o m p o s i t e sw i t hp o l y ( d ，l ) l a c t i ca c i d ( p d l l a ) a n ds y n t h e s i z e dn a n o - h y d r o x y a p a t i t eh a v e b e e ns t u d i e di nt h i sp a p e r f i r s t l y ，t h ep r o c e s st os y n t h e s i z en a n o - h y d m x y a p a t i t e ( h a ) w i t hc a l c i u m - n i t r a t ea n da m m o n i u m d i h y d r o g e n p h o s p h a t ew a ss t u d i e d t h em a i ne f 托c tf a c t o r s s u c ha sr e a c t i o nt e m p e r a t u r e ，t h ep hv a l u eo fs o l u t i o np ，c o nt h ep e r f o r m a n c eo f h aw e r es t u d i e d s e c o n d l y ，n - b u t y l a l c o h o lw a su s e da ss u r f 她et r e 砷m e n t a g e n t t o p r e p a r e n a n o - h y d m x y a p a t i t e ( h a ) ( l dr a t i oi sa b o u t2 5 1 ) b ya z e o o p i cd i s t i l l a t i o nb a s e do n s o l u t i o nr e a c t i o nm e t h o d c o m p a r e dw i t ht h eu n t r e a t e dh a ，a n e r 廿e a t e db yn - b u t y l a l c o h 0 1 ， t h ec r y s t a l l i n et e m p e r a t u r eo fh aw a sd e c r e a s e db yt w oh l j n d r e dc e n t i g r a d e ，t h ec r y s t a l l i t e d i m e n s i o no f h aw a sr e d u c e db yt w ot h i r d s ，m o r e o v e r t h ep a n i c l ea g 留e g a t i o np h e n o m e n a w a sd e c r e a s e do b v i o u s l y t h es y n t h e s l so ft h ec o m p o u n dh aw i t ham e s o s t r u c t u r e d f r a m e w o r kw a sa c h i e v e db yu s eo fc t a b n a n o p a r t i c l eh aa n dm e s o p o r o u sh a w i t hh i g hs u r f a c ea r e a sw e r ec h a r a c t e “z e db yx r d ，f t i r ，d s c ，s e m ，t e ma n d b e t t h i r d ly ，c o m p o s i t e sw i t hp d l l aa i l dh aw e r ep r e p a r e db ys u d t h ed e g r a d a t i o n “p e r i m e n ti nv i t r oh 勰a l s ob e e nc a f r i e do u tt o t e s tt l l ed e 鲜a d a t i o nb e h a v i o ro ft h e c o m p o s i t e s c o m p o s i t e sw e r ec h a r a c t e r i z e da n da n a l y z e db yd s c ，s e ma n di r t h e r e s u l t ss h o w ：t h e 珊a ls t a b i l i t yo fc o m p o s i t ei sb e 讹rt h 眦p d l l a t h e r ea r ct 