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摘要 从硝基烯烃合成卜位取代的牛磺酸 摘要 牛磺酸是一种人体必需的含硫氨基酸，具有多种生理功能，已被广泛 应用于临床和食品添加剂中；一些取代牛磺酸也具有重要的生理活性，因 此取代牛磺酸的合成具有重要的意义。目前已有多种取代牛磺酸的合成方 法，但是合成1 取代牛磺酸和1 ，1 二取代牛磺酸的方法并不十分理想，且 对脂肪和芳香取代的牛磺酸的合成没有通用性。 本文开发了一种新的卜位取代牛磺酸的合成方法。首先从醛酮或烯 烃出发，采用几种简单易行的方法制备了一系列硝基烯烃；然后通过硝基 烯烃与黄原酸钠的亲核加成反应，以较好的产率合成了系列硝基黄原酸 酯；接着用过氧甲酸对硝基黄原酸酯氧化得到硝基磺酸，随后无需提纯直 接经钯碳催化的氢气的还原，以中等的产率合成了一系列卜取代牛磺酸 和几种l ，卜二取代牛磺酸；并提出了过酸氧化硝基黄原酸酯的机理。 本文提出的这种卜位取代牛磺酸的合成方法适用于脂肪和芳香取代 基的卜取代和1 ，卜二取代牛磺酸的制备。该方法具有原料易得，合成路 线短，总体产率高，无盐法制备等优点，是一种比较通用的合成卜位取 代牛磺酸的方法。 关键词：牛磺酸，取代牛磺酸，硝基烯烃，黄原酸酯 北京化t 大学硕十学位论文 s y n t h e s i so f1 - m o n o - a n d1 , 1 - d i s u b s t i t u t e d t a u i u n e sf r o mn i t r o o l e f i n s a b s t r a c t t a u r i n ei sa ne s s e n t i a ls u l f u r - c o n t a i n i n ga m i n oa c i dd u et oi t sv a r i o u s p h y s i o l o g i c a lf u n c t i o n s i th a sb e e nw i d e l yu s e di nc l i n i c a la n df o o da d d i t i v e s s o m es u b s t i t u t e dt a u r i n e sa l s os h o wi m p o r t a n t l yp h y s i o l o g i c a la c t i v i t y t h u s ， i ti sd e s i r e dt od e v e l o pt h ee f f i c i e n ta n dp r a c t i c a ls y n t h e t i cm e t h o d sf o r s u b s t i t u t e dt a u r i n e s a l t h o u g hs e v e r a lm e t h o d sh a v eb e e nd o c u m e n t e df o rt h e s y n t h e s i so fl - m o n o a n d1 ，1 - d i s u b s t i t u t e dt a u r i n e s ，a l l o ft h e ma r en o t v e r s a t i l ef o ra l i p h a t i ca n da r o m a t i c1 - m o n o a n dl ，1 - d i s u b s t i t u t e dt a u r i n e s av e r s a t i l ea n dp r a c t i c a ls y n t h e s i so f1 - m o n o a n d1 ，1 - d i s u b s t i t u t e dt a u r i n e s h a sb e e nd e v e l o p e di nt h i sd i s s e r t a t i o n as e r i e so fn i t r o o l e f i n sw e r ep r e p a r e d f r o ma l d e h y d e s ，k e t o n e s ，o ro l e f i n sb ys o m ec o n v e n i e n tm e t h o d s t h e y u n d e r w e n tt h en u c l e o p h i l i ca d d i t i o nr e a c t i o nw i t hs o d i u me t h y l x a n t h a nt og i v e r i s et on i t r o a l k y lx a n t h a t e si ns a t i s f a c t o r yt og o o dy i e l d s a f t e rt h eo x i d a t i o n w i t hp e r f o r m i ca c i da n ds u b s e q u e