（有机化学专业论文）苯丙素苷luteoside+a的合成和β内酰胺的立体选择性合成.pdf

浙江大学博士学位论文 摘要 生物活性有机化合物的合成是有机化学的重要前沿领域之一。本论文选择具 有广泛生物活性的天然化合物糖苷苯丙素苷以及b 内酰胺为目标，分别进行了全 合成和对映选择性合成方法学研究，主要结果如下： 1 苯丙素苷是一类天然糖苷类化合物的总称，具有抗肿瘤、抗病毒、抗氧化、 消炎等生物活性，其全合成是一项具有重要科学意义和挑战性的研究工作。 本论文以具有2 。3 一分支的天然三糖苯丙素苷l u t e o s i d e a 为目标化合物，进行 了全合成的探索。我们由d 葡萄糖、d 芹菜糖和l 鼠李糖出发，试图合成 l u t e o s i d ea 的三糖糖核1 - 0 - ( 3 ，4 二羟基) 苯乙基( 2 ，3 ，4 三d - 乙酰基舡l 吡喃 鼠李糖基) - ( 1 3 ) - ( 2 ，3 ，4 三一o - z , 酰基一p d 呋喃芹菜糖基) - ( 1 2 ) - 4 ，6 d - 亚苄 基- b d 吡喃葡萄糖。我们先合成得到了l u t e o s i d ea 类似物2 0 的f 砌块 1 - 0 - ( 4 一苄氧基) 苯乙基- ( 2 ，3 ，4 - 三一d - 乙酰基a - l 毗喃鼠李糖基) ( 1 3 ) - 4 ，6 o - 亚苄基一b d 吡喃葡萄糖，但在由该砌块与芹菜糖给体糖苷化合成三糖糖核时 失败。为此，我们进一步探索了合成2 ，3 分支三糖的方法学，发现当f 砌块 的3 分支上糖基带有苯甲酰基保护基团时，2 位上的羟基可与苯甲酰基保护 的糖给体糖苷化得到2 ，3 分支的三糖。用此方法我们成功地得到了两种三糖 糖核：1 d ( 4 苄氧基) - 苯乙基( 2 ，3 , 4 ，6 四d - 苯甲酰基一p d - 吡喃葡萄糖 基) ( 1 2 ) 啦，3 ，4 , 6 四d - 苯甲酰基一p - d 一吡喃葡萄糖基h l 一3 ) 4 , 6 o 亚苄基 b - d 吡喃葡萄糖2 4 7 和1 - 0 - ( 4 - 苄氧基) 一苯乙基( 2 ，3 a ，6 - 四- d - 苯甲酰基肛d 吡喃葡萄糖基) ( 1 2 ) 啦，3 ，4 - 三- 0 苯甲酰基a - l - 吡喃鼠李糖基) - ( 1 3 ) 4 ，6 - o - v 苄基p - d 吡喃葡萄糖2 4 9 。在用类似的方法合成l u t e o s i d e a 的f 砌块1 - o - 0 ，4 一二苄氧基) - 苯乙基- ( 2 ，3 ，4 一三d 乙酰基- a - l - 吡喃鼠李糖基) - ( 1 3 m ，6 - o - v 苄基1 3 d 吡喃葡萄糖时尚未取得成功。 浙江大学博士学位论文 2 p 一内酰胺是一类重要的抗生素及合成砌块。我们由水杨酰胺和l 薄荷醇出发 制备了一种新的手性辅助试剂2 取代的2 ，3 - 二氢4 县1 ，3 苯并嗯嗪- 4 酮3 1 8 ，该 试剂与2 溴烷基酰溴在吡啶存在下反应生成的酰基化产物3 1 6 ，后者在锌粉存在 下与芳基亚胺作用，通过串联的r e f o r m a t s k y 反应环化反应，对映选择性地生成 反式1 3 - 内酰胺，同时回收得到手性辅助试剂2 一取代的2 ，3 二氢4 h - i 。3 苯并噫嗪 - 4 酮。利用该方法合成了1 6 种反式b 内酰胺，产率为6 5 8 5 ，e e 值达到7 7 8 6 。 我们还提出了一个不对称诱导的机理，合理的解释了该反应的立体选择性。 关键词：苯丙素苷，糖苷化，b 一内酰胺，对映选择性 浙江大学博士学位论文 a b s t r a c t t h er e s e a r c hi ns y n t h e s i z i n gb i o l o g i c a l l ya c t i v ec o m p o u n d ss t i l lc o n s t i t u t e sa c t i v e a r e ai n o r g a n i c s y n t h e s i s w e ，t h e r e f o r e ，s t u d i e dt h es y n t h e s i so fp h e n y l p r o p a n o i d g l y c o s i d e sa n dt h e s t e r c o s e l e c t i v es y n t h e s i so f1 3 - l a e t a m s ，a n dt h ed e t a i l sa r es u m m a r i z e d b e l o w 1 p h e n y l p r o p a n o i dg l y c o s i d e sa r en a t u r a lg l y c o s i d e s ，m a n yo fw h i c hp o s s e s s i n g p o t e n tb i o l o g i c a la c t i v i t i e ss u c ha sa n t i v i r u , a n t i t