、v 0s t a g e si n v i t r od e g r a d a t i o no fc o m p o s i t e s ，o n ei sd e 鲈a d a t i o no fm eo r g a n i cm a t e r i a l ，t l l eo 也e ri s c a l c i f i c a t i o no ft h ei n o r g a n i cm a t e r i a l c o m p a r e d 、v i t hp d l l a ，n l ed e g r a d a t i o no f c o m p o s i t e sc a r ib ee 行e c t i v e l yb u 玎e r e d b yh a k e yw o r d s ：h y d r o x y a p a t i t e ，p o l y ( d ，l ) l a c t i ca c i d ，n a n o m e t e r ，m e s o p o r e b i o a c t i v i t y ，c o m p o s “e 插图清单 图1 一l ：直接缩聚法制备聚乳酸 图1 2 ：开环聚合法制备聚乳酸 图2 1 ：h a 合成的工艺流程图 图2 2 ：介孔羟基磷灰石制备的工艺流程 图2 3 ：非架桥羟基间的脱水 图2 4 ：相邻胶粒表面的非架桥羟基间相互作用产生硬团聚 图2 5 ：正丁醇脱水消除硬团聚机理模型 图2 6 ：表面处理前后的纳米h a 的i r 谱图一 图2 7 ：由表2 4 得到的b 与2o 关系曲线， 图2 8 ：未处理的h a 的x r d 图2 9 ：经正丁醇共沸处理后的h a 的x r d 图2 1 0 ：h a 煅烧前的d s c 曲线 图2 1 l ：l a 的t e m 照片( 未经正丁醇处理) 图2 1 2 ：h a 的t e m 照片( 经正丁醇处理) 图2 1 3 ：介孔h a 的i r 图2 1 4 ：经过c t a b 处理过的h a ( 5 0 0 0 0 ) 图2 15 ：经过c t a b 处理过的h a ( 2 5 0 0 0 ) 图2 16 ：介孔h a 的吸附等温线 图2 1 7 ：介孔h a 的孔径分布曲线 图2 18 ：介孔的比表面积s 。 图2 1 9 ：h a c t a b 复合物煅烧前的d s c 曲线 图3 1 ：降解过程中的p l a 的反应方程式 图3 2 ：降解过程中p 乩l a 卧复合材料的水解液p h 分布曲线 图3 3 ：p d l l a h a 复合材料的d s c 曲线 图3 4 ：复合材料的i r 图 图3 5 ：氢键作用力示意图 图3 6 ：钙氧离子静电作用示意图 图3 7 ：复合材料的x r d 衍射曲线 图3 8 ：降解前复合材料的s e m 照片( l o o o o ) 图3 9 ：降解前复合材料的s e m 照片( 5 0 0 0 ) 一 图3 1 0 ：复合材料降解6 周后的s e m 照片( 2 0 0 0 0 ) 图3 1 1 ：复合材料降解1 2 周后的s e m 照片( 2 0 0 0 0 ) 一 图3 1 2 ：复合材料降解1 2 周后的s e m 照片( 1 0 0 0 0 ) n i 石石m垤体”拇如班瑟扎翦“烈筋拍”端勰弱靳”瑚强川州川 一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一一 表2 1 ： 表2 2 ： 表2 3 ： 表2 4 ： 表2 。5 ： 表2 6 ： 表3 1 ： 表3 2 ： 表格清单 主要实验药品 主要实验仪器 加热温度对h a 的影响 仪器本身宽化引起的参数b 与2o 的关系 由s h e r r e r 公式计算出h a 粉体的晶粒大小 由s h e r r e r 公式计算出的处理过的h a 粉体晶粒大小 主要实验仪器 水解过程中复合物水解液的p h 变化情况 他坦如n丝孔” 独创性声明 本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。据我所 知除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果 也不包含为获得 金胆王些盔堂 或其他教育机构的学位或证书而使用过的材料。与我一同 工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示谢意。 学位论文作者签名 彦迫弘 签字日期：翔。1 年6 月7 日 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解盒蟹：i 些厶堂有关保留、使用学位论文的规定，有权保留并向国 家有关部或机构送交论文的复印件和磁盘，允许论文被查阅和借阅。