n tr e d u c t i o nw i t hh y d r o g e ni nt h ep r e s e n c e o f p d c ，t h en i t r o a l k y l x a n t h a t e sw e r ec o n v e r t e dt o1 - m o n oa n d l ，1 d i s u b s t i t u t e dt a u r i n e si nm o d e r a t eo v e r a l ly i e l d s t h ec u r r e n tm e t h o dc a nb eu s e dt os y n t h e s i z eb o t ha l i p h a t i ca n da r o m a t i c a b t r a c t 1 - m o n o a n dl ，1 - d i s u b s t i t u t e dt a u r i n e s t h em e t h o di si n d e e dav e r s a t i l ea n d p r a c t i c a lr o u t et ot h es y n t h e s i so f1 - m o n o a n d1 ，1 一d i s u b s t i t u e d t a u r i n e s b e c a u s eo fr e a d i l ya v a i l a b l es t a r t i n g m a t e r i a l s ，g o o do v e r a l ly i e l d s ，s h o r t s y n t h e t i cs t e p s ，a n ds a l t f r e ep r o c e s s k e yw o r d s ：t a u r i n e ，s u b s t i t u t e dt a u r i n e ，n i t r o o l e f i n ，x a n t h a t e ! 1 1 符号和缩略诃说明 符号和缩略词说明 m e t h y l ( 甲基) e t h y l ( 乙基) n - b u t y l ( 止j 基) p h e n y l ( 苯基) b e i l z y l ( 苄基) a c e t y l ( 乙酰基) m e t h a n e s u l f o n y l ( 甲磺酰基) n , n - d i m e t h y l f o r m a m i d e ( m - 二甲基甲酰胺) t e t r a h y d r o f u r a n ( 四氢呋喃) d i e t b y la z o d i c a r b o x y l a t e ( 偶氮二羧酸二乙酯) r e c t a ( 间位) p a r a ( 对位) o r t h o ( 邻位) g r a m ( s ) ( 克) h o u r ( s ) ( 小时) r o o mt e m p e r h t u r e ( 室温) h e r t z ( 赫兹) 1 hn u c l e a rm a g n e t i cr e g o n a n c e ( 核磁共振氢谱) 1 3 cn u c l e a rm a g n e t i cr e s o n a n c e ( 核磁共振碳潜) h i g l lr e s o l u t i o nm a s ss p e c t r o m e t e r ( 高分辨质谱) e l e c t r o ns p r a yi o n i z a t i o n ( 电喷雾电离) m i l l i l i t e r ( s ) ( 毫升) m i l l i m o l e ( s ) ( 毫摩尔) m o l e ( s ) ( 摩尔) s i n g l e t ( 单峰) d o u b l e t ( 双重峰) t r i p l e t ( 三重峰) m u l i t i ( 多重峰) c h e m i c a ls h i f l ( p p m ) ( 化学位移) t h i nl a y e rc h r o m a t o g r a p h y ( 薄层色谱) r - f v a l u e ( 比移值) i v r心肋眈缸凇啪唧一 m p 。 g h n恤一麟札一叫 s d 。 m j 仳号 北京化工大学硕士学位论文 北京化工大学位论文原创性声明 本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师的指导下，独立 进行研究工作所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外，本论文不含 任何其他个人或集体已经发表或撰写过的作品成果。对本文的研究做出重 要贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明。本人完全意识到本声 明的法律结果由本人承担。 