u m o r , a n t i f u g a la c t i v i t i e sa n ds o o n i nt h i sd i s s e r t e r t a t i o n , w ei n v e s t i g a t e dt h et o t a l s y n t h e s i so f2 3 一b r a n c h e d t r i s a c c h a r i d ep h e n y l p r o p a n o i dg l y c o s i d el u t e o s i d ea w et r i e dt o s y n t h e s i z e t r i s a e c h a r i d e l 一0 - ( 3 ，4 - d i h y d r o x y p h e n y l ) e t h y l - ( 2 ，3 , 4 - t r i o - a c e t y l 一1 3 一d a p i o f u r a n o s y 】- ( 1 - 2 h 2 ，3 ，4 - t r i - o - a c e t y l - a - l - r h a m n o p y r a n o s y l - 0 - - - , 3 ) - 4 ，6 - o - b e n z y l i d e n e - p d - g l u c o p y r a n o s i d ef r o md g l u c o s ea ss t a r t i n gm a t e r i a l a tf i r s t , w es y n t h e s i z e d t h es e g m e n t1 - o - ( 4 - b e n z y l p h e n y l ) - e t h y l - ( 2 ，3 a - t r i - o - a c e t y l - a l - r h a m n o p y r a n o s y l 一( 1 _ 3 ) - 4 ，6 - o - b e n z y l i d e n e 一1 3 - d g l u c o p y r a n o s i d e ( f ) o fl u t e o s i d eaa n a l o g2 0 b u tt h er e a c t i o no ffa n da p i o s y lt r i c h l o r o a c e t i m i d a t e sw a su n s u c c e s s f u l t h e n w ei n v e s t i g a t e dt h er e l a l e dm e t h o d o l o g i e so f 2 ，3 - b r a n c h e dt r i s a c c h a r i d ea n df o u n d t h a t2 3 - b r a n c h e d t r i s a e e h a r i d ec o u l db es y n t h e s i z e df r o mb e n z o y l t r i c m o r o a c e t i m i d a t e sr e a c t i n gw i t l l2 - h y d r o x yo ffi ffh a db e n z o y lp r o t e c t i n g g r o u pi nt h e3 - b r a n c h u s i n gt h i sm e t h o d ，w es u c c e s s f u l l yo b t a i n e di - 0 ( 4 一b c n z y l p h e n y l ) e t h y l 一( 2 ，3 ，4 ，6 - t e r t a - o - b e n z o y l 一争d g l u c o p y r a n o s y l ( 1 - - 2 ) 一( 2 ，3 ，4 ，6 一t 她( 卜 b e n z o y l - b d g l u c o p r y a n o s y l ) 一( 1 3 ) - 4 , 6 - o - b e n z y l i d e n e p d g l u c o p y r a n o s i d e 2 a 7a n d1 - o - ( 4 - b e n z y l p h e n y l ) e t h y l ( 2 ，3 , 4 ，f f t e r t a o - b e n z o y l p d g l u c o p y r a n o s y l ( 1 _ + 2 h 2 ，3 ，4 - u i o - b e n z o y l 吨一l - r h a m n o p y r a n o s y l - ( 1 - 3 ) - 4 ，6 - o - b e n z y l i d e n e - 争o g l u c o p y r a n o s i d e2 4 9 m o r e o