（有机化学专业论文）海洋生物碱zoanthenol及尼古丁类似物的合成研究.pdf

上海大学硕士学位论文 摘要 本论文分为两部分，( 1 ) 海洋生物碱z o a n t h e n o l 的合成研究；( 2 ) 刚性构 象尼古丁类似物的合成研究。 z o a n t h e n o l 是从海洋六放珊瑚z o a n t h u ss p 中分离出来的z o a n t h a m i n e 类海 洋生物碱。这类生物碱有很强的生物活性，其中，n o r z o a n t h a m i n e 及其盐酸盐 能抑制i l 6 的产生，具有抗骨质疏松的活性。z o a n t h e n o l 结构复杂，有七个 环，九个手性中心，三十个碳，其中c 环最复杂，有五个毗邻的手性中心， 其中三个手性中心是季碳。我们的工作集中在a b c 三环骨架的构建，希望通 过分子内的自由基串联反应来一步构建b c 环。在自由基串联前体的合成上， 我们做了大量工作：通过无溶剂反应，得到了不饱和二酯化合物；经格氏反应， 得到了对称的二烯化合物，氧化切断双键得n - 酮，但对二酮进行h w e 反应 时，只有一个羰基发生了成烯反应。 尼古丁属于胆碱受体激动剂，( s ) s i b 1 5 0 8 y 在临床上已用于治疗帕金森 症。我们设计了一种刚性构象的三环尼古丁，得到2 溴3 醛基吡啶后，我们经 三组分的亚甲胺叶立德偶极环加成反应制备了二酯化合物，用它尝试卤锂成环， 结果没有成功，将酯转化为单w e i n r e b 酰胺后，成功关环。我们还用一锅法进 行了【3 + 2 】偶极环加成反应和上氰基反应，制备了单酯化合物后，负离子成 环脱羧，还原羰基，以四步3 0 的总产率完成了三环尼古丁的合成。 关键词：z o a n t h e n o l ；自由基串联反应；尼古丁；亚甲胺叶立德；1 , 3 偶极环加 成反应；一锅法 v 1 a bs t r a c t t h et h e s i sf o c u s e so n ( i ) s y n t h e t i cs t u d i e st o w a r dm a r i n ea l k a l o i dz o a n t h e n o la n d ( i i ) s y n t h e s i so fan e wb r i d g e d n i c o t i n ed e r i v a t i v e z o a n t h e n o l ，b e l o n g s t oz o a n t h a m i n e sa l k a l o i d ，i san o v e lm a r i n ea l k a l o i di s o l a t e d f r o mm a r i n ez o a n t h i dz o a n t h u ss p t h ez o a n t h a m i n e se x h i b i tah o s to fb i o l o g i c a l a c t i v i t i e s h i g h l i g h t e db y t h e a n t i o s t e o p o r o t i ca c t i v i t y o fn o r z o a n t h a m i n e h y d r o c h i o r i d e ，w h i c ha r er e p o r t e dt os u p p r e s si n t e r l e u k i n - 6 ( i l 一6 ) p r o d u c t i o n w i t h s e v e nr i n g sa n dn i n es t e r e o c e n t e r sc o n f i n e dt oa3 0 c a r b o nf r a m e w o r k ，z o a n t h e n o li sa d e n s e l yf u n c t i o n a l i z e dc o m p l e xt a r g e t m o l e c u l e t h ecr i n gp o s e st h eg r e a t e s t s t e r e o c h e m i c a lc h a l l e n g e t hf i v ec o n t i g u o u ss t e r e o c e n t e r s ，t h r e eo fw h i c ha r e a 1 1 c a r b o nq u a t e r n a r yc e n t e r s o u ri n t e r e s ta r ei nt h es y n t h e s i so ft h ea b ct i n g so f z o a n t h e n o lv i at a n d e mf r e er a d i c a lr e a c t i o n s w ed i dal o to fw