本人授权佥9 2 工业本堂可 以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或扫描等复制手 段保存、汇编学位论文。 ( 保密的学位论文在解密厩适用本授权书) 学何论文作者签名 孝& 札 签字日期争叼厂年6 月7 日 学位论文作者毕业后去向 作单位： 通讯地址： 导师签名： 参公么似，n ，q 签字日期；挑哥6 月刁日 电话 邮编 致谢 本论文从选题到定稿，是在我的导师王华林教授的悉心指导和真切关怀下 完成的，王老师渊博的知识、敏锐的思维、严谨、求是的治学态度和敬业精神 给我留下了深刻的印象。虽然学习时间并不长，但从尊师身上我不仅学到了知 识，而且也学会了许多做人的道理。在此谨向王老师致以最诚挚的谢意和衷心 的祝福。 感谢史铁钧教授对我的关怀和指导，史老师严谨的治学态度、一丝不苟的 敬业精神，给我留下了深刻的印象，值得我终身学习。在此向他表示最诚挚的 谢意和衷心的祝福。 同时，在学习期间得到了翟林峰老师，王继植老师，唐述培老师以及理化 测试中心杭国培、陆亚玲等老师的关心和帮助，在此，谨向他们表示衷心的感 谢! 感谢本课题组的盛敏刚，徐勇智，周玉波，王新力，廖若谷，周丹红，李 海琴，曹康丽，唐超，方明山等同学给予我的关心和帮助。 感谢所有关心和爱护过我的老师和同学。 最后，我要深深地感谢我的父母和家人，他们无私的关怀和鼓励是我求学 成长过程中最大的动力和精神支柱。 转眼三年飞逝，我将踏上新的征途。在新的征途中我会时刻记住各位老师 与亲人对我的关心与教导，以努力工作回报各位老师的厚爱。 李延红 2 0 0 5 年6 月1 0 日 第一章绪论 人体组织和器官因为疾病、意外事故或先天异常等因素受到损伤而丧失 其原有的功能，为了挽救生命、治疗伤残、提高人类的生活质量，应用生物 医用材料或制品来修复、替换人体病变或损伤的组织器官已是医学临床上常 用的途径。在众多疾患中，骨缺损和病变是骨科临床常见的难题，我国每年 因为各类事故、疾病引起的骨缺损或骨损伤患者约3 0 0 万人，骨骼不健全人 群刚达1 0 0 0 万人。所以研制开发理想的骨替换生物材料吼修复骨缺损，矫治 先天畸形，恢复硬组织的形态和功能一直是人们追求的目标。 由于生物医用材料是与生物活体组织联系或植入活体内起定的生物功 能因此要求生物材料必须具备良好的生物相容性、降解性、一定的机械强 度私可塑性、以及良好的材料细胞界面i l l ，这样才能既出色的完成补缀功能 又不会对周围组织和血液产生不良影响1 7 j 。 目前，随着科技的发展，骨组织工程的兴起为解决这一难题提供了新思 路。骨组织工程是材料科学与生命科学之间的一个新的交叉领域，它是利用 具有成骨能力或潜能的种子细胞与生物材料复合，体外培养后植入体内，通 过新生的骨组织修复骨缺损，是最理想的治疗模式。其中研制合适的生物材 料是骨组织工程研究的重要内容、关键环节，已成为各国科研工作者开发的 热点。 1 1 文献综述 为了解决骨缺损和骨病变患者的痛苦，研制理想的生物医学材料用于骨 科艋床的治疗，成为医学和生物材料科学领域的一个重要课题。长期以来， 人们为寻求理想的骨替换材料进行了不懈的探索。目前用于骨缺损修复的替 代材料主要有医用金属合金材料、生物陶瓷材料、生物高分子材料、生物复 台材料等。 1 1 1 医用金属合金材料 医用金属合金材料是应用最早的选用的材料，由于它具有较高的力学强 医用金属合金材料是应用最早的选用的材料，出于它具有较高的力学强 第一章绪论 人体组织和器官因为疾病、意外事故或先天异常等因素受到损伤而丧失 其原有的功能，为了挽救生命、治疗伤残、提高人类的生活质量，应用生物 医用材料或制品来修复、替换人体病变或损伤的组织器官已是医学临床上常 用的途径。在众多疾患中，骨缺损和病变是骨科临床常见的难题，我国每年 因为各类事故、疾病引起的骨缺损或骨损伤患者约3 0 0 万人，骨骼不健全人 群则达l o o o 万人。所以研制开发理想的骨替换生物材料以修复骨缺损，矫治 先天畸形，恢复硬组织的形态和功能，一直是人们追求的目标。 由于生物医用材料是与生物活体组织联系或植入活体内起一定的生物功 能，因此要求生物材料必须具备良好的生物相容性、降解性、一定的机械强 度和可塑性、以及良好的材料细胞界面，这样才能既出色的完成补缀功能， 又不会对周围组织和血液产生不良影响【2 】。 目前，随着科技的发展，骨组织工程的兴起为解决这一难题提供了新思 路。骨组织工程是材料科学与生命科学之间的一个新的交叉领域，它是利用 具有成骨能力或潜能的种子细胞与生物材料复合，体外培养后植入体内，通 过新生的骨组织修复骨缺损，是最理想的治疗模式。其中研制合适的生物材 料是骨组织工程研究的重要内容、关键环节，巴成为各国科研工作者开发的 热点【3 】o 1 1 文献综述 为了解决骨缺损和骨病变患者的痛苦，研制理想的生物医学材料用于骨 科临床的治疗，成为医学和生物材料科学领域的一个重要课题。