v e rt h es y n t h e s i so ft h efs e g m e n t o fl u t e o s i d ca 1 - o - ( 3 , 4 - d i b e n z y l p h e n y l ) e t h y l 一( 2 ，3 ，4 ，6 - t e r t a - o b e n z o y l 一1 3 d 一( 2 ，3 ，4 - t r i o - a c e t y l a l - r h a m n o p y r a n o s y l 一( 1 _ 3 ) - 4 ，6 一o - b e n z y l i d e n e p d - g l u c o p y r a n o s i d e 2 5 2w 弱 u n p r e p a r e d 浙江大学博上学位论文 2 t h e1 3 - l a c t a m sa r eo n eo ft h eb e s tk n o w na n de x t e n s i v e l yi n v e s t i g a t e dh e t e r o e y c l i c r i n gs y s t e m sa sar e s u l to f b o t ht h e i rb i o l o g i c a la c t i v i t ya sa n t i b i o t i ca n dt h e i ru t i l i t y a ss y n t h e t i ci n t e r m e d i a t e s t h ec h i r a ls p i r o 2 h - 1 ，3 - b e n z o x a z i n e - 2 ，1 - c y c l o h e x a n - 4 ( 3 h ) - o n e3 1 8 i s s y n t h e s i z e df r o ms a l i c y l a m i d ea n dl - m e n t h o n e f i r s t l yt h e r e a c t i o no f3 1 8w i t h2 - b r o m o a l k a n o y lb r o m i d ei nt h ep r e s e n c eo fp y r i d i n eg a v e t h ec o r r e s p o n d i n gc a r b o x i m i d e s3 1 6 t h er e f o r m a t s k yr e a c t i o no f3 1 6w i t h i m i n e si nt h ep r e s e n c eo fz i n cd u s tp r o c e e d e di nt h fu n d e rr e f l u xc o n d i t i o n s ，a n d w a sc o m p l e t e dt og i v et h ec o r r e s p o n d i n go n ei s o m e ro f t a n sp l a c t a m sw i t ha r e c y c l eo fc h i r a la u x i l i a r y3 1 8 t h ep r o c e d u r ef u r n i s h e d1 6t r a n s3 - l a e t a m si ng o o d y i e l d s ( 6 5 8 5 ) ，a c c e p t a b l ee ev a l u e ( 7 7 - 8 6 ) a ne n o l a t e - i m i n em e c h a n i s mh a s b e e np r o p o s e dt oe x p l a i nt h es t e r e o s e l e e t i v em e c h a n i s m , w h i c hi sv a l i d i f i e db yt h e i n t e r m e d i a t et r i p p e d k e yw o r d s ：p h e n y l p r o p a n o i dg l y c o s i d e s ，g l y c o s i d e s ，i ，- l a e m a s ，e n a n t i o s e l e e t i v e 浙江大学博士学位论文 独创性声明 本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作及取得的 研究成果。据我所知，除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其 他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得鲢太堂或其他教育机 构的学位或证书而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献 均已在论文中作了明确的说明并表示谢意。 