作者签名：鞲缚一一 日期：巡参堑 关于论文使用授权的说明 学位论文作者完全了解北京化工大学有关保留和使用学位论文的规 定，即：研究生在校攻读学位期间论文工作的知识产权单位属北京化工大 学。学校有权保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和磁盘，允 许学位论文被查阅和借阅；学校可以公布学位论文的全部或部分内容，可 以允许采用影印、缩印或其它复制手段保存、汇编学位论文。 保密论文注释：本学位论文属于保密范围，在土年解密后适用本授 权书。非保密论文注释：本学位论文不属于保密范围，适用本授权书。 作者签名么衾焦旌 日期： 导师签名：边壹耋 日期： 加f o 。多、s 矽，衫 第一章绪论 1 1 引言 第一章绪论 牛磺酸( t a u r i n e ) ，系统命名为2 氨基乙磺酸。最早在1 8 2 7 年，牛磺酸首次从牛 胆中分离出来，所以又称牛胆碱、牛胆素。当时认为它是含硫氨基酸的无功能代谢产 物。随后的一百多年罩对于牛磺酸的研究不多，主要是因为其应用是未知的。但是随 着药物化学的发展，尤其是自1 9 7 5 年认为牛磺酸是猫的必需营养烈i 】及婴幼儿的必需 品【2 】以来，便引起了化学界、医学界、营养和食品企业界的极大兴趣【3 1 ，研究人员进 行了大量研究和应用，证明牛磺酸具有广泛的生理功能和药理活性。 1 1 1 牛磺酸及其衍生物的生理功能 牛磺酸是一种人体必需含硫氨基酸。牛磺酸不和其它氨基酸结合形成蛋白质，而 是以游离形式存在或和胆汁酸形成复合物，大量摄取牛磺酸尚未见有任何副作用。它 主要分布在兴奋性较高的组织如神经系统、肌肉组织、视网膜及淋巴细胞和血小板中。 牛磺酸是一类具有生物功能【4 1 的有机小分子，牛磺酸在体内生理作用主要包括 【】：促进婴幼儿脑组织和智力发育、提高神经传导和视觉机能、防止心血管病、改善 记忆力及内分泌状态，增强人体免疫、影响糖类的代谢及脂类的吸收、抑制臼内障的 发生发展、维持正常生殖功能及其他的生理功能。 因此，牛磺酸被广泛用于预防和治疗一些疾病。在临床上，牛磺酸在治疗许多病 症时得到了不同程度的应用r 7 1 ，其中包括感冒、发热、癫痫症、神经痛、扁桃体发炎、 风湿性关节炎、充血性心力衰竭、高血压、囊肿性纤维化、药物中毒和缺乏牛磺酸引 起的视网膜炎、高胆固醇血脂症等。此外，牛磺酸还是一类重要的营养物质，被广泛 用作食品添加剂等。在牛奶和奶粉中加入适量牛磺酸，其营养价值接近母乳，美国、 f 1 本等发达国家规定应在婴儿乳制品中添加牛磺酸。除此之外，牛磺酸还可以添加在 味精、饮料、化妆品等。 另外，人们发现了牛磺酸的衍生物也具有生理活性( 见图1 1 ) 。人体内相当一部 分牛磺酸与胆汁酸缩合为牛磺酸的- 衍生物一牛磺胆酸( t a u r o c h o l a t e ) 引，在海洋生物 体内也分离得到了牛磺酸的2 位取代衍生物( 例c y s t e i n o l i ca c i d 9 1 ，环状牛磺酸a t a h s 则表现出对g a b a 转移酶有抑制活性，对c a 2 + 的吸收和运输起着非常重要的影响【1 0 1 。 有学者在研究药物活性时，发现了( 研1 甲基牛磺酸拥有牛磺酸的降血压等部分活性 l 。另外，取代牛磺酸可以缩合成磺酰肽，由于表现出了酶抑制活性【6 】6 ，现在也吸引 北京化工大学硕i ：学位论文 了人们越来越多的研究兴趣。 ho 、 厂5 0 3 n h 荆l f o h s 0 3 h d - c y s t e i n o l i ca c i d 夕_ s o o a h nh 2 、，n h a c u 砜h a h s t a u r o c h o l a t e ( s ) - l - m e t h y l t a u r i n e 图1 - 1 一些只有生理功能的牛磺酸衍生物 f i g 1 - 1s o m es u b s t i t u t e dt a u r i n c sw i t hp h y s i o l o g i c a lf u n c t i o n 具有不同结构的取代牛磺酸将表现出不同的生物功能，许多取代牛磺酸的生物功 能尚在丌发中。从以上描述我们可以看出，进行取代牛磺酸的人工合成，发展结构多 样性的取代牛磺酸的有效合成方法非常重要，已经成为一些科研人员的目标。 1 2 取代牛磺酸的结构分类 根据牛磺酸的结构，大体上可以分为以下几种牛磺酸，1 取代牛磺酸，2 取代牛 磺酸，1 ，2 二取代牛磺酸，l ，1 和2 , 2 二取代牛磺酸( 图1 2 ) 。 h 2 n s 0 3 hh 2 n 八丫s 0 3 hh 2 n 皇0 3 h r r 。r z t a u r i n e1 - s u b s t i t u t e dt a u r i n e 1 - s u b s t i t u t e dt a u r i n e 牛磺酸 1 取代牛磺酸1 1 二取代牛磺酸 r r 2 心n s 0 3 h 州8 0 卯 心二辽s 。