长期以来， 人们为寻求理想的骨替换材料进行了不懈的探索。目前用于骨缺损修复的替 代材料主要有医用金属合金材料、生物陶瓷材料、生物高分子材料、生物复 合材料等。 1 1 1 医用金属合金材料 医用金属合金材料是应用最早的选用的材料，由于它具有较高的力学强 度能够起坚强固定、负重肢体的作用，因此一度成为矫形外科和骨科领域 中内固定材料的首选。目前所用的医用合金主要是不锈钢、钴基合金以及钛 和钛合金，主要用于骨骼、关节、牙齿等硬组织的修复和替换。其中钛和钛 合金具有良好的生物相容性，接近骨的弹性摸量，抗疲劳，耐腐蚀，因而受 到重视。医用金属和合金的主要缺点是不具有生物活性，与骨的结合只是 种机械锁合，难于和生物组织形成牢固的结合。其次，金属、合金等固定物 腐蚀释放的金属离子可对局部组织造成炎症，即使表面未发生腐蚀的金属内 固定物，其周围组织中的c o ，c r ，n i ，m o ，a l 等金属离子浓度也很高。对周围 软组织和骨组织产生慢性刺激，造成溶骨，引起临床症状1 4 1 。第三，金属材料 不能降解，骨愈合后需再次手术取出增加病人经济上、心理上及身体上的 负担。目前，除了优化材料的整体性质外，主要通过表面涂层进行改性处理， 以提高其生物稳定性。 1 1 2 生物陶瓷 由于金属材料本身所固有的以上不足，人们转而研究无机生物材料充当 骨科内植物的可能性，具体包括：氧化铝陶瓷( a a 12 0 3 ) 、生物活性玻璃 ( n a 2 0 s i 0 2 c a o p 2 05 ) 以及硫酸钙、碳酸钙、三磷酸钙、羟基磷灰石等钙磷陶 瓷，其中最早应用的是石膏。18 9 2 年d r e e s m a n 第一次用石膏作骨填充材料， 其生物相容性较好。缺点是吸收太快，通常在新骨未长成就消耗殆尽，造成 塌陷，因此在许多情况下是不成功的。珊瑚具有与人骨相似的微孔结构和无 机成分，它的主要成分是碳酸钙，1 9 7 5 年c h e r o f f 等【5 】从珊瑚中去除有机质提 取多孔碳酸钙并用作狗的腿骨和胫骨植入材料，结果表明材料界面孔径达 1 4 0 1 6 0 微米，术后一年7 5 的样品骨显示对珊瑚质的完全吸收。天然珊瑚经 “热一液交换反应”后，其主要成分变为羟基磷酸钙( ( c h a ) ；以珊瑚制的羟 基磷酸钙( c h a ) 作为移植替代物，具有骨传导作用，但缺乏骨诱导性【6 】。目前 广泛应用的可吸收生陶瓷为b 三磷酸钙( p t c p ) ，它具有良好的生物相容性， 较低的局部炎症反应和异体组织反应，因此自1 9 2 0 年开始研究以来发展较快， 在临床上的应用以牙科为主。但p t c p 同样无骨诱导性，并且其降解有相当 部分是以粒子形式释放，而不是“离子”溶解，粒子在体内聚集。容易造成 对淋巴系统的伤害【7 1 。在各种无机骨替代材料中，羟基磷灰石由于其自身是人 2 体骨组织中主要的无机成分，与人体组织具有良好的相容性，并能与骨组织 形成骨性结合，比之其他骨替代材料，拥有不可比拟的优势。因而在新型骨 替代材料研究中占有及其重要的地位。 1 1 3 羟基磷灰石 羟基磷灰石，分子式为c a l o ( p 0 4 ) 6 ( 0 h ) 2 ，英文名称为h y d r o x y a p a t i t e ，简 写作：h a ，钙磷原子比c a ，p = 1 6 7 ，属磷酸钙陶瓷中的一种生物活性材料【8 1 。 它是骨骼的主要成分，具有极好的生物活性、生物相容性以及骨传导性，能 与骨组织形成骨性结合，为新骨的形成提供生理支架作用，因而在新型骨替 代材料研究领域中占有及其重要的地位。它是目前齿科和骨科临床上对破损 牙齿和骨修复所喜用的重要替代材料归】，还应用于电子、表面科学以及药物缓 释等领域i l 。其主要不足是作为烧结材料太脆，尤其是抗疲劳性能差，尚不 能用于可承重骨的修复，因此在满足良好生物相容性的基础上，如何提高h a 的强度，只能从改变材料的微观结构以及研制复合材料等方面加以考虑。 1 1 3 1 羟基磷灰石的合成 h a 的合成原料是钙盐和磷酸盐，常用的合成方法有干法、湿法、水热法 等【9 】： ( 1 ) 干法( 固相反应法) ：利用粉末原料等进行高温固相反应。由于是 固相反应，该法反应速度慢，需长时间的反应，生成产物粒径大，原料粉需 长时间混磨，过程易粘污，产物的活性差。典型反应式如下： c a p 2 0 7 + c a c 0 3 1 2 f m n 二+ c a l o ( p 0 4 ) 6 ( o h ) 2 水蒸汽 ( 2 ) 水热合成法：水热合成可以分为水热沉淀和水热结晶，水热法合成 的实质是把前驱物如c a h p 0 4 等放入加热加压的水热介质中溶解并反应，进而 成核、生长，最终形成具有一定粒度和结晶形态的晶体。