学位论文作者签名： 签字e t 期：年月日 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解堑塑太堂有关保留、使用学位论文的规定， 有权保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和磁盘，允许论文被查阅和 借阅。本人授权堑堑太堂可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库 进行检索，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编学位论文。 ( 保密的学位论文在解密后适用本授权书) 学位论文作者签名 导师签名： 签字日期：年月 e l 签字日期： 年月日 学位论文作者毕业后去向 工作单位： 通讯地址： 电话： 邮编： 浙江大学博上学位论文 1 1 糖化学 1 1 1 前言 第1 章绪论 糖是人类赖以生存的食物来源，又是植物的构架材料，也是很多动物外壳 的主要成分，随着科学技术的发展，我们对糖的作用和重要性有了新的认识。从 结构上来讲，糖是多羟基的醛或酮，广泛存在于生物体系中，其作为生物有机体 的结构组成部分( 如植物体的纤维素，动物体的几丁质等) 以及重要的储能物质 的基本功能早已为人们所熟悉。然而近年来，在细胞生物、分子生物学的研究中 发现，糖不但以多糖或寡糖的形式参与生命过程，而更重要的是以糖缀合物的形 式参与生命活动【l - 3 1 。有些重要的糖缀合物如神经鞘酯类、糖磷脂及糖蛋白是构 成细胞膜的重要成分，它们能影响细胞间的相互识别及相互作用，可以作为蛋白 质、激素和病毒的受体，并控制免疫反应【4 ，5 1 。因为糖基结构的多样性，使糖类 化合具有多方面的生物学功能。 人们对糖缀合物的重要生物学功能的认识是以对复杂糖类化合物结构的研 究与化学合成寡糖和糖缀合物方法的巨大进展为基础的。反过来，这些重大发现 又进一步推动了糖化学的进展，使得糖化学研究再次成为化学及生命科学领域研 究的热点。 从合成的角度看，糖化学的成就远远落后于其它生物大分子如多肤、蛋白质、 核酸。糖苷及寡糖的合成与这些生物大分子的合成相比，除了多肽、蛋白质、核 酸合成中单体数目和序列的变化，还有偶联的位置、糖苷键的构型( a 、b ) 及 支链糖的存在等因素，使得合成中复杂的保护策略、反应的区域选择性、立体选 择性及合成收率一直是糖化学合成中最基本的问题。下面我们拟对糖合成中经常 碰到的糖苷键形成的立体化学及硫代糖苷在糖化学的应用作一综述。 浙江大学博士学位论文 1 1 2 糖化学中的邻基参与效应 警+ 弋r 最一举一墓 , j o a c ，o a c n 贼o a c 赢p h s h , c h 2 c 1 2a 舣胛n o a c 。 o a c s c h e m e1 2 而想引入l ，2 c i s 糖苷，如0 【葡萄糖苷和a 半乳糖苷，需要糖基供体在c 一2 上引入没有辅助功能的基团，通常在糖基供体的2 位引入供电子的烷氧基斟7 】， 可以得到a 键异构体。 b o o n s 发展了一种新颖的引入1 , 2 - c i s 糖苷策略，在糖基供体的c 2 上引入 ( 1 s ) 苯基一2 ( 苯硫基) 乙基( s c h e m e l 3 ) 嘲。 浙江大学博士学位论文 r 渗x 且r 弩一r 榷鼬一r 尊r _ s p h- p hr 翻 。- s p h ( 1 s ) 苯基2 ( 苯硫基) 乙基模块，可以由1 3 和( i s ) - 苯基2 - ( 苯硫基) 乙基乙酸酯在b f 3 e t 2 0 作用下反应得到( s e h e m e l 4 ) 。 o a c 1 3 p s p “ b f 3 0 e t 2 ( 7 1 ) p h ，f o l s p h o r s c h e m e1 4 接着1 5 和1 6 在t m s o t f 作用，发生糖苷化反应得到1 7 ( s e h e m e l 5 ) s l 。 1 5 o c ( n h ) c c l 3 + t m s o t f ! ! ! 堕。 _ 7 8 0 c t 0 1 0 0 c 1 1 3 硫代糖苷在糖苷化方法上的应用 在一些复杂寡糖及其缀合物的制备过程中，硫代糖苷很具有吸引力。一方面 作为糖基受体硫基团有足够的稳定性，允许其它位置上的羟基进行多步的保护和 脱保护反应；另一方面作为糖基供体通过使用适当的促进剂活化直接参与反应。 浙江大学博士学位论文 以硫代糖苷作为合成糖苷键的糖基供受体成为近年来发展起来的另一类常用方 法 9 1 。下面将就硫代糖苷在糖化学合成中的应用做一详细介绍： 1 1 3 1 将硫代糖苷转化成卤代糖再进行糖苷化反应 硫代糖苷是在中性条件下制备卤代糖的极好的中间体。如用i b r 、c l 。、b r 。 和不同的氟试剂可以分别将硫代糖苷高产率地转化成相应的氯代糖、溴代糖和氟 代糖【1 阻1 4 1 ( s e h e m e1 6 ) ，然后利用k k 法进行糖苷化反应。 ，o r? o r，o r r 畏豳s p n 业r 昌龄b r 业r 2 摊洲 s c h e m e1 8 例如n i c o l a o u 等人【1 5 1 通过反复将硫代糖苷转化成氟代糖再与带有自由羟基 的不同受体糖进行偶联反应获得r h y n e h o s p o r i d e s ( i i i ) 五糖化合物。 1 1 3 2 硫代糖苷直接参与糖苷化反应 近年来烷基和芳基硫代糖苷进行糖苷化反应已经较为普遍，并发展出了一系 列的促进剂( 如：汞盐【1 6 , 1 _ 7 】，c u b r 2 一b u 。n b r - a g o t f l l 8 , 1 9 ，a g o t f - b r 2 1 2 0 ，n i s n b s 1 2 【2 1 捌，n i s t m s o t f l 2 3 - 2 9 1 ，i d c p t 3 0 】，m e o t f 3 硼，d m t s t l 3 7 1 ，m e s o t l 4 3 舯，p h s o t f l 3 9 , 4 0 1 ) ， 具有各自的反应特性，较好地促进了糖苷化反应( s c h e m e l 7 ) 。 s c h e m e1 7 1 0 工f 詈 n j蠡 骺 娅。s 繇 浙江大学博士学位论文 1 1 3 3 其它硫代糖苷的直接糖苷化反应 除选用合适的促进剂活化烷基和芳基硫代糖苷外，还可以使作为离去基团的 硫基自身活化以提高硫代糖苷的反应活性。h a n e s s i a n 等人1 4 1 还利用杂环芳基硫 代糖苷为糖基供体参加糖苷化反应，即由于杂环上的n 原子对s 原子具有远程活化 的作用，使得2 一吡啶硫基和2 一嘧啶硫基作为离去基团其活性大大增强。其最好的 应用就是e r y t h r 伽y c i n 的合成【4 2 】( s c h e m e1 8 ) 。 0 t b d m s 1 1 1 1 3 s c h e m e1 8 以杂芳环硫基为离去基团与带有一级自由羟基或较惰性位阻大的二级自由羟 基的糖偶联都能得到高产率高立体选择性的产物，而且还可以进行碳苷的合成【1 9 1 。 k o e h e t k o v 等人h 3 1 将氰基硫代糖苷引入到糖苷化反应中，在没有邻基参与下， 6沧 哂 浙江大学博士学位论文 用t r c l 0 4 ( t r i p h e n y l m e t h y l i u mp e r c h l o r a t e ) 作促进剂，高产率高立体选择性地合成 了l ，2 一顺式寡糖。f u g e d i 等人m l 以全乙酰化的哌啶酰胺二硫代酯基( 1 p i p e r i d i n e e a r b o d i t h i o a t e sg l y c o p y r a n o s i d e ) 为供体，以m e o t f 或a g o t f 为促进剂，分别与带 有一级或二级自由羟基的糖偶联，在有s m e 和s p h n 0 2 基团存在下都能以8 0 以 上的产率生成1 ，2 一反式构型的产物，而s i n a y l 4 5 娜】等人所采用的硫代黄原酸酯基 ( s x a n t h a t e ) 作为糖基供体则较好地被用于合成唾液酸类的糖苷化反应中。 由于杂芳环硫基、氰硫基( - s c n ) 、硫代黄原酸酯基( - s c s o e t ) 、以及硫代 黄酰哌啶基作为离去基团时，其活性大大高于相应的p h s 、s e t 和s m e 基团，因此 在复杂的寡糖合成中，如果将这些不同活性的离去基团配合使用，可以大大简化 寡糖的合成步骤，提高反应产率。 1 1 3 4 将硫基转化成亚砜基进行糖苷化反应 硫代糖苷的另一个应用是将硫苷用过氧酸或者过氧化丙酮等氧化成亚砜，从 而形成亚砜法【4 刀( s c h e m e1 9 ) 。1 9 8 9 年k a h n e 将异头碳亚砜基作为糖基给体的离 去基团引入糖苷化反应后，大家开始把亚砜法用于糖苷化反应，该方法具有活性 高、产率高、立体选择性好、反应条件温和、可与许多空间位阻大或者反应活性 低的羟基进行偶联反应等特点，一般以t f 2 0 和d t b m p 作为活化剂。 1 4 4 型塑皇，r s p h a隗q,00 s 而t f 2 0 , 一d t b m pr 公奄。刚 1 1 5 1 6 s c h e m e1 9 k a h n e 等4 8 1 发现在上述反应条件下，邻位为无位阻取代基的糖基亚砜和羟 基化合物反应时优先生成原酸酯；而当在该过程中 j g h b f 3 - e t 2 0 时，能抑制原酸 酯的形成，生成b 一糖苷( s c h e m e1 1 0 ) 。他们已将这一方法成功应用到了万古霉 素( v a n c o m y c i n ) 的合成中。 浙江大学博士学位论文 o a c0 a c 乍越g ，ra 七惑一 o a co a c p - - g l y c o 目d e s c h e m e1 o 由于亚砜的许多优点，也慢慢的确立了它在寡糖及其缀合物合成中的显著 地位【4 9 】。 