o r ko nt h es y n t h e s i so f p r e t a n d e m - f r e e - r e d i c a l c o m p o u n d w eg o tu n s a t u r a t e dd i m e t h y le s t e rl - 8 7t h o u g h f l e e s o l v e n tr e a c t i o n w ea l s oc o n s t r u c t e dt h es y m m e t r i c a ld i o l e f m ev i ag r i g n a r d r e a c t i o n o x i d a t i v eo l e f mc l e a v a g eg a v ed i k e t o n e ，t h es u b s q u n t l yh o m e r - w a d s w o r t h - e m m o n so l e f i n a t i o ng a v em o n o - o l e f i n a t i o np r o d u c t1 - 1 0 0a st h es o l ep r o d u c t n i c o t i n e ，aw e l l k n o w na l k a l o i d ，c a nt a r g e ta n da c t i v a t en i c o t i n i ca c e t y l c h o l i n e r e c e p t o r s ( n a c r u r s ) o ) - s i b - 1 5 0 8 yh a sb e e nu s e df o rc l i n i c a lt r e a t m e n to f p a r k i n s o n sd i s e a s e ( p d ) w ed e s i g n e dan o v e lb r i d g e dn i c o t i n ed e r i v a t i v e a f t e r p r e p a r e d2 - b r o m o p y r i d i n e 一3 一c a r b a l d e h y d e ，w es y n t h e s i z e d d i e s t e r2 - 1 0 2v i a 1 , 3 - d i p o l a rc y c l o a d d i t i o n r e a c t i o no fa l la z o m e t h i n e y l i d e w e t h e nt r i e d m e t a l h a l o g e ne x c h a n g ea n da n i o n i cc y c l i z a t i o nb u td i d n tg o t t h e c y c l l i z e d c o m p o u n d t h ea n i o n i cc y c l i z a t i o no c c u r r e dw h e ne s t e r2 - 1 0 2w a st r a n s f o r m e di n t o w e i n r e ba m i d e2 - 11 0 w ea l s op r e p a r e dn i t r i l e - e s t e r2 - 11 4v i aao n e p o tp r o t o c 0 1 a f t e ra n i o n i c c y c l i z a t i o n , d e c a r b o x y l a t i o n a n dw o l f f - k i s h n e r - h a n gm i n l o n g r e d u c t i o n , w eo b t m n e dt h et r i c y l en i c o t i n ea n a l o g u ei nf o u rs t e p sa n d i n3 0 o v e r a l l v 上海大学硕士学位论文 y i e l df r o m2 - b r o m o p y r i d i n e 一3 - c a r b a l d e h y d e k e y w o r d s ：z o a n t h e n o l ；t a n d e mf r e e r a d i c a lr e a c t i o n s ；n i c o t i n e ，a z o m e t h i n e y l i d e ；1 , 3 d i p o l a rc y c l o a d d i t i o nr e a c t i o n ；o n e p o tr e a c i o n i i 上海大学硕士学位论文 原创性声明 本人声明：所呈交的论文是本人在导师指导下进行的研究工作。 