3 h 2 - s u b s t i t u t e dt a u r i n e1 ，2 - s u b s t i t u t e dt a u r i n e 1 , 2 s u b s u t u t e dt a u r i n e 2 取代卞磺酸 1 , 2 二取代牛磺酸2 。2 二取代牛磺酸 图l - 2 取代牛磺酸的分类 f i g 1 - 2t h ec l a s s i f i c a t i o no fs u b s t i t u t e dt a u r i n e s 1 3 取代牛磺酸的合成 按照合成取代牛磺酸的原料的不同，我们可以将取代牛磺酸的合成方法大体分为 以下四种。 2 第一章绪论 1 3 1 以烯烃或硝基烯烃为原料合成取代牛磺酸 最早在1 9 5 1 年，g o l d 等人【1 2 】就对取代牛磺酸的合成进行了研究，用硝基烯烃为 原料，和亚硫酸钠发生加成反应得到相应的硝基磺酸，经还原得到取代牛磺酸( 图 r 凡洲s 0 3 r o l j 3 n a 曰e ：c t r 篙o l y t i c 三r e d u c tr ，鼍心 2 0 0 2 年，c o r d e r o 等人【1 3 】报道了一种新的合成牛磺酸的方法，用取代烯烃为原料， 与三氧化硫和乙腈，通过一步反应在烯烃的两个碳上同时引入了氨基和磺酸基，得到 乙酰基保护的氨基磺酸，随后用盐酸水解即可得到产物取代牛磺酸( 图1 - 4 ) 。这个方 法只有两步，线路短，且适用范围广，可以用于合成2 取代牛磺酸、1 , 2 和2 , 2 二取 r ，奠翌r ，站旦r ，龆h 2 r 姒r 3 _ 矿r 1 群觚一甜篇：。2 1 3 2 以p 一内磺酰胺为原料合成取代牛磺酸 1 9 8 9 年，l e e l e r e 等人【1 4 】首次采用类s t a u d i n g e r 反应合成了二取代牛磺酸。用苄 磺酰氯和- 苄基苄亚胺为原料，合成了一对顺反非对映异构体的1 ，2 二苯基牛磺酸。 该反应首先是苄磺酰氯在碱性环境下脱去一分子氯化氢得到中间体烯砜，其随后与亚 胺发生类s t a u d i n g e r 反应而得到- 苄基。p 内磺酰胺，再经水解得到丌环产物，最后用 p d c 催化氢解，切掉苄基得到相应的1 ，2 二取代牛磺酸( 图1 5 ) 。该反应在类 s t a u d i n g e r 这一步时，得到的是一对顺反异构体。在开环过程中，作者发现，在酸性 条件下开环时，反式内磺酰胺得到的是a n t i ( 苏式) 的产物，而顺式内磺酰胺得到的 是s y n ( 赤式) 产物。而若在强碱作用下开环，顺式和反式的d 内磺酰胺，得到的都 是a n t i 产物。 3 北京化工大学硕士学位论文 p h 、s 0 2 c i t h f 5o c p h a o i i o + p h 瓜n 7 b n p h 、9 、一s = o 一山、 p f fb n ( ) - c ，s p h 气o _ s 2 0 l 、 p h b n ( + ) - t r a n s h c l ( a q ) _ n ：h b n 。p d c ，h 2 p r 丫卧二a c o h , e t o h s o a h p d c ，h 2 a c o h e t o h 图1 - 5 以1 3 内磺酰胺为原料合成取代牛磺酸 f i g 1 - 5s y n t h e s i so fs u b s t i t u t e dt a u r i n ef r o ma1 3 - 1 a e t a m l e e l e r e 等虽然只报道了一种取代牛磺酸的合成，但是他们的方法是对取代牛磺酸 合成的一个很重要的补充，为取代牛磺酸的合成提供了思路。 1 3 3 以胪保护或未保护的邻氨基醇为原料制备取代牛磺酸 1 3 3 1 亚硫酸盐取代法 1 9 8 9 年，i e n e g a 等人以天然氨基酸酯为原料用两种方法合成了2 取代的牛磺酸 f i5 1 。第一种：先用b o c 保护氨基酸酯的氨基，再用硼氢化锂对酯基进行还原得到b o c 保护的b 氨基醇，随后对其羟基进行甲磺酰化得到氨基甲磺酸酯，然后直接用h c l 脱b o c 保护后，再用亚硫酸钠亲核取代，即可得到相应的光学纯的牛磺酸( 图1 6 ) 。 第二种方法是用溴代替甲磺酰基来作为离去基团，即在得到氨基甲磺酸酯后，先进行 溴化，再进行脱保护和亲核取代，这样也可以得到同样的产物。前者步骤稍短，产率 也较第二种方法略高一些，但是在多肽的c - 端氨基酸的类似转化上，第二种方法更好 【1 6 】。这种方法原料来自天然氨基酸，得到的产物均为2 取代的牛磺酸。 悯帅o c 岩卜1 洲眦鼍 啪1 洲b o c 驴3 卧1 r 洲咖旦 m s 0 1 洲晰 r 弋啪吖m e r ( n h 2 h c 。 i 灿， n a 2 s 0 3 ( a q ) h 0 3 s 1 洲2 r 图l _ 6 以肛保护的氨基酸甲酯为原料合成2 取代牛磺酸 f i g 1 - 6s y n t h e s i so f2 - s u b s t i t u t e dt a u r i n e sf r o mn - p r o t e c t e da m i n oa c i dm e t h y le s t e r s 4 h h h h 肭 叫 肭 叫 妣赫鼢薪 卧 附 h h n 户 吼mr 嚣 n 上 仕 p 第一章绪论 1 9 9 6 年，b e l l a 教授等用光学活性的b o c 保护的2 取代氨基醇为原料合成了具有 光学活性的2 ，2 二取代的牛磺酸【1 7 l ，其合成思路和i e n e g a 教授的方法类似【15 1 。