1 1 4 苯丙素苷的合成研究 1 1 4 1 苯丙素苷类化合物的结构、分离和生物活性 苯丙素也称做苯乙素，是具有c 6 一c 3 芳香核骨架的一类天然化合物的统称， 它包括香豆素、木脂体类、芪类、苯丙烯类及黄酮类化合物等 5 0 1 。苯丙素苷 ( p h e n y l p r o p a n o i dg l y c o s i d e ) 就是上述化合物的糖苷，在这里我们所指的苯丙素 苷的苷元通常是羟基取代的苯乙醇。苯丙素苷化合物中的母体糖核通常为p d 吡喃葡萄糖，作为苷元的取代苯乙基连在葡萄糖的1 位，而糖核的2 ，3 ，4 ，6 - 位 可连接其它的糖，如l 吡喃鼠李糖、d 一吡喃半乳糖、d 吡喃葡萄糖、d - 呋喃芹 菜糖和l 呋喃阿拉伯糖等。此外，在这些糖环上还可能连有更多的糖。取代肉 桂酰基通常是反式( t r a n s ) 结构，连接于葡萄糖核的2 ，4 或6 - 位。苯丙素苷化合 物的通常结构如下。 o 念，r 1 以。： r ，r 2 = o ho r o m e r 3 2 h o r c a f f o r f e n jo r a r a r 42 ho f r h ao r a d i o f g l u r s ，r6=ho r r h a o r a p i f i g u r e1 1s t r u c t u r e so f p h e n y l p r o p a n o i dg l y c o s i d e s 晦 a 浙江大学博t 学位论文 苯丙素苷化合物主要存在于木兰科、蔷薇科、木樨科、菊科、玄参科、列当 科、苦苣苔科、爵床科、马鞭革科和唇形科等双子叶植物中，尤其是在玄参科和 唇形科植物中最常见1 5 1 1 。不少传统的药用植物如地黄、玄参、连翘、女贞、肉苁 蓉，以及许多民间药物如藏药独一味中都含有此类成分。自从1 9 6 3 年s c a r p a t im 等1 5 2 】从玄参科药用植物中分离出第一个苯丙素苷v e r b a s c o s i d e ( 又称a c t e o s i d e ) 以来，迄今已报道分离了1 0 0 多个苯丙素苷化合物。其中，b a i l l e u lf 等【5 3 】1 9 9 7 年从药用植物b a l l a o t an i g r a 上中分离出了第一个含有四个糖的苯丙素苷 b a l l o t e t r o s i d e ( f i g u r e l 2 ) ，它也是到目前为止就我们所知道分离出的结构最复 杂的苯丙素苷。我国兰州大学的贾忠建教授课题纠矧十多年来从玄参科马先蒿属 中草药中分离出了十几种新的苯丙素苷化合物。另外，杨崇仁【5 5 1 、易近海冈、 o 一r o h 以。h f i g u r et 2s t r u c t u r eo f b a l l o t e t r o s i d e 朱大元【5 7 1 等也报道过该类化合物的分离。 含有苯丙素苷的植物大多为药用植物，有些还是常用的民族药物，这些植物 大都具有滋阴补肾、补中益气、清热解毒、保肝利尿、明目降压、通经下乳和消 肿敛疮等功效，所以对苯丙素苷类化合物的生物活性及药理研究也日益引起了人 们的兴趣。文献报道这类化合物具有许多重要的药理活性如抗氧化、抗肿瘤、抗 病毒、抗菌、抗炎、镇痛、降压、酶抑制和免疫抑制活性等1 5 引。贾忠建等对其结 构活性关系进行了深入的研究。他们发现苯丙素类化合物具有抗氧化、抗肿瘤 作用，且能清除超氧化物及羟基自由基，这些作用的强弱与其化学结构密切相关： 分子中酚羟基越多，其抗肿瘤活性和对自由基的清除作用就越强【5 9 1 。另外还有报 浙江大学博士学位论文 道称影响苯丙素苷类化合物构效关系的最关键因素是分子中的c l 位取代基，即 苯乙基比苯丙酰基更重要。最近，贾忠建等研究还发现，苯丙素苷类化合物不 但能快速修补破损的d n a ，还能保护d n a 免受自由基电子的进攻陋”。 1 1 4 2 苯丙素苷化合物的合成研究进展 由于苯丙素苷具有上述各种重要的生物活性，所以对苯丙素苷的研究引起了 越来越多的重视。对它们进行药理研究和l 临床研究通常需要大量原料，由于该化 合物在植物中的含量很低，常与环烯醚萜苷、木质体苷和其它的糖苷类化合物并 存，通过艰难的分离提取得到的样品量极少，无法满足生物学研究的需要，因此 进行苯丙素苷这类化合物的全合成研究是非常重要和必要的。 目前，国内外已经有几个小组报道了几种天然苯丙素苷的合成。 ( 1 ) 李中军、蔡孟深小组的合成工作 李中军、蔡盂深等自上世纪九十年代初以来就进行了苯丙素苷的合成研究。 在最早的一篇相关论文中，他们利用溴代糖和糖基三氯乙酰基法合成了几个苯丙 素苷化合物中的三糖糖核 6 2 1 。1 9 9 7 年以来，他们利用溴代糖苷法相继合成出了 几个含单糖、双糖的苯丙素苷。 a g r a y a n p s o d ea 和e u t i g o s i d ea 的合成 吣弋。h r = o m e g r a y a n o s i d ea r = h e u t i g o s i d e a f i g u r e1 3s t r u c t u r e so f g r a y a n p s o d ea 和e u t i g o s i d ea 其中g r a y a n p s o d e a i 叫的具体合成路线如下： 浙江大学博士学位论文 1 1 7 1 1 8 慨珍八a 一，旦 m e 1 2 0 ! ：! ! 