除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已发 表或撰写过的研究成果。参与同一工作的其他同志对本研究所做的 任何贡献均己在论文中作了明确的说明并表示了谢意。 签名：之幺日期：垫宣：臼l 本论文使用授权说明 本人完全了解上海大学有关保留、使用学位论文的规定，即： 学校有权保留论文及送交论文复印件，允许论文被查阅和借阅；学 校可以公布论文的全部或部分内容。 ( 保密的论文在解密后应遵守此规定) 签名：亳竺壁导师签名：拗4 期： i i i 渺是j 1 5 ：1d r 拿到了a c 环后，s t o l t z 接着尝试了对b 环的构建。在t f a 中回流， 作者期望脱除保护基的同时双键共轭化得1 5 0 ，然后发生6 - e x o 共轭加成得到 化合物1 5 1 。但实际上却意外的得到了6 - e n d os n 环化产物l 一5 2 ( s c h e m e 1 哼 t s c h e m e1 9 6 - e n d o ( 4 9 y i e l do f d i a s t e r e o m e r1 _ 5 2 ) 俄壤一竺 0 1 5 0 8 o 1 5 2 h o 1 5 1 h 上海大学硕士学位论文 为了研究其反应历程，作者还在其它酸性条件下进行反应，结果发现除了 三氟乙酸外，其它强酸如三氟甲磺酸或弱酸如乙酸条件下都不能环化，而且三 氟乙酸中加入任何其它的共溶剂都不会生成1 5 2 。结果表明，三氟乙酸作为强 酸和脱水剂的性能对反应的机理有着重要的作用。他们还尝试了其它类似底物 进行环化，结果内酯1 - 5 3 和乙酰氧基化合物1 5 4 也能发生环化，且收率大 致相当；但c 1 6 位为无供电子基的1 5 5 时，环化反应不能发生( f i g u r e1 2 ) 。 由此，作者推测反应可能先生成了内酯中间体，之后协同取代时碳酸酯作为一 个离去基团离去，而非经历了烯丙基正离子中间体过程。 o f i g u r e1 2 l _ 尸 1 5 5 意外的拿到6 - e n d os n 环化产物1 5 2 后，接下来的工作主要集中在c 2 0 位羰基的构建上。因为羟基已经消除成烯，这给整个反应带来了不小的难度。 1 5 2 的单晶结构就显示在双键两侧的处于假直立键的两个甲基破坏了兀轨道 同时对经典氧化剂在空间上的接近有阻碍。在尝试了一系列经典条件均告失败 后，作者通过间接的方法完成了1 - 4 0 的合成。将1 5 2 甲酯化，然后在c 1 6 位 引入离去基团t p d c l 2 ( p p h 3 ) 2 作用下脱除羟基得到1 5 7 。水解，乙二醇保护 酮，粗品与和1 2 在碱性下反应生成碘代内酯化合物1 5 8 ，碱性条件下形 成环氧，甲苯中与氯化镁加热氢迁移生成羰基，最后脱除乙二醇保护得到目标 中间体1 4 0 ( s c h e m e1 1 0 ) 。 这样，s t o l t z 等人从化合物1 4 7 出发，完成了z o a n t h e n o l 的a b c 环骨架 消旋体的合成。 作者也在应用了自己最近发展的不对称合成方法合成了片段( + ) 1 4 5 ( s c h e m e1 1 1 ) 。从消旋的酮酸烯丙酯1 4 6 出发，在手性配体的作用下，经钯 催化的脱羧烯丙基化反应，手性合成了( - 1 6 1 ，再氧化端烯为羧酸，将酸转化 为叔丁酯，最后在羰基a 位引入甲基得到( + ) 1 4 5 。这样，再按照前文所述的 9 相同合成策略，就可以对z o a n t h e n o l 进行手性合成。 s c h e m e1 1 0 o 1 5 2 0 1 - p d c l 2 ( p p h 3 ) 2 1 h c h - b u ) 3 n ，d m f d p p p ，9 0 0 c 9 2 1 5 7 1 - 5 9 伫) 1 4 6 i ) k m n 0 4 n a1 0 4 k 2 c 0 3 1 s c h e m e1 1 1 i i ) b 0 0 2 0 d m a p 5 1 2s t e p s 1 5t 0 0 1 【p d 2 ( d b a ) 3 】 舛y i e l d 8 6 e e ( + ) 1 - 6 2 c s 2 c 0 3 m e o h h i - ) 1 - 6 1 o 1 旧 ( + ) 1 - 4 s 上海大学硕上学位论文 第二章z o a n t h e n o l 的合成研究 第一节反合成分析 如前文所提，s t o l t z 在对z o a n t h e n o l ( 1 1 ) 进行反合成分析时，即认为 z o a n t h e n o l 的d e f g 环也可以采用与前人相同的策略进行合成，即缩醛胺化一 步构建四环。根据对目标分子z o a n t h e n o l ( 1 1 ) 的结构进行分析，我们也认为这 样构建d e f g 环是最高效、最合理的方法，也准备采用同样的策略进行合成。 