但是， 当他们尝试用同样的方法用l ，1 二取代的氨基醇来合成l ，1 二取代的牛磺酸时，在最 后一步用皿硫酸钠取代时，得到的产物仍为2 , 2 二取代的牛磺酸【1 8 】( 见图1 7 ) ，在文 章中，b e l l a 教授等没有给出合理的解释。 淹。h 警酬n 沁。h 詈m s 0 m 2 叫c 弋n 八c o o h 丽酬n 洲石脚六弋 h ，n - x s 0 3 h n x h 蒜b o h 詈悯气呲h c i 罗 图1 - 7 以氮基酸为原料合成2 , 2 取代牛磺酸 f i g 1 - 7s y n t h e s i so f2 ，2 - s u b s t i t u t e dt a u r i n e sf r o ma m i n oa c i d s 2 0 0 8 年，许家喜教授等以2 取代氨基醇出发，借用牛磺酸的常用合成工艺( 乙醇 胺酯化磺化法) 合成了一系列取代牛磺酸【1 9 。首先将2 取代氨基醇与浓硫酸在加热下 反应，生成硫酸氨基醇酯，不经提纯，盲接加入亚硫酸钠溶液反应就可生成2 取代牛 磺酸。当采用1 取代氨基醇时，得到的仍然是2 取代牛磺酸( 见图1 - 8 ) 。与以前的 方法相比，该方法步骤少，原料便宜，可以一锅合成。此方法可以合成2 取代牛磺酸， 2 ，2 取代牛磺酸及1 ，2 桥环牛磺酸。 r 1 、r 2 h 2 s 0 4 r ：j r 2 n a 2 s 0 3 r 1 尽2 h 2 n o h -h 2 n o s 0 3 h h 2 n s 0 3 h r 3 h 2 n v 人o h h 2 n 。s o 。h i 爵h n s 。h r 3 n a 2 s 0 3 r 3 2 n a h s 0 3 h n 图l - 8 以氨基醇为原料合成取代牛磺酸 f i g 1 - 8s y n t h e s i so fs u b s t i t u t e dt a u r i n e sf r o ma m i n oa l c o h o l s 1 3 3 2 硫酯氧化法 1 9 9 2 年，i e n e g a 教授等报道了一种以天然氨基酸甲酯为原料合成2 取代牛磺酸的 新合成方法【2 0 1 。在得到- 保护的2 氨基醇后，采用m i t s u n o b u 反应【2 l 】，用孓硫代乙 酸将羟基取代为乙酰硫基( 或者先进行甲磺酰化，再用硫代乙酸钾置换甲磺酸氨基醇 酯中的酯基) ，最后用过酸氧化乙酰氨基硫酯可得到取代牛磺酸( 图1 9 ) 。在此之前 的方法中，因为最后一步都使用了亚硫酸钠，使得取代牛磺酸的提纯因为无机盐的存 在而变得十分繁琐。而该方法在最后一步为过酸的氧化，是种典型的无盐法，对于 后来的学者有着重要的借鉴意义。此方法不会改变氨基酸中手性中心的构型，但只能 用于2 取代牛磺酸的合成。 5 北京化工大学硕士学位论文 删洲e 型业洲n k h 竺a c s h 竺, i h i - o “1 ” - 挚 寒 穸 h n , , , o m s ”h c 0 3 h 2 ) h z + p d l ch 口 2 n 人, s 0 3 h 图1 - 9 以n - 保护的氨基酸甲酯为原料合成2 - 取代牛磺酸 f i g 1 - 9s y n t h e s i so f 2 - s u b s t i t u t e dt a u r i n e sf r o mn - p r o t e c t e da m i n oa c i dm e t h y le s t e r s 2 0 0 4 年，许家喜教授等参照上述方法，并参考了l i s c a m p 教授等的文章 2 2 - 2 3 1 后， 用1 取代氨基醇合成了1 取代牛磺酸 2 4 - 2 5 】，解决了其只能合成2 取代牛磺酸的难题。 这种方法拓展了原料的适用范围，且可以用于合成1 取代牛磺酸，缺点是原料1 取代 氨基醇不易制备( 见图1 1 0 ) 。 o x o n e ，( c i c h 2 ) 2 c o r 飞寺r 足b ，竺旦r n h 3 h 2 0 , r 足呲 n h f o n h 2 h c 0 2 h ，h 2 0 2 鱼丝g n a o h ，c h 2 c 1 2 o h r 人v n h c b z c b z h n 、y r i h c 0 2 h ，h 2 0 2 d e a d ，p p h 3 a c s h h 2 n r c b z h n 、丫r s 丫 s 0 3 h a s 0 3 h o 图1 1 0 以氨基醇为原料合成1 取代牛磺酸 f i g 1 - 1 0s y n t h e s i so f1 - s u b s t i t u t e dt a u r i n e sf r o ma m i n oa l c o h o l s 2 0 0 8 年，许家喜教授等对这个方法进行了更深入地研究，将其应用于2 ，2 二取代 牛磺酸的合成。