与其它化学方法比 较，水热法制备h a 粉体由于不需要高温焙烧等后处理工艺，避免了在这些过 程中可能产生的粉体颗粒之间的硬团聚，制备工艺较为简单；粒子纯度高、 分散性好，粒径小分布范围窄，但生产周期长，能耗大，成本高，反应条件 对产物影响大。 典型反应式如下： 3 c a h p o 2 h ：o 竺：乏_ c a - 。( p o ) 。( o h ) ： ( 3 ) 湿法( 溶液反应法) ：利用溶液反应控制低温可大量高效地合成低晶 质h a p a 此法装置简单，易得组成均匀、粒度细的陶瓷粉末，本法主要有两 种典型方法。 a 可溶性钙盐与磷酸盐溶液的复分解反应，该法的特点是操作简单，但 易产生团聚，需高温处理，生成h a 沉淀的反应式为： lo c a ( n 0 3 ) 2 + 6 n h 4 h 2 p 0 4 + l4 n h 4 0 h = 二二= c a io ( p 0 4 ) 6 ( o h ) 2 + 2 0 n h 4 n 0 3 + 1 2 h 2 0 副产物为n h 4 n 0 3 ，产品需要洗涤。 b 酸碱中和反应，反应式为： 10 c a ( o h ) 2 + 6 h 3 p 0 4i = = ca lo ( p 0 4 ) 6 ( o h ) 2 + 18 h 2 0 反应唯一的产物为水，不需洗涤，但反应属于液固多项反应，需反应 时间长，常温下易形成溶胶产物，固液分离困难。 ( 4 ) 溶胶凝胶法【】：即前驱体在一定条件下水解，形成溶胶，然后经 过溶剂挥发及加热等处理，使溶胶转变成网状结构的凝胶，在经过适当的后 处理工艺形成h a 晶体。典型反应式如下： n ，f c a + 2 e t o h 二_ + c a ( o e t ) 2 + h 2i 1 0c a ( o e t ) 2 + 6 h 3 p 0 4 + 2 h 2 0 ! ! 竺旦 f a l o ( p 0 4 ) 6 ( o h ) 2 + 2 0 e t o h 1 1 3 2 羟基磷灰石的应用 h a 可以采用粉粒状体或烧结体形式使用。h a 粉状体用作牙膏添加剂、 牙齿胶凝剂和骨填充材料；h a 烧结体主要用于人造齿根、人造颌骨、人造 鼻软骨、皮肤内移植等【1 2 l 。 ( 1 ) 人造齿根：因齿槽脓瘘、意外事故等须连根拔牙的粒数，在世 界范围内是惊人的。以美国为例，每年有5 0 0 0 万颗，日本也有3 0 0 0 万颗以 上。选择h a 陶瓷制作人工齿根植入口腔的成功率高达9 5 以上，与单晶氧 化铝材料制造齿根平分秋色。 ( 2 ) 人造颌骨：临床上将h a 多孔体用于颌骨充填，再建成功率高， 是口腔颌面修复方法之一。 ( 3 )人造鼻软骨：鼻梁缺陷( 塌陷、不正、变形等) ，可以用h a 多 孔体填入鼻梁，改善鼻梁形态，达矫形美容之功效。 ( 4 )皮肤内移植：以h a 植入皮肤内可长期稳定地固定并没有炎症 细胞浸润，生物亲和性优于医用硅橡胶。 4 ( 5 )骨填充材料：h a 是常用的骨填充材料。 ( 6 )金属种植体涂层材料：h a 作为金属种植体的表面涂层，能大 大提高人体骨长入孔洞的速度。 1 1 4 聚乳酸 随着高分子学科的飞速发展和功能化高分子特别是医用高分子的开发使 用，人们越来越认识到高分子及其复合材料在骨修复领域有着广阔的发展前 景。医用高分子材料包括非生物降解商分子材料和可生物降解高分子材料。 前者如聚乙烯、聚四氟乙烯、聚甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸系骨水泥和硅橡胶 等，它们在体内将会长期留存，不可生物降解。后者典型的有脂肪族聚酯、 聚原酸酯、聚碳酸酯、聚酸酐、聚磷酸酯和聚氨基酸等【”。6 1 ，它们具有良好 的生物相容性、降解性以及一定的力学强度，已成为医用高分子材料发展的 重要方向。这类材料植入人体后，被降解为对人体无害的小分子产物，可通 过新陈代谢途径排出体外，不影响人体组织的正常生长。其中聚乳酸因其优 良的生物相容性和可降解性，已成为目前最重要的外科用高分子聚合材料。 聚乳酸为无色或淡黄色透明物质，可溶于二烷、乙腈、氯仿、二氯甲烷 等。但不溶于脂肪烃、乙醇、甲醇等，易水解【l ”。聚乳酸存在三种立体构型， 即：聚左旋乳酸( p l l a ) ，聚右旋乳酸( p d l a ) 聚消旋乳酸( p d l l a ) 。其 中p l l a 和p d l a 是两种具有光学活性的有规立构聚合物，聚合物链排列比 较规整，有较高的结晶度和机械强度。p d l l a 是无定形非晶态材料，玻璃化 温度为5 8 ，无固定熔点，适用于作药物载体和薄膜等。 早在2 0 世纪初，人们对聚乳酸材料开始有了初步认识，当时由于生产技 术的原因，聚乳酸不仅产量低，而且分子量也不高机械强度差，很难作为 结构材料【8 】。