那么现在合成的重点的就是核心骨架a b c 环的合成，h i r a m a 小组是通过 m i z o r o k i - h e c k 反应来构建b 环，而s t o l t z 小组则是通过非正常的分子内 s n 环化反应构建b 环，两者都是先引入a 、c 环，最后构建b 环，而且步 骤都显冗长。我们则希望利用分子对称性，先快速构建碳链，然后利用分子内 自由基串联反应简洁高效的一步构建b c 环。下面是我们的反合成分析： z o a n t h e n o l1 1 - 1 。u 芒 ，： 护 o f ： 1 - 6 8 o p 1 - 6 6 o 1 o = m 骈+ h c 0 2 r 1 - 6 91 7 0 f i g u r e1 3 f r j o p 1 - 6 5 o 1 6 3 i ir o u t e1 q , y m g b r 上海入学硕上学位论文 核心骨架a b c 环可由1 6 3 经自由基串联反应构建，而1 6 3 则可由格 氏试剂1 6 4 与醛反应生成。而与格氏试剂反应的醛则可以有两种：其一，是 c i o 位为含保护基的羟基化合物1 6 5 ；其二，是c i o 位为酮羰基的保护基形 式1 7 l 。这样就设计时就有了两条路线来制备自由基串联前体化合物：r o u t e1 ， 烯丙基格氏试剂1 6 9 与甲酸酯反应生成醇，保护羟基为二烯化合物1 - 6 8 ，接 着氧化切断端烯为酮羰基，对其进行h o m e r - w a d s w o r t h e m m o n s 烯化反应制得 二酯1 7 2 ，最后d i b a l h 选择性还原二酯中的一个酯基为醛就可以得到1 6 5 ( f i g u r e1 3 ) ；r o u t e2 ，两分子溴代甲基巴豆酸酯1 7 3 与二硫杂环己烷1 7 4 烷 基化反应制得1 7 2 ，同样经d i b a l h 选择性还原其中一个酯基为醛即得到 l 一7 1 ( f i g u r e1 4 ) 。 o 1 6 3 0 2 m er o u 协2 二二 p 0 2 m e 尸 + b r _ ， m g b r4 - o 乍 1 - 7 4 f i g u r e1 4 第二节合成探索 1 - 7 1 u 0 2 m e 设计时自由基串联前体的构建可由两条路线制得，比较这两条路线，路线 二只需一步即可构建二酯，而路线一则需经二烯氧化成二酮再经h w e 反应才 能得到二酯。相比之下，路线二更加快捷，所以我们首先尝试按照路线二进行 反应探索。 2 1 硝基甲烷作为起始原料 1 2 上海人学硕士学位论文 路线二中是用二硫杂环己烷1 7 4 作为引入羰基的合成砌块，但在实际合 成中，考虑n - 硫杂环己烷过于昂贵，而不宜于原料的积累，所以改变了一下 策略，选用硝基甲烷作为羰基的合成砌块来进行双烷基化反应。 首先，我们用烯丙基溴尝试了与硝基甲烷的模型反应，选用了三个条件： ( 1 ) 0 5nn a o h t h f ；( 2 ) n a o h e t o h ；( 3 ) k 2 c 0 3 d m f ；但在这三个条件下均没 有拿到双烷基化产物1 7 7 ( s c h e m e1 1 2 ，t a b l e1 1 ) 。 s c h e m e1 1 2 c h 3 n 0 2 + 一卧c o n d 净i t i o n a = = = 、 1 7 5 1 7 6 t a b l e1 1 n 0 2 1 7 7 考虑到1 7 7 的沸点可能比较低，我们想是不是由于挥发而没分离到产物， 所以我们尝试用沸点更高的原料进行反应，那么预期的产物沸点也应该能够进 行柱分离。我们用溴代巴豆酸酯1 7 8 进行烷基化反应，但遗憾的是在 k 2 c 0 3 d m f 条件下，反应体系非常混乱，亦未得到双烷基化产物1 7 9 ( s c h e m e 1 1 3 ) 。 s c h e m e1 1 3 k 2 c 0 3 d m f n 0 2 1 7 9 0 2 m e 上海大学硕士学位论文 2 2 亚甲基二苯硫醚作为起始原料 s c h e m e1 1 4 n a o h ，e t o h p 1 h - s 8 0 h + c 1 h - 8 2 1 a 2 1 百；- + p h t - 8 h 2 2 s p h - j - 炒c 0 2 一n b s ( 1 0 5t 0 0 1 ) , ( p h c 0 2 ) 0 2 ( 1 m 0 1 ) ：s t c 0 2 m e c c l 4 ，r e f l u x , 5h 1 船 1 - 7 8 s c 册一能啪骂巴；篡一。，；慧 刚e 。c o 州e 1 21 7 81 8 31 8 4 亚甲基二苯硫醚1 8 2 也可以用作为酮羰基的合成砌块，我们首先制备了原 料，由苯硫酚和二氯甲烷在碱性条件下合成了亚甲基二苯硫醚1 8 2 ，将巴豆酸 酯溴化得到溴代巴豆酸酯1 7 8 ，接着用它们进行烷基化反应，丁基锂7 8o c 下 攫氢后，加入溴代巴豆酸甲酯1 7 8 ，我们改变碱和1 7 8 的用量，反应体系均 很复杂，分出的化合物都不是1 8 3 或1 8 4 ( s c h e m e1 1 4 ，t a b l e1 2 ) 。 