生鹭g r a y a n o s i d ea 2p d c l 2 c u c i o 1 1 9 s c h e m e1 1 1 1 2 e u t i g o s i d e a 6 4 的合成路线与之类似。 值得我们注意的是，在这两篇报道中，利用该合成路线，合成糖的4 - 位是取 代肉桂酰基的另外两种苯丙素苷时却失败了，原因是在最后脱乙酰基保护基团时 所用的碱性条件使得肉桂酰基发生了“酰基迁移”，即由4 位迁移到了6 一位，得 到的产物是上面合成的g r a y a n p s o d e a 和e u t i g o s i d e a 。 s y r i n g a l i d ea 的合成 他们在后来的研究中将糖中的乙酰基保护基改为烯丙基和烯丙氧羰酰基 ( a o c ) ，这样就解决了在上面合成中因采用碱性脱保护条件引起的取代肉桂酰 基4 ，6 位的迁移，最终合成了4 - 位是取代肉桂酰基的苯丙素苷s y r i n g a l i d e a 【6 5 】。 新的合成路线如s c h e m e1 1 2 。 9 唾。峭渊鲰。吣。m 1 2 2 1 船 q蜂茄 哑： 册 蝠卧 浙江大学博士学位论文 18 0 a c o h 2a o c o b t e t 3 n c h 茹b 1 2 4 1 2 5 p d 七，p - t s o h m e o h i - 1 2 0 区 d m a p域0 o a o c 。峭渊 ， 1 2 6 h 雌洲 1 2 7 s y d n g a l i d ea s c h e m e1 1 2 c o s m a n t h u s i d eb 的2 - o a t 衍生物的合成 他们起初的合成目标是化合物o s m a n t h u s i d eb ，但是最后在脱保护过程中 没有彻底脱掉2 - o a c 保护基团，得到了苯丙素苷o s m a n t h u s i d eb 6 的2 - o a c 衍 生物嘲。 1 2 8 1 约 o a i ih g ( c n ) 2 一 t 阱u 朗e 3 2 1 3 0 o 1 3 1 1 3 3 吣 蹲 咿朋 o 扒 腑 勰 p o ，蔬蒜 浙江大学博士学位论文 1 3 3 + a 心q 洲器 1 3 4 1 ：! 型丝型 2 n h 3 m e o h 0 5 ) 1 3 6 ( 2 ) k a w a d at 小组的工作a n 曩i d e 和c o n a n d r o b i d e 的合成 a c t e o s i d e 又称v e r b a s e o s i d e ，是最早从植物中分离出来的，也是目前药用 植物中分布最广泛、化学家和药理学家对之研究最多的一种苯丙素苷。1 9 9 9 年， k a w a d a t 等用氯代糖法和糖基三氯乙酰亚胺酯法对它进行了合成研究明。合成 路线如s c h e m e1 1 4 。 峭瓿。晋啜oa 峭忑氧。恶婚 c b 帕7 o “ 嘶e 惑p 9 0 e n ! ：熊型塑 o ” 1 4 1 2a c o h l dp o x a n e 1d c c d i b n o o b n o o h 1 4 2 1 3 8 1 幽! 虫! ! ! 2n a o m e m e o h 3 ，t r c w y 3 9 t i o 、o b n 一斌今e o e n o h 1 4 0 b n o 、o o a c o b n 啪k 汝o d 蛳 4 3 浙江大学博士学位论文 1 4 3 十一多矿草 ! 竺! 竺生：! ! 旦苎 2p d - c ，4 - 斜c l o 鼬 1 4 5 1 4 6 s c h e m et 1 4 2 0 0 0 年，他们利用这条路线还合成了另外一个含有木糖的苯丙素苷 c o n a n d r o s i d e 6 s ( f i g u r e1 4 ) 。 f i g u r e1 4s t n l c t u r eo f c o n a n d r o s i d e 巍s e t + 毪尸啪嘉融磊1 2 0 t f a , t h f - h 2 0 1 71 4 8 o b z 1 4 9 薛 晦 饕 浙江大学博士学位论文 臣萨洲瓣1ac20pyobz3 c c l 3 c n , c s 2 c 。e 露黜 臣涮洲 2 心州心叱。8 争孓舢喵州咻 1 5 0 t b d m s 0 一, k t b d m s o 型 1n a o m em e o h 2p h o a c - c i p y d c c d m a p ，c h 2 ( ；1 2 1 0 0 0 1 mk ? c o - li nm e o h d c m = 3 a ”c o 熬he h t 0 5 h 榴3dcm 1 5 4 1 5 1 1 5 5 1 鞴 s c h e r n e1 1 5 ( 4 ) 本课题组的工作 a l u g r a n d o s i d e 的合成研究 l u g r a n d o s i d e 是从毛地黄( d i g i t a l i s ) 属药用植物中分离得到的含两个葡萄 糖的苯丙素苷( f i 印r1 s ) ，试验已证明它具有很强的抗氧化作用1 7 0 】。