后来，在1 9 5 4 年，美国d u p o n t 公司采用开环聚合制备了高分 子量的聚乳酸，但因其易水解，没有同类材料的耐久性强，使其仍未进入实 际应用领域。1 9 6 6 年k u l k a r u l 等【1 9 l 首先报道了p l a 用于生物降解材料的可能 性，提出了聚乳酸能在体内降解，降解的最终产物为c 0 2 和h 2 0 ，并且中间 产物乳酸也是体内正常代谢物，可参与对人体内的糖代谢，不易引起周围组 织的炎症，无排异反应，使聚乳酸的降解性和降解产物的安全性得到确认。 从此，聚乳酸在外科和医药方面的应用得到了广泛的研究。 1 1 4 1 聚乳酸的制备 聚乳酸的合成主要采用两条路线：一是通过乳酸直接缩合；另一是通过 乳酸先聚合成低聚体，然后解聚形成丙交酯，丙交酯再开环聚合得到聚乳酸。 5 1 ) 直接缩聚法 n c 一。驰咱h 糕h + 沪( f h 一邑枷n h 2 。 c h 3 此聚合方法工艺简单，无需加入催化剂，化学原料及试剂用量少，但只 能获得分子量不大于4 0 0 0 的低聚乳酸。且强度低，易分解，需进一步提高， 才能使其具有更加广泛的用途。 近年来，随着科技创新与改进，直接聚合取得了一定的成效。如：h i l t u n e n 【2 0 等研究了不同催化剂对乳酸直接聚合的影响，在适合催化剂和聚合条件下， 可制得数均分子量达3 万的聚乳酸。在有机溶液中通过d c c ，d m a p ( 二环己基 碳二亚胺二甲基氨基吡啶) 催化的缩聚反应来制备不同分子量( 数均分子量可 达2 万) 的p l a 也有报道【2 “。日本合成橡胶公司采用介质感应加热聚合法，开 发出一种不用催化剂而直接制取高分子聚乳酸的特殊工艺【2 2 1 。国内，钟伟等2 3 1 采用溶剂回流法和真空缩聚法合成了具有一定相对分子质量的聚乳酸，数均 分子量可达1 9 ，0 0 0 。汪朝阳等【2 4 j 采用熔融固相缩聚法合成了粘均分子量达 2 6 。5 0 0 的聚乳酸。 2 ) 开环聚合法 n c h 。占h 一3 - 。h ，警黧h + 。一号h 一旦七。h 。 1 2 0 1 4 0 l l。j n h 3 c曰 低分子量) 器、堇文熊h + 0 一膏墓七o h 麒空 占y 趣，翳磊h 广u 芭i g 古洲 凸 c h 3 ( 高分子量) 图1 2 ：开环聚合法制备聚乳酸 目前，聚乳酸及其共聚物均采用此法制备a 其可通过改变引发剂的种类和 6 浓度将分子量控制在数十万至百万。但丙交酯的开环聚合生产工艺冗长， 工艺复杂，特别是在丙交酯精制中需多次提纯与重结晶，耗用大量试剂，产 品产率低，因此要获得分子量较高的聚乳酸，提高丙交醑的产率和纯度是关 键。重庆大学的王远亮等心即将脱水温度控制在1 4 0 ，反应时间为1 小时，然 后加入一定比例的z n o ，减压至高度真空，解聚温度控制在2 0 0 以上，反应 时间约2 5 小时，此方法使反应时间缩短至3 5 小时，产率提高到4 5 3 。在 提高丙交酯纯度方面，主要采用的是重结晶的方法。张贞裕等”阳改进了丙交 酯重结晶方法，将苯一乙酸乙酯混合溶剂体系用于丙交酯重结晶。该体系的 优点是产品收率高、溶剂消耗小、熔点达到要求。 3 ) 共聚法 聚乳酸为疏水性物质。其降解周期难以控制。随着聚乳酸应用领域不断 拓展，聚乳酸均聚物己不能满足人们的需求。特别是在高分子药物控制释放 体系中，要求对于不同的药物有不同的降解速度，同时对于抗冲强度、亲水 性有更高的要求，这使得人们开始将乳酸与其他单体共聚改性，以改变材料 的结晶性、降解周期、亲疏水性等，已成为合成的热点。其主要通过调节乳 酸和其它单体的比例来改变聚合物的性能，或由加入的各种单体提供聚乳酸 特殊性能。由于在乳酸分子中含有羟基和羧基，生成的聚乳酸含有端羟基和 端羧基，所以在聚乳酸麸聚物中比较多的是聚酯一聚酯共聚物、聚酯一聚醚 共聚物以及和有机酸、酸酐等反应生成的共聚物。为提高聚乳酸的亲水性能， 北大的冯新德等【2 7 l 利用亲水端基( 羧基) 和疏水端基( 酯基) 能对聚乳酸的 亲水性能产生明显影响，制得了葡氨糖衍生物封端的聚乳酸。为了提高聚乳 酸的韧性，南开大学的宋谋道等【2 9 】用廉价的可水溶性的p e g 与l a 共聚制备 出了高分子的p l a p e g p l a 嵌段共聚物，使材料有优良的弹性。 1 1 4 2 聚乳酸的应用 由于聚乳酸具有其它材料难以相比的良好的生物相容性，降解可吸收性 及可加工性，故显示出广泛的应用前景。 1 1 4 2 1 生活领域 随着人民生活节奏的加快，生活水平的提高，越来越多的塑料废弃物， 特别是塑料包装材料和泡沫塑料成品，使得“白色污染”日益严重。不能自 然降解的塑料垃圾，已对城市、农村、海洋、湖泊等构成不同程度的污染， 成为世界性一大公害。因此聚乳酸作为可完全生物降解性塑料，越来越受到 人们重视。