t a b l e1 2 结合硝基甲烷与溴代巴豆酸甲酯的反应，也极为复杂，我们想，会不会是 两者均用到碱，而在碱性条件下发生a ，d 不饱和酯的m i c h a e l 加成反应，而其 对烷基化反应有竞争作用，结果使反应体系异常复杂。 2 3 二苯磺酰亚甲基作为起始原料 1 4 上海大学硕士学位论文 前面用亚甲基二苯硫醚进行烷基化没有成功，考虑n - 苯磺酰亚甲基也可以 作为酮羰基的合成砌块，而它则可以方便的由业甲基二苯硫醚1 8 2 氧化得到， 我们也尝试了二苯磺酰亚甲基的烷基化反应。 首先，我们将1 8 2 经双氧水氧化制得1 8 5 ，接着用它来进行烷基化反应。 我们尝试了烯丙基溴与1 8 5 反应( s c h e m e1 1 5 ) ，反应尝试了三个条件，如 t a b l e1 3 所示，在n a h d m f 体系中，收率仅为3 9 ；在加相转移催化剂t b a b 的5 0 氢氧化钠水溶液中，以6 6 的中等收率得到1 8 6 ；而在相转移催化剂 t b a b 作用的5 0 氢氧化钠水溶液二氯甲烷两相体系中，反应最好，收率达 到了9 5 s c h e m e1 】5 p h s c h 2 s p h 1 - 8 2 p h s 0 2 c h 2 s 0 2 p h 1 - 8 5 3 0 h 2 0 2 a c o h a c 2 0 c o n d i u o n s + b r v 。 p h s 0 2 c h 2 s 0 2 p h 篙 p h 0 2 s 7 1 7 61 8 6 t a b l e1 3 接着，我们用二苯磺酰亚甲基1 8 5 与溴代巴豆酸甲酯1 7 8 反应。首先， 尝试了相转移催化剂四丁基溴化铵作用下的两个条件，结果在5 0 氢氧化钠水 溶液中反应体系混乱，同时回收部分原料1 8 5 ；在5 0 n a o h c h 2 c 1 2 两相体 系中，原料虽然消失，但是体系混乱。后来我们在查阅文献时发现s a n j a yb h a r 1 5 上海大学硕士学位论文 用无溶剂方法【9 1 ，在中性氧化铝体系中，将活泼亚甲基与溴代巴豆酸甲酯进行 烷基化反应，以6 9 - - 8 2 的收率得到双烷基化产物。我们也照此方法进行操 作，先将叔丁醇钾溶于叔丁醇中，加入中性氧化铝，搅拌均匀，旋去溶剂，接 着滴a n - 苯磺酰亚甲基的二氯甲烷溶液，旋去溶剂，室温搅拌1 0 分钟，最后 滴加溴代巴豆酸甲酯，反应完毕后洗脱过柱，最终以4 1 的分离产率得到了 双烷基化产物1 8 7 ( s c h e m e1 1 6 ，t a b l e1 3 ) 。值得一提的是整个反应体系非常单 一，t l c 检测只有一个产物点，收率不高可能是氧化铝吸附了产物的缘故。 s c h e m e1 1 6 一一b r 一啪p h o 芦z s ，c c q 0 2 m ： t a b l e1 3 a ) 回收部分原料1 - 8 5 我们对反应结果进行分析，在溶剂体系中反应复杂，而氧化铝中体系单一， 我们推测在溶剂体系中由于分子间接近的机率大致相当，m i c h a e l 加成与烷基化 竞争，所以反应复杂；而无溶剂时，可能由于溴代巴豆酸酯分子在氧化铝颗粒中 远比在溶剂中分子间的距离远，所以反应以烷基化为主，故而生成的产物单一。 通过无溶剂反应拿到双烷基化产物1 8 7 后，本打算接着进行下一步反应， 即d i b a l h 选择性还原其中一个酯基为醛。但这时仔细查了一下将苯磺酰基转 换为酮羰基的方法，用到了l d a 这样的强碱，结合前面反应时遇到的情况，碱 性下极可能发生q ，b 不饱和酯的m i c h a e l 加成反应，这样会使反应体系变得 复杂。如果我们在做自由基串联反应前将苯磺酰基转化为酮羰基的话，用l d a 1 6 上海大学硕士学位论文 做碱脱除苯磺酰基的同时可能发生m i c h a e l 加成反应，这会极大的影响反应效 率；如果带着苯磺酰基进行自由基串联反应，则会有新的问题出现：一是苯磺酰 基有可能对自由基成环有影响，二是成环之后的脱除，在强碱l d a 作用下，构 建起来的手性有可能发生翻转。考虑到这些不利因素，我们暂时放弃了这条思路， 启用步骤虽然相对较长但更为稳妥的方法进行自由基串联前体的构建。下面介绍 我们这部分的工作。 2 4 甲酸乙酯作为起始原料 2 4 1 化合物1 9 0 的制备及氧化反应尝试 为了探索关键步自由基串联反应的条件，我们希望先制备c 9 ，c 1 0 位去 甲基的化合物1 9 0 ，由它制成自由基串联前体，来进行串联反应条件的筛选。 s e h e m e1 1 7 h 蝴蛙监v 骂 i i ) a q k o h ，e t o h r e f l u x 4 9 o h 首先，我们用甲酸乙酯1 7 0 和烯丙基格氏试剂反应以4 9 收率得到两分 子格氏试剂加成产物1 8 9 ，接着羟基上t b s 保护以9 6 的收率得到1 9 0 。 值得注意的是，格氏反应中有部分1 8 9 的甲酸酯产物1 9 l 生成( 约占1 8 9 的 3 0 ) ，反应完毕后需用1 5 氢氧化钾水溶液甲醇回流处理，水解酯化产物 ( s c h e m e1 1 7 ) 。 