先通过s t r e c k e l - 氨基酸合成法【2 6 j 由酮和k c n 获得2 ，2 二取代氨基酸， 随后用碘一硼氢化钠还原得到2 ，2 二取代氨基醇。氨基醇经过c b z 保护、甲磺酰化两步 生成氨基甲磺酸酯，不过它既不能与硫代乙酸钾反应得到乙酰氨基硫酯，也不能和亚 硫酸钠反应得到牛磺酸，于是采用m i t s u n o b u 反应，将2 ，2 二取代氨基醇直接合成2 7 2 二取代乙酰氨基硫酯。随后加热条件下过酸氧化即可得到2 2 二取代牛磺酸( 见图 1 1 1 ) 。该方法以价廉易得的酮为原料，扩大了硫酯氧化法合成取代牛磺酸的适用范围， 使之能够用于2 ，2 二取代牛磺酸合成，但氰化钾有剧毒是此方法的不足。 6 矿o l 垌 第一章绪论 。意哥h 2 r ：h hr 堂蚣r 父解一抛h r 。h 2 n 7、c o ，h h 2 n c h 2 0 h n a o h u d z h n u h 2 u h r 1 x 解c h 3 s 0 2 c i c b z h n c h 2 0 h c b z h 父n ch20mgs k s a c m 删o n c b z h n r l x c 呼h 鲤 r 父酽 2 0 h p p h 3 c b z h n c h ，s a c h 2 0 2 l h c 0 2 h i h 2 0 2 。h c 0 2 h r 父r 2 h 2 nc h 2 s 0 3 h h 2 s 0 4 h 3 no s o ,c s 2 k o h 1 3 0o c + r 3 、f r ，了 、：厂_ d ， r r i _ - ho rr 2 = _ r 3 = h 图1 1 2 以氨基醇为原料合成取代牛磺酸 f i g 1 - 1 2s y n t h e s i so fs u b s t i t u t e dt a u r i n e sf r o ma m i n oa l c o h o l s 1 3 4 以三元杂环为原料合成取代牛磺酸 r 1 h 2 n 砖s 。3 h r or z 1 3 4 1 以氮杂环丙烷为原料 我们之前提到，1 9 9 6 年，b e l l a 教授以2 取代氨基醇为原料合成了2 取代牛磺酸， 7 h 1 1 茔l 尸i 足一 足k手扩r 北京化工大学硕七学位论文 但当他们尝试用同样的方法用l ，1 二取代的氨基醇来合成1 ，1 二取代牛磺酸时，得到 的产物却是2 ，2 二取代牛磺酸【1 j 7 l ( 见图1 7 ) ，在文章中，b e l l a 教授没有给出合理的 解释。 2 0 0 2 年，许家喜教授等在在用俾) 2 氨基1 丙醇和1 氨基2 丙醇为原料合成 取代牛磺酸时，得到的都是例2 氨基1 丙磺酸。面对与b e l l a 教授类似的困惑，他们 提出了此反应的机理，并通过实验对其做了科学的解释【2 8 】( 见图1 1 3 ) 。他们认为在 这两个反应的过程中应该存在一个共同的中间体，即在亚硫酸钠与取代的氨基甲磺酸 酯的亲核取代反应中，存在着一个三元环的吖丙啶中问体，因为在开环时，亚硫酸根 离子总是从吖丙啶位阻较小的碳原子上进攻，所以得到的都是2 取代牛磺酸，这一想 法得到了实验的证明。而后，他用没有亲核性的碳酸氢钠代替亚硫酸钠分别处理1 取代和2 取代的氨基醇甲磺酸酯的盐酸盐，结果反应停留在吖丙啶中间体阶段。这一 结论更好地证明了亚硫酸钠溶液和氨基甲磺酸酯反应中，因存在中间体吖丙啶而使得 该反应得到的都是2 取代牛磺酸。 n h 2 h m e 套o hm e o v n h 2 ( )( ) i1 ) ( b o c ) 2 0 i2 ) m s c l i3 ) h c i y h 2 h n c i 。 n a 2 s 0 3 今o m s o ( ) ( ) l 1 ) ( b o c ) 2 0 i2 ) m s c l l3 ) h c i o m s v 洲2 h c i 。icnnaa2hsso。33 m 黟h 2 图1 1 3 由取代氮杂环丙烷制备取代牛磺酸 f i g 1 1 3s y n t h e s i so fs u b s t i t u t e dt a u r i n e sf r o ma z i r i d i n e s 2 0 0 9 年，许家喜教授等在用这一方法制备2 ，2 二取代牛磺酸时，又发现当以亚硫 酸氢钠为亲核试剂时，不同的取代基会有不同的丌环方式，从而得到不同的产物【2 9 】 ( 见图1 1 4 ) 。如果所得的吖丙啶的2 位的两个取代基都是烷基的时候，得到的产物 是2 ，2 二取代的牛磺酸，当至少有一个是芳基时，则得到l ，1 二取代牛磺酸。而用亚 硫酸钠作亲核试剂则没有这种差别，得到的产物均为2 ，2 二取代的牛磺酸。 8 第章绪论 釉h 一一h 嚣s 叫 a n h a 瓞：兰p 刚咒。h r k 叩h 翌h 2 n f s 0 3 h r 2 nr 1r 2 。 