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变更控制管理程序 SMP-ZL-Y009-04变更控制管理程序1. 目的：确保跟生产有关的所有变更都得到控制。2. 范围：适用于跟生产有关的所有变更。3. 职责：质量管理部对本制度的实施负责。4. 定义：变更：指药品生产的原料、工艺、处方、设备、环境、包装材料以及产品的质量标准等因素发生了变化。变更控制：指对药品生产中各种因素的变更进行控制。5. 内容5.1 变更内容5.1.1 原辅料供应商、生产工艺的变更。5.1.2 处方的改变。5.1.3 生产工艺的改变。5.1.4 原辅料、中间产品、成品的质量标准或检验方法的改变。5.1.5 主要包装材料、贮存条件及标签的改变。5.1.6 设备（含计算机系统及自动控制系统）的改变。5.1.7 生产设施、生产环境及生产效率的改变。5.1.8 GMP文件的改变。5.2 变更分类5.2.1 重大变更5.2.1.1 指可能会对产品质量起显著性影响的变更。这类变更需要向药监部门提交文件并由药监部门批准。5.2.1.2 重大变更主要有：涉及产品注册标准的变更；内包装材质的变更；贮存条件及标签的改变；处方的改变；合成路线、主要原料或溶剂、关键工艺参数发生改变；运行方式及构造发生改变的设备变更；厂址的变更等。5.2.2 一般变更5.2.2.1 一般变更指对产品内在质量（安全性、有效性）存在潜在影响的变更。这类变更需要给药监部门备案，但是不需要批准；在提交文件30天后，如果药监部门不提出反对意见，则变更可以自动生效。5.2.2.2 一般变更主要有：生产和质量的主要设备、设施、仪器的关键部件的更换；原辅料的生产合成工艺或质量标准的改变；清洁方法的变更；批量大小变化达到20的变更；精制场地的变更；GMP文件的改变等。5.2.3 微小变更5.2.3.1 微小变更指对产品的安全性和有效性可能产生微小的不良影响的变更。这类文件不需要向药监部门申报和批准；但是，必要时，需要写进DMF的年度更新中。5.2.3.2 微小变更主要有：设备设施辅助配件的更换；生产工艺及质量标准未改变的原辅料供应商的变更；批量大小变化小于20的变更；中间体生产场地的变更等。5.3 变更控制委员会的组成5.3.1 由质量管理部(QA、QC)、生产部、设备工程部等部门的负责人组建成立变更控制委员会。5.3.2 质量管理部部负责人担任变更控制委员会主任，由其指定专人对变更工作进行协调。5.4 变更程序5.4.1 变更的申请5.4.1.1 变更人填写变更申请审批表（RD-ZL-Y037）提出书面的变更申请，申请人可以是使用者或操作者，也可以是部门负责人，申请的内容应包括变更的原因、实施方法，并提出具体的实施时间。5.4.1.2 变更申请审批表应先被申请人所在部门负责人批准，如由部门负责人直接申请则可不用再向上级审批。5.4.2 变更申请审批表的审评5.4.2.1 变更申请审批表提请QA审阅，由QA经理或其指定的协调员给申请表进行编号，并决定是否召集变更控制委员会进行讨论。变更控制委员会的讨论会由QA经理或其指定的协调员负责召集。5.4.2.2 讨论时先由申请人陈述变更有关内容，并回答参加人员提出的问题。5.4.2.3 讨论内容：评估变更的影响，是否需要变更文件，是否需要验证、校准或测试，是否需要审计供应商，是否影响环境或安全，实施的方法和时间是否合适，是否需要通知客户，是否需要通知药监部门，属于哪一级的变更等。5.4.2.4 讨论完成后变更申请由变更控制委员会所有人员批准。5.4.3 变更方案的实施5.4.3.1 待更改项目的变更。5.4.3.2 GMP文件的修改和人员培训。5.4.3.3 验证。5.4.3.4 DMF资料的修改。5.4.4 变更报告的批准5.4.4.1 变更完成后，由变更申请人整理变更执行报告（RD-ZL-Y038），并交给质量管理部经理或指定的协调员。5.4.4.2 质量管理部经理或指定的协调员召集变更控制委员会成员对变更结果进行审核和评估，并确定变更是否获得理想的结果。5.4.4.3 审评完成后，变更报告由变更控制委员会所有人员批准。5.4.4.4 变更内容经变更控制委员会及药监部门批准后，由质量管理部经理或指定的协调员填写变更通知书（RD-ZL-Y043），通知各相关部门执行变更，同时做好变更台帐（RD-ZL-Y044）。各部门接到“变更通知书”后应在回执单上签字，并将回执单交给通知人。5.4.5 变更编号变更编号由6位阿拉伯数字组成，其中前4位为对应的年份，后两位为流水号，流水号从“01”起到“99”止。如：“200806”表示该次变更申请为2008年的第6次变更申请。5.4.6 变更的通知5.4.6.1重大变更时要向药监部门做增补报告，必须得到药监部门批准方变更才可生效。变更生效后应及时通知客户。5.4.6.2 一般变更要向药监部门做增补报告，在提交报告30天后，如药监部门未提反对意见，则变更可以生效。变更生效后应及时通知客户。5.4.6.3 微小变更实施后，根据情况，需要写进DMF的年度更新中，并通知客户。5.4.7 变更流程图提出申请 申请：变更部门组织审评 审评：变更控制委员会 不需要验证 验证 需要验证 相同 验证：验证小组 验证结果与预先制定的草案不同 修订GMP文件 修订文件：变更部门 批准 批准：变更控制委员会填写变更通知书 填写：质量管理部经理或变更协调员5.5 临时性变更按生产偏差处理规