但接下来进行氧化切断时遇到了麻烦：用四氧化锇高碘酸钠切断，半小时 内得到单烯双羟化产物1 9 2 和单烯切断产物单醛1 9 3 ，反应时间延长，1 9 2 和1 9 3 虽然都消失，但生成的极性大的点不是1 9 l ：用三氯化钌高碘酸钠切 断，体系复杂，也未分到1 9 1 ；臭氧化切断后，t l c 检测有不同于1 9 2 和1 9 3 的新点生成，但过柱纯化时产物变坏。我们想可能生成的醛过柱时被氧化为酸， 1 7 孑 1 v ? 上海大学硕士学位论文 所以臭氧化后没有进行分离，而是将粗品直接进行h w e 反应，但是反应体系 混乱，也未分得产物1 9 4 ( s c h e m e1 ，1 8 ，t a b l e1 4 ) 。 s c h e m e1 1 8 1 _ 9 01 - 9 2 0 t b s 1 5 t a b l e1 4 o t b s 1 - 9 3 o t b s 1 - 9 2 3 o s 0 4 ( 2m 0 1 ) ，n a l 0 4 ( 6 0 0m 0 1 ) ，0 5 h03 57 4 t h f ：h 2 0 = 3 ：1 9h a000 r u c l 3 ( 7m 0 1 ) ，n a l 0 4 ( 4 0 0m 0 1 ) ， c h 3 c n ：h 2 0 = i ：1 0 3 ，d c m - m e o h ，一7 8 0 c ； m e 2 s ，r t 9h c o m p l e x ，n o t1 - 9 1 1 5h c o m p l e x ，n o t1 - 9 1 a ) 生成极性大的物质 2 4 2 化合物1 9 8 的制备 氧化遇到意料之外的困难，我们想可能是底物不稳定所致，那么如果将c 9 ， c i o 位甲基带上，那么二取代的端烯氧化切断后生成的是酮，相对与生成的醛 1 8 上海大学硕上学位论文 会比较稳定，产物也便于分离，所以我们换用了真实的底物。 同样由甲酸乙酯1 7 0 出发，甲基烯丙基氯格氏试剂与之反应以3 4 5 的 收率得到1 9 6 ，这步同样会有1 9 6 的甲酸酯生成，也需碱性下水解。接着苄 基保护羟基得1 9 7 ，分步切断，四氧化锇双羟化后高碘酸钠切断，以三步5 0 的收率顺利拿到二酮1 9 8 ( s c h e m e1 1 9 ) 。 s c h e m e1 1 9 “，羔竺厶 h c 0 2 e t l l 旦已 i i ) a q k o h ，b o ll 。r e f l u x i ) o s 0 4 n m o t h f c h 3 c o c h 3 h 2 0 i i ) n a l 0 4 - t h f 制2 。 t h r o es t e p s 竺心 o h 1 - 9 6 2 4 3h o m e r - w a d s w o r t h e m m o n s 烯化反应尝试 o b n 1 - 9 8 o b n 1 7 得到二酮1 9 8 之后，我们接下来进行h w e 反应的尝试。在n a i l ( 2 2 8 m 0 1 ) ，( e t o ) e p ( o ) c h 2 c 0 2 m e ( 2 2 0m 0 1 ) 条件下进行反应，只得到一个酮羰基烯 化的产物1 1 0 0 ( 4 8 ) ，而没有1 9 9 生成。加大碱和磷酸酯的用量，n a i l ( 4 0 0 t 0 0 1 ) ，( e t o ) 2 p ( o ) c h 2 c 0 2 m e ( 4 2 0m 0 1 ) ，也只有1 - 10 0 生成( s c h e m e1 2 0 ) 。 s c h e m e1 2 0 0 b n 1 9 8 n a i l ( 2 2 8m o i ) ( e t o ) 2 p ( o ) c h 2 c o 州e ( 2 2 0m 0 1 ) 1 - 9 9 ( 0 ) 1 - 1 0 0 ( 4 8 ) 1 9 0 b n 1 - 9 9 0 b n 1 - 1 0 2 m e 上海人学硕士学位论文 第三章第一部分工作总结 ( 一) 我们首先尝试了将两分子巴豆酸酯片段直接引入的到酮羰基砌块中， 如r o u t e2 所示：首先尝试了硝基甲烷的烷基化反应，结果无论是烯丙基溴1 7 6 还是溴代巴豆酸酯1 7 8 都没有得到双烷基化产物；接着，尝试了亚甲基二苯硫 醚与溴代巴豆酸酯1 7 8 的烷基化反应，尝试了几个条件，没有得到烷基化产物 1 8 3 或1 8 4 ；将亚甲基二苯硫醚氧化成二苯磺酰亚甲基1 8 5 后，在相转移催 化剂四丁基溴化铵作用的两相体系中，以9 5 的高收率得到了双烯丙基化的产 物，而在此条件下，1 7 8 的烷基化反应相当复杂，最后用无溶剂的方法以4 1 的收率得到1 8 7 。制得1 8 7 后，考虑到脱除苯磺酰基用到的l d a 条件可能 会对以后的反应产生不利影响，我们暂时搁置了这条路线，采用更为稳妥的 r o u t e1 。 