图1 1 4 取代基对氮杂环丙烷开环的影响 f i g 1 - 1 4t h ee f f e c to f s u b s t i t u e n to nt h er i n g - o p e n i n go f a z i r i d i n e s 在2 0 0 7 年，许家喜教授等又使用不同的开环试剂，对氮杂环丙烷的歼环做了改 进。以硫代乙酸钾为丌环试剂，开环得到氨基硫代乙酸酯，水解得到氨基硫醇，经过 氧甲酸氧化得到取代牛磺酸【3 0 】。或以硫代乙酸为开环试剂，开环得到- 乙酰基保护 的氨基硫醇，经过过酸氧化后再水解也能得到取代牛磺酸，其产率与以c h 3 c o s k 为 亲核试剂时的产率相当( 图1 1 5 ) 。相对于用亚硫酸钠直接开环反应来说，这种方法 虽然多了两步反应，但中间产物无需提纯，且最后一步使用了无盐法，避免了无机盐 带来的麻烦。这种方法可以用于2 一取代、2 ，2 二取代牛磺酸的合成。 h尽 辱 一厶na 粼，卅n s 丫h 2 0 ，h 2 n s h ia c s h h c 0 3 h 且毽毛s h 型贝趟弋s 叫旦俐毛s 叫 hh 。 图1 1 5 由取代氮杂环丙烷制备取代牛磺酸 f i g 1 - 1 5s y n t h e s i so fs u b s t i t u t e dt a u r i n e sf r o ms u b s t i t u t e da z i r i d i n e s 2 0 0 9 年，许家喜教授等以2 取代氮杂环丙烷为原料，与二硫化碳反应制成了噻唑 烷硫酮，然后用过氧甲酸氧化，得到了取代牛磺酸【2 7 。不同的取代基会导致得到的牛 磺酸上取代基所处的位置不一样。当r 为烷基，得到的产物为2 取代牛磺酸，当r 基为芳基时，得到1 取代的牛磺酸与2 取代的牛磺酸的混合物，其中1 取代的牛磺酸 占主要( 见图1 1 6 ) 。 9 北京化工大学硕士学位论文 h旨 丛虫h q 八产业h 2 n p s 0 3 h r 、 y矗圳 八h c 0 3 hp h rh u h 2 n v 人s 0 3 h 丛鱼i + _ p h 小 i s ii i l h n 、八声掣h 2 n r s 0 3 h l s翌! 1 3 1 ，“- 丫、s o ，h 、， - 。 。ph p 疗 图1 - 1 6 由取代氮杂环丙烷经噻唑烷硫酮制备取代牛磺酸 f i g 1 - 1 6s y n t h e s i so fs u b s t i t u t e dt a u r i n e sf r o ma z i r i d i n s c st h r o u g ht h i a z o l i d i n e 2 - t h i o n e 1 3 4 2 以硫杂环丙烷为原料 2 0 0 5 年，受到吖丙啶开环反应的启发，许家喜教授等开发了以硫杂环丙烷为底物 合成牛磺酸的方法【3 。硫杂环丙烷由环氧乙烷和k s c n 制得，用空间位阻较大的二苄 胺将硫杂坏丙烷开环，得到二苄氨基硫醇，随后氧化得到二苄氨基磺酸，脱掉苄基后 得到取代牛磺酸( 图1 1 7 ) 。因为在丌环时，二苄胺进攻位阻较小的碳原子，得到的 是1 取代的氨基硫醇，所以这种方法主要用于l 一取代牛磺酸的制备。这种方法的出现 极大地丰富了1 取代牛磺酸的合成，同时还可以用于l ，2 二取代桥环牛磺酸的合成。 r 竺生r 生虬r 足2 半 s o a h r 人n b n 2 h 2 p d c m e o h s 0 3 h r 人n h 2 图l - 1 7 以硫杂环丙烷为原料合成取代牛磺酸 f i g 1 1 7s y n t h e s i so fs u b s t i t u t e dt a u r i n e sf r o mt h i i r a n e s 2 0 0 6 年，当他们尝试将这种方法用于l ，1 二取代牛磺酸的合成时，发现2 , 2 二取 代硫杂环丙烷和二苄胺并不发生反应，因两者的空间位阻都比较大。但他们后来以氨 为亲核试剂，在硝酸银存在下与硫杂环丙烷在甲醇溶液中发生开环反应，获得氨基硫 醇的银络合物，用硫化氢处理即可释放出l ，1 二取代氨基硫醇，经过氧化可得到相应 的牛磺酬3 2 l ( 图1 1 8 ) 。这个方法可以用于l ，1 二取代牛磺酸的合成，但是取代基却 仅限于脂肪族。 l o 第章绪论 。署娄妁一娄警r r l 2 s - , 呲, g 1 n a 2 s ，h c i 2 n a o h h 2 n r i r s 2 h h 2 0 2 , h c 0 2 h h 2 n r 1 r s 2 。h 图1 一1 8 以酮为原料经硫杂环丙烷合成取代牛磺酸 f i g 1 1 8s y n t h e s i so fs u b s t i t u t e dt a u r i n e sf r o mk e t o n et h r o u g ht h i i r a n e s 在此基础上，2 0 0 9 年，许家喜教授等又在原料的合成上对该方法进行了改进。