可将聚乳酸制成农用薄膜、纸代用品、纸张塑膜、包装薄膜、食 品容器、生活垃圾袋、农药化肥缓释材料、化妆品的添加成分等。如美国阿 7 尔贡国立实验室及c a r g i l l 公司已将p l a 用于制造一次性食品包装袋、农用药 膜、发泡容器和塑料容器等环保型产品。 1 1 4 2 2 生物医学领域 人类对医用高分子材料的要求日益苛刻，不仅要求材料有良好的理化性 能，还要求其与人体组织有良好的相容性，有相当的机械强度和耐久性。聚 乳酸及其共聚物就是一种新型医用材料，其作为生物材料用于人体已有二十 多年的历史。己被应用于骨科内固定及修复材料、手术缝合线及药物控制释 放体系等。 ( 1 ) 骨固定及修复材料2 9 ，3 0 】 长期以来，骨固定材料常采用金属材料制成，如金属骨板及镙钉。其主 要缺点是愈合后必须取出，以防止因缺乏功能刺激而使夹板下的骨质萎缩及 金属装置的松脱和生锈而带来的疼痛炎症。1 9 7 7 年k u l k a m i 将开环聚合制得 的p l a 制成棒状，并将2 m m 厚的p l a 片用于猴踝骨试验，g e t t e r 等将p l a 制成骨板和骨钉，应用于狗骨折固定，但强度不够。现在随着合成技术的改 进和提高，高分子量的p l a 、p l l a 出现，p l a 类骨折内固定材料研究十分活 跃。理想的骨折内固定材料必须有足够的强度完成固定，目前研制出一种自 增力型p l l a 夹板及镙钉，它以p l l a 为原料，通过高温和高压将缝合线纤维 烧结在一起，并用同样的聚合物，将它们包裹在一种基质中而形成。s u u r o n e n 等采用这种镙钉固定进行过双侧下颌骨矢状分离切开术的患者，取得了良好 效果。有报道把p l a 用作骨质粘合剂，以p l a 粉末、水和其它材料制成粘合 剂注入伤骨，p l a 降解吸收，粘合剂出现多孔，便于新骨组织在孔内生长成 形。 ( 2 ) 医用缝合线1 聚乳酸及其共聚物制成的外科缝合线，在伤口愈合后自动降解并吸收， 无需两次手术。据报道，聚l 乳酸( p l l a ) 树脂通过熔融纺丝或溶液拉丝，可 制成纤维缝合材料，其断裂强度单线可达2 o 3 o g ，d ，复丝可达4 5 6 0 9 d ， 断裂拉伸率为2 0 4 0 ，达到一般合成纤维的力学性能，即能满足缝线强度 要求，又能随伤口愈合而被机体缓慢分解吸收，尤其适合人体深部组织的缝 合。 ( 3 ) 药物缓释l ”。4 1 生物降解型高分子用作药物缓释材料，可以克服非降解型缓释材料释放 完毕后载体必须从活体中取出的缺点。高分子量聚乳酸用作缓释药物制剂的 载体可分成两种：一是使用p l a 制作药物胶囊，可有效抑制吞噬细菌的作用， 让药物定量持续释放以保持血药浓度相对平稳。另一种是作为囊膜材料用于 8 药物酶制荆、生物制品微珠及微球的微型包覆膜，作为每一粒珠的微型包覆， 更有效控制药物剂量的平稳释放。 虽然p l a 的研究已有相当长的历史，但距大规模的使用还有相当长的一 段距离。聚乳酸及其共聚物产品的应用尤其是在临床上的应用仍存在一些问 题，如不能用于承重骨的固定、价格高、植入体内可能引发非炎症反应、x 一 射线不显影等。另外，聚乳酸及其共聚物制造工艺复杂，难以工业化，也成 为限制其广泛应用的主要因素。但我们相信随着研究的深入和对生态环境保 护的重视，聚乳酸作为可降解的高分子材料将会有难以估量的应用前景。 1 1 5p l a ，h a 生物复合材料 由于生物复合材料的组成可以人为调节，既可保留各组分的优点，又可 通过补强增韧机制弥补单一组分的不足，因而成为材料研究领域最活跃的部 分。p l a 类材料具有良好的生物相容性和生物降解性，但缺乏生物活性：而 h a 具有生物活性，但材料较脆。因此将h a 填充到p l a 基质中，希望既能改 善h a 的脆性，又能赋予材料生物活性，同时增加p l a 类材料的刚性( 模量1 。 此外利用h a 的微碱性部分中和p l a 材料降解过程中产生的酸效应，可以为 骨组织的生长创造更为有利的生长环境，从而获得一种在体内既能发挥支撑 作用又具有一定生物学功能的复合骨材料。 1 1 5 1p l a ，h a 生物复合材料的制各方法 p l a ，h a 复合材料的制备方法主要有以下几种【3 5 】： ( 1 )熔融共混法：h a 粉末经表面处理后加入到p l a 中，在高于p l a 玻 璃化温度或软化温度的条件下共混； ( 2 ) 溶液超声分散法：先将p l a 溶解在适当的溶剂中，然后加入经过处 理的h a 粉末，通过搅拌和超声波作用使h a 粒子均匀分散在p l a 溶液中， 最后除去溶剂： ( 3 ) 原位共聚法：在丙交酯开环聚合前将h a 加入，在一定温度和高真空 状态下由引发剂引发聚合制得。 1 1 5 2p l a ，h a 生物复合材料的研究进展 聚乳酸( p l a ) 无毒无害，与人体相容性好，在体内可完全并被吸收，被 认为是骨折内固定的最有应用前景的可降解吸收材料。