r o u t e2 厂 c h 3 n 0 2 + l 1 - 7 s l p h s c h 2 s p h + 研驾二v 1 - 7 6 n 0 2 n 0 2 1 7 9 0 2 m e c o n d i t ，i o ，n s p p 嘀h s 一刚e + 篇 = 1 7 0 1 - 盯 ( 二) 我们希望先制备c 9 ，c i o 位去甲基的化合物1 9 0 ，由它制成自由基 豪 书西 庶一 警，坚 一一 一啪 槲一鳃 m 一 墅 恒一 ：一 上海人学硕士学位论文 串联前体，来进行串联反应条件的筛选。在顺利制备了二端烯化合物1 9 0 之后， 在进行氧化切断时遇到了困难，我们没有得到1 9 2 ，只分到了1 9 3 和l 一9 4 。 我们也尝试了将1 9 0 氧化后粗处理，不过柱分离直接进行i - i w e 反应，结果体 系相当复杂。 峨日熊v骂vi h c 0 2 日址三厶二二虬l 、j _ 皇塑ol j i ) a q k o h e t o h r e f l u xi 4 9 0 h 1 8 9 0 t b s 1 1 9 2 o t b so t b s 1 9 3 1 - 9 4 o t b s 1 - 9 5 日n 墨 ! 呈垒q h c o 厂m g a 2 b l j l 呈坠 i i ) a q k o h e t o h r e f l u x 1 7 0 i ) o s 0 4 i i ) n a l 0 4 o b n 1 蝣 v v 0 h 1 9 6 o b n 1 m e b u i o b n 1 - 9 7 o b n 1 - 1 0 0 考虑到生成的醛的不稳定性，我们换了真实底物，制备1 9 6 后，上苄基保 护，接着氧化切断双键，顺利的以3 步5 0 的收率得到了二酮1 9 8 ，但在随 后的h w e 反应中，我们只得到了单个酮成烯的产物1 - 1 0 0 ，而没有得到1 9 9 。 2 1 上海人学硕士学位论文 第二部分：尼古丁类似物的合成研究 第一章前言 第一节尼古丁的活性研究背景 根据奥托勒韦的神经冲动化学传递学说，胆碱能神经冲动到达神经末梢 时，在神经末梢释放的递质为乙酰胆碱。乙酰胆碱与效应器细胞膜上的受体结 合，产生相应的生理效应。神经末梢释放的乙酰胆碱立刻被体内的乙酰胆碱酯 酶催化水解为醋酸和胆碱。乙酰胆碱在体内有两种受体：毒蕈碱受体( m 受体) 和烟碱受体( n 受体) 。它与烟碱类受体结合后，能产生烟碱样作用，它选择性 作用于神经节和横纹肌，小剂量时，产生兴奋效应；大剂量时，转为抑制和麻 痹。乙酰胆碱受体激动剂可应用于治疗早老性痴呆症，冠心病，心动过速等【i o l 。 在脑内，尼古丁通过烟碱型乙酰胆碱受体来发挥作用，属于胆碱受体激动 剂。“尼古丁乙酰胆碱受体”( n i c o t i n i ca c e t y l c h o l i n er e c e p t o r s ，n a c h r s ) 嵌于神经 元的表面，分布在主神经系统中，它们作为离子通道，使阳离子( 如钠、钾、 钙等) 内流，引起神经细胞的兴奋性增加。n a c h r s 由不同亚型组合构成，且 具有多重潜在的组合可能，相应地具有多样的药理学与电生理学的效应。这些 受体在脑中结合为乙酰胆碱，成为尼古丁进攻的目标【1 1 1 。 天然尼古丁在在自然界大量存在，其在烟草中的含量为( o 2 5 o ) ， n i c o t i n e 在生物体内的自主神经节、神经肌肉结合处以及中枢神经系统的一 些区域具有胆碱样作用，研究表明，它对于中枢神经系统疾病有潜在的药理学 活性，特别是对于帕金森症( p d ) 、妥瑞氏症、阿尔茨海默氏病( a d ) 、抑郁症、 精神分裂症、注意力缺陷多动症( a d h d ) 等疾病的治疗有一定的效果【1 2 1 。然 而，由于n i c o t i n e 对心脏血管和消化系统的固有毒副作用及其成瘾性，它本 身并不是一个很好的拟胆碱药【1 3 】；近些年，涌现出许多尼古丁类似物的合成及 活性研究的报道，具有很好的结果，并且呈现出良好的发展趋势【1 4 l 。 ( 印- a b t - 4 1 8 ，( 印s i b 1 5 0 8 y ，l o b e l i n e ，e p i b a t i d i n e 等都是活性很好的此类衍生 2 2 上海大学硕士学位论文 物( f i g u r e2 1 ) ，目前( i s ) s i b 1 5 0 8 y 在临床上已用于治疗帕金森症1 1 5 1 ；l o b e l i n e 被开发用于减轻尼古丁的成瘾性【1 6 】；而( s ) a b t - 4 1 8 则用于老年痴呆症的医治。 由于尼古丁类似物在神经系统疾病治疗方面的巨大应用潜力，人们仍在不断的 探索合成新的尼古丁衍生物并对其进行药理评价。 ( s 卜仉i c o u n e ( s ) - a b t 4 18( s 卜g b 一15 0 8 y e p i b a t i d i n e f i g u r e2 1 q i o b e l i n e 第二节刚性构象尼古丁的已有合成概述 近几年，人们通过基因鉴定及蛋白质排序进一步研究证实，在中枢神经系 统中存在着多种尼古丁受体亚单元( s u b t y p e ) ，它们对于构象多变的配体和构象 相对固定的配体的作用是有区别的，由此人们有可能研究和分辨出其中药理活 性最强、毒性最小的核心配体结构单元。 