本课题组已 。b= 浙江大学博士学位论文 经毕业的董加强和冯新江在他们论文工作期间对l u g r a n d o s i d e 的合成进行了研 究【7 l 】，已经成功地合成了1 6 4 和1 7 4 。 其合成路线如下： f 幻u m1 5s t r u c t u r eo f l u g r a n d o s i d e 1 5 7 嚷战s n t b d m s c i d m a l 2 + 1 6 0 川。之弋炉沙洲 1 卅 。逸卜镳。筵p 舣s 1 1 s p n l ) c a l n a o m e m e o h 2 1 p 。h t c s 0 h o h c h ( o e i h ! 生竺竺! 竺! ! ! 生 d c m - 7 8 ( 2 o s p h 1 5 8 盹7 旦on 1 ) c 2 q 竹 豁占s s p h 丽”a c 1 6 2 1 的 1 5 1 6 4 魍 惑 湍 一 百薹 炙 。肋 诊 舢 腑 浙江大学博：e 学位论文 2 ) c h f o n h n h 2 3 ) c c i l c n j ( 】c 0 1 ， c h 1 2 j t 唾献1 。 1 ) n a c c h m c o h r t 2 ) p h c h ( o c h 3 h p - t s o h c h 3 c n j ! b f 3 e t 2 0 c h 2 c 1 2 ，- 2 0 1 7 3 ) c h 3 n h 2 ， m e o h ， u n d e r 2 0 2 ) p 6 c 1 2 , c u c i h 2 0 , m e o h s c h e m e1 1 7 b i n c a n o s i d ec 三糖的合成 i n c a n o s i d ec 是j a n j a ng a o 等7 2 1 在1 9 9 9 年从植物c a r y o p t e r i si n c a n a 中分离 出来的，可以有效地消除d p p h 自由基活性同时还具有非常好的抗氧化活性。本 课题组已经毕业的李居彪博士在他的论文工作期间对i n c a n o s i d ec 的合成进行了 研究，成功地合成了其中的三糖糖核中间体1 8 8 1 7 3 1 。 浙江大学博士学位论文 吲。一“唾 1 7 8 o h l r h m n 。 ! ! 竺! 堕生型， h + 1 7 6 1 8 5 1 7 5 1 7 7 一拶墨荣 h 耐。b o = = x ：玉 o b z i 1 7 6 1 趔苎三! 堕! 堡坐 o m f 1 1 7 9 p - t s o h p d c l 2 , c h 3 0 h 8 2 1 8 3 o c ( n h 忙c b 1 跖 8 1 - 1 7 1 8 7 呲 逸 繇 媾 。 一 裂 啪 州一霸 啪 浙江大学博士学位论文 1 8 7 +堕! 垡 1 7 9 0 a 。 1 8 8 s c h e m e1 1 8 c a r e n a r i o s i d e 的合成研究 a r e n a r i o s i d e 是c l a u d ea n d a r y 等7 4 】在1 9 8 5 年从植物o r o b a n c b ea r e n a r i a 中 分离得到的。本课题组已经毕业的周峰岩博士在她的论文工作期间对 a r e n a r i o s i d e 的合成进行了研究，成功地合成了1 1 0 3 1 7 5 1 。 一吒釜恐 o h 1 9 2 t m s o t f , c h 2 c 1 2 甜鹏- 3 5 0 c a c o - 、 赡静0 ，ac l i 。a 蕊t m s o t f , 1 9 1 m e o n a m e o h p h c h ( o c h 3 ) 2 o b np - t s o h ，m e c n n 咖 。1 a 。卧腼砬o o c ( n h ) c c l 3 。 。t b d m 而s c i 1 9 5 一 啄 +丁伽 浙江大学博士学位论文 0 、分 姒咖 b “o 、a ，c h 。n 0 歹 d c c d m a p c h 2 ，0 0 c n 。詈 1 1 5 本节小结 o h 1 1 0 3 s c h e m e1 1 9 n h c h 3 0 h 1 3 0 c 。_ 渤 本节对糖化学中的邻基效应，硫苷在糖苷化中的应用，以及近几年苯丙素苷 的合成进展进行了比较全面的综述。本论文中也多次用到了硫昔，并利用邻基效 应，进行了多个糖苷化反应，通过借鉴前人在苯丙素苷中的合成策略，希望能够 设计一条适用性高、反应条件温和、反应步骤相对较少的合成路线。 浙江大学博士学位论文 1 2p 内酰胺的合成进展 1 2 1 前言 b 一内酰胺是源自3 氨基丙酸的四员环内酰胺