他 以酮为原料，用改进的c o r e y c h a y k o v s k y 环氧化反应【3 3 】，合成出取代环氧乙烷，再 在甲醇作溶剂的条件下，将其与硫脲加热或常温搅拌过夜来合成取代硫杂环丙烷。在 随后硫杂坏丙烷的开环反应中，作者发现，不同的取代基有不同的丌环方式，得到的 产物的取代基位置也不同【3 4 扔1 。当硫杂环丙烷上的取代基为脂肪族取代基时，得到的 产物为1 一取代或1 ，1 二取代牛磺酸，而当取代基中含有芳香基团时，则生成2 位取代 的牛磺酸( 见图1 1 9 ) 。 r 土r 2 坚t - b u o hr 心r 2 芒mo 监h & 、 _ = o 斗、，丫 r fr f er n 饕 a ，羚 n h 3 - m e o h a g n 0 3彬h 2 等叫嚣詈叫”- s 0 3 h 篙 r 和h 2 n - a s g - n 毗a 2 s , h c i 邗麓心晋邺, f n h 图1 - 1 9 以酮为原料经硫杂环丙烷合成取代牛磺酸 f i g 1 - 1 9s y n t h e s i so fs u b s t i t u t e dt a u r i n e sf r o mk e t o n et h r o u g ht h i i r a n e s 以上报道的关于合成牛磺酸的方法，大体可以概括为三类。类是以硝基烯烃为 底物，用亚硫酸盐亲核加成再经还原得到取代牛磺酸。一类是在以氨基醇或- 保护的 氨基醇为底物衍生出来的三种方法：用甲磺酰氯活化氨基醇的羟基，在用亚硫酸盐取 代可以得到牛磺酸；或者将氨基醇与硫酸反应生成硫酸氨基醇酯，然后与c s 2 反应生 成噻唑烷硫酮，再经氧化得到取代牛磺酸：或者采用m i t s u n o b u 反应，得到氨基乙酸 硫酯，再经氧化得到取代牛磺酸。另一类是以三元杂环为底物的几种方法，具体分为： 以氮杂环丙烷为原料，用亚硫酸盐或亚硫酸氢盐直接丌环得到取代牛磺酸，或者用硫 代乙酸盐开环得到氨基硫代乙酸酯，水解得到氨基硫醇，经过酸氧化得到取代牛磺酸， 或用硫代乙酸丌环得到保护的氨基硫醇，过酸氧化再经水解得到取代牛磺酸，或与 c s 2 反应生成噻哗烷硫酮，再经氧化得到取代牛磺酸；以硫杂环- 内烷为底物，用胺或 二苄胺开环合成取代牛磺酸。 北京化工人学硕十学位论文 1 3 5 取代牛磺酸合成方法总结 目前已有的合成取代牛磺酸的主要方法有：通过亚硫酸盐或亚硫酸氢盐对邻卤代 醇或邻氨基醇的甲磺酸酯或硫酸酯的取代反应来制备；通过对邻氨基硫醇乙酸酯的氧 化来制备；通过对烯烃的氨磺酰化和水解来制备；通过亚硫酸盐或亚硫酸氢盐对氮杂 环丙烷的开环反应来制备；通过氨或胺对硫杂环丙烷的开环和氧化来制备；通过硫代 乙酸或其碱金属盐对氮杂环丙烷的开环、氧化及水解反应来制备；通过对噻哗烷硫酮 的氧化来制备：通过亚硫酸盐对硝基烯烃的亲核加成再还原来制备。 按照取代基的位置不同可以将取代牛磺酸的合成方法分为四种： 1 取代的牛磺酸可以由d 氨基仲醇通过m i t s u n o b u 等反应得到其对应的氨基硫代 乙酸酯，然后过酸氧化而得到；或者由取代硫杂环丙烷经胺或氨丌坏得到氨基硫醇， 然后氧化而获得；或者通过亚硫酸氢盐对硝基烯烃的亲核反应再还原来制备。1 1 二 取代牛磺酸可以通过2 ，2 二取代吖丙啶经亚硫酸氢钠丌环或2 ，2 二取代环硫丙烷经胺 开环获得。 2 取代的牛磺酸可以由2 硝基磺酸的还原获得；或者由吖丙啶经亚硫酸钠或亚硫 酸氢钠开环；还可以通过氨基伯醇经取代反应得到氨基硫代乙酸酯，然后过酸氧化获 得。同样，2 ，2 二取代牛磺酸通过2 ，2 二取代吖丙啶经含硫官能团化合物开环而获得； 或者通过亚硫酸钠取代氨基硫酸酯而获得；或者通过氨基硫酸酯与氢氧化钾和二硫化 碳反应生成噻哗烷硫酮，然后用过酸氧化制得。 1 4 本论文的目的与意义 虽然目前已有很多取代牛磺酸的合成方法，我们发现在合成中还是有几点需要进 一步探讨的： 一、以上这些方法虽然很多，但是可以用来合成1 取代牛磺酸的方法并不是很多， 且往往合成步骤较多或所用的原料较难获得，自己合成比较繁琐；或者制备的最后一 步反应需要除去大量的无机盐，给1 取代牛磺酸的分离纯化带来了很大困难。 二、1 1 二取代牛磺酸的合成，至今尚没有很好的方法，虽然通过2 ，2 二取代环 硫乙烷经氨丌环、水解再氧化可以合成一些1 1 - 二取代牛磺酸，但这种方法仅适用于 取代基为脂肪族才行；而通过将2 , 2 二取代吖丙啶用亚硫酸氢钠开环也可以得到l ，1 二取代牛磺酸，但是这种方法只限于至少一个取代基为芳香基团时才适用，且取代吖 丙啶合成步骤较长，反应中还引入了无机盐，不易提纯。所以，开发一种高效的合成 具有各种取代基的l ，l 一二取代牛磺酸对于牛磺酸的合成有着非常重要的意义。 本文j 下是对以上几个难题，对1 取代和l ，1 二取代的牛磺酸的合成做进一步深入 的研究。 1 2 第二章结果与讨论 第二章结果与讨论 2 1 论文的课题背景与研究设想 一方面，人们已经确证牛磺酸及取代牛磺酸在生物体内能发挥多种生理活 性，且目前已经在临床上及作为添加剂在食品与化妆品等方面有了较广的应用。 另一方面，如前所述，目前关于合成1 取代牛磺酸的方法，往往合成路线较 长或所用的原料没有市售的商品，需要自己制备；或者制备