在研究尼古丁类似物作用机制的过程中，一个重要的课题是了解其在与中 枢神经系统作用时所采取的构象。为此人们试图合成各种构象固定、高张力尼 古丁类似物，进而可以推断出尼古丁与其受体在空间尺寸方面相匹配的活泼构 象。虽然自1 9 7 8 年起，便有刚性尼古丁的合成报道，但这只是零星的不成系 统的工作，直到1 9 9 2 年，d a l y 等【1 7 】从一种南美蛙的皮肤中成功分离了首例活 性很高的具有刚性结构的尼古丁类似物一e p i b a t i d i n e ( f i g u r e 2 2 ，2 1 ) ，这才广 泛激起了人们对刚性构象尼古丁类似物的合成兴趣 i s l 。下面将介绍这部分工作， 由于我组在尼古丁类似物的合成方面也开展了大量的工作，积累了很多经验， 并取得了不错的成果，所以我组的工作将单独列为一小节进行介绍。 2 1 其他小组的工作 上海大学硕士学位论文 早在1 9 7 8 年，l e e t e 等人便合成了第一例非天然桥环尼古丁，它是一 种六氢吡咯异喹啉结构的尼古丁类似物( f i g u r e2 2 ，2 - 2 ) 。 砖g a 嘏n e p i b a t i d i n e 2 - 12 - 2 f i g u r e2 2 1 9 8 3 年，s e e m a m 等人例报道了他们对于桥环尼古丁2 7 的制备。他们 从化合物2 3 出发，与硝基乙烯发生m i c h a l e 加成反应得硝基化合物2 - 4 ， r a n e yn i 还原硝基为氨基并环合得到桥环亚胺2 5 ，氰基硼氢化钠还原得去甲 尼古丁2 - 6 ，最后在氰基硼氢化钠作用下与甲醛发生还原甲基化反应得尼古丁 化合物2 - 7 ( s c h e m e2 1 ) 。 s c h e m e2 1 n 0 2 r a n e y n i 。h 2 2 - 52 - 62 7 s e e m a m 在完成2 7 的合成之后，指出同样的合成策略也可以用于合成类 似化合物2 8 上。g l a s s c o 等人【2 1 1 从2 - 9 出发，按相同的合成策略合成了2 8 。 1 9 9 8 年，v e r n i e r 等人【2 2 】也用相同的方法完成了去甲尼古丁2 1 0 的合成。动 物实验表明，化合物2 - 1 0 对帕金森症( p d ) 有很好的活性( f i g u r e2 3 ) 。 o m e o 2 8 2 - 9 2 1 0 f i g u r e2 3 1 9 8 6 年，k a n n e 等人报道了高度张力的桥环结构分子p h t ( p y r i d o 3 ，4 b h o m o t r o p a n e ，2 1 9 ) 以及n - 甲基化p h tf n m p h t , 2 2 0 ) 的合成， 慨 ) 一o 上海大学硕士学位论文 并进行了活性测试1 2 3 1 。 b e n z y l a m i n e ，m e o h ， ! 至! 生! ! q q 垒 8 2 s c h e m e2 2 h c h 2 p hh g ( o a c ) 2 。t h f 4o c 1 5h 。n a o h ，n a b h 4 物半物詈场u _ fuid htpd(oh)2c,吣hoac,nachocnbh358吣 ! 垒：里生里垒：三璺兰! 竺垦曼k 外k 外 j j ) n h 2 0 h h a ，a c o h ，1 o c h o 艺，jl 、m e 鬯j 3 9 ，t w osteljj， p h t 2 - 1 9 n m - p h t 2 - 舶 作者从( z ) 9 氧杂双环【6 1 o 】- 壬_ 4 烯出发，用苄胺对环氧开环，醋酸汞对 双键加成，再用n a b h 4 还原脱汞就得到桥环氨基醇类化合物2 1 3 。2 1 3 经j o n e s 氧化，羰基旺位烯丙基化得到化合物2 1 5 。2 1 5 在对甲苯磺酰基甲基异腈， 叔丁醇钾作用下得到氰基化合物2 1 6 。2 1 6 经d i b a l h 还原为醛2 1 7 ，臭 氧化切断端烯为l ，5 二醛，再在盐酸羟胺作用下形成吡啶环化合物2 1 8 。最后， 脱除苄基就得到p h t ( 2 1 9 ) 。2 1 9 再在3 7 甲醛水溶液，氰基硼氢化钠条件 下胺甲基化就得到n m p h t ( s c h e m e2 2 ) 。 得到外消旋的p h t 后，作者测了其活性，结果p h t 的活性都大大高于对 照品。但是存在的问题是，此工作得到的是非手性产物，其活性结果也是比较 粗糙的。这在后面c a r r o l l 等人的工作中也得到了证实：( + ) 2 1 9 和( 冲1 9 的 活性是有较大差别的。 2 0 0 6 年，c a n o l l 等人合成了( + ) 2