但目前以p l a 制造的 骨科内固定材料还存在力学强度不足，降解产物呈酸性，易引起体内无菌性 炎症反应等缺点。所以人们将h a 与p l a 复合，希望能生成一种新的材料， 国内外有许多这方面的报道。 9 早期的研究工作是将低分子量的半流体聚乳酸和颗粒状的h a 一起通过 加热加压制成复合材料。该复合材料具有很好的可塑性。在5 0 6 0 时会变软， 恢复到室温后又会变成原来的固体状态，这种材料可以作为口腔修复材料【3 6 1 。 后来，高分子量的聚乳酸与h a 的复合也有进一步的发展。m k i k u c h i f 3 7 1 用平 均分子量1 5 0 ，o o o 的共聚乳酸c p l a 与h a 在4 5 3 k 下l o 分钟热压成片并在 3 7 3 k 保温3 0 分钟使c p l a 结晶化，获得了具有与人骨相同的扬氏模量，抗弯 强度为人骨半的复合物。v e r h e y e n 【3 8 】将经过特殊处理的h a 颗粒与丙交酯混 合，在一定温度和高真空度下由引发剂聚合，结果证明该复合材料中h a 与 p l l a 之间存在化学结合力，克服了结合力差的问题。n e n a di g n j a t o v i c 【3 9 1 等则 在4 9 0 4 9 0 5 m p a ，温度为2 0 一1 8 4 的条件下，以平均粒径为o 5 肛的h a 与分 子量为4 0 万的p l l a 制各得到高密度( 9 9 6 ) 的复合材料，抗压强度达到 9 3 2 m p a ，弹性模景达到2 4 8m p a 。s h i k i n a m i 【4 0 l 等用机械共混法制得了超高 力学性能的可吸收p l l a h a 复合材料，材料的弯曲强度达2 7 0 m p a ，远高于 用于皮质骨固定的材料要求( 弯曲强度大于1 0 0 m p a ) ，其弯曲模量也几乎与用 于皮质骨固定的材料要求相同。k a s y g a 【4 1 】等报道了h a 纤维与p l l a 的复合， 实验表明，只要引入少量的h a 纤维，材料的弹性模量就有显著提高，丽材料 的弯曲强度则几乎不变。随着h a 纤维含量的增加，材料最大应变下降且脆性 上升。d e n g 【4 2 】等通过一种溶剂浇铸法制得了纳米h a ，p d l l a 复合材料，观 察表明，聚合物基质与纳米h a 晶体紧密结合，材料的抗张强度由于h a 的加 入而提高，屈服应力却没有因纳米h a 的晶体的存在而下降。v e r h e y e n l 4 3 l 将 h a 等离子喷涂在p l l a 表面，厚度达5 0 i im ，促进了聚乳酸与骨组织的早期 结合。研究表明h a 作为一道疏水屏障，延缓了聚乳酸的降解，h a 的填充对 p l a 的降解机制及降解速率均有显著影响；同时h a 被组织内细胞吞噬，体 液溶解，形成许多不规则孔穴，促进了材料与组织的结合。s h o i c h i r o 【4 4 j 等对 低分子量的p d l l a h a 复合体系的体外实验表明：h a 的溶解性因p l a 的存 在而有显著增加，其动物实验则显示，h a 在新骨的形成中起关键作用。j o n e s 及w i l l i a m s 【4 5 】则证实，p l l a 的酸性降解产物导致的炎症反应可被陶瓷填充 物缓冲。 国内这方面的工作也做了许多，廖凯荣、卢泽俭【4 6 】等用熔融共混法和溶 液超声分散法制备了p l a h a 复合材料，并采用取向模压的方法将复合物压 制成圆棒，经研究指出用取向模压法制得的棒材弯曲强度有了较大的提高， 有较高的初始力学强度，并且具有较好的力学保持性能。另外他们还对复合 物的体外降解行为进行了一系列研究，并对提高h a 在复合物中的含量，调整 复合材料的力学相容性进行了一定探索。郑启新1 47 】等人对h a ，p l a 复合物骨 内植入界面以及它的相容性做了一定的研究。程俊秋、翁杰【4 s j 采用热诱导相 分离f t i p s ) 原理制备了多孔h a p d l l a 复合材料，经研究指出多孔复合材料 l o 的抗压强度与含量成线形增加关系，其孔分布及孔径大小由制备工艺决定。 1 2 课题的研究意义 生物复合材料具有单一组分或结构的材料所无法比拟的性能优势，它可 集中多种组分的性能优点，屏弃其各自不足之处，使材料具备综合性能，更 好地实现其在人体内的辅助治疗功能。另外通过将不同降解特性或力学性能 的材料进行复合，改变组分之间的配比，就有可能得到降解速率可调，力学 性能有所改善的材料，为组织工程的发展提供性能更为优越的新材料。将p l a 和h a 复合制成生物降解复合材料，可以使聚乳酸良好的韧性和h a 较高的硬 度都得以在复合物中体现。