（概率论与数理统计专业论文）基于cox比例风险回归模型的样本量估算.pdf

摘要 基于c o x 比例风险回归模型的样本量估算 专业： 概率论与数理统计 硕士生：李锐萍 指导教师：方积乾教授 摘要 样本量计算在临床试验设计或者调查中至关重要，合适的样本量可以提供合 理的功效来检测临床上有显著意义的差别。为保证假设检验的结论可靠性高，常 常需要一定规模的样本量。而在实际操作时，样本量太大会造成研究对象，金 钱，以及时间等人力，物力资源的浪费，而若样本量太小，则对研究的危害更严 重，因此样本量估计在实验设计中是非常重要的。 目前，生存分析中c o x 比例风险回归模型研究所需要的样本量往往靠经验来 估计，特别当涉及到生存分析中常见的删失数据时，往往不够准确，甚至可能导 致错误的结论。 本文在对f y h s i e h 等人关于检验一个连续协变量和李俊关于检验多个二 分类变量情况的样本量估算总结的基础上，利用记分检验统计量，提出了c o x 比 例风险回归模型中多个协变量的全局检验所需的样本量公式，同时将之推广，利 用部分记分检验统计量，提出了在c o x 回归模型中同时检验多个协变量所需要的 样本量公式。并用蒙特卡罗模拟，对公式进行功效分析。实验结果表明，此样本 量公式有很好的适用性。 关键词：c o x 比例风险回归模型，样本量，功效模拟 s a m p l es i z ec a l c u l a t i o nf o rc o xp r o p o r t i o n a l h a z a r d sm o d e l m a j o r ：p r o b a b i l i t yt h e o r ya n dm a t h e m a t i c a ls t a t i s t i c s n a m e ： r u i p i n gl i s u p e r v i s o r ：p r o f j i q i a nf a n g a b s t r a c t s a m p l es i z ec a l c u l a t i o na n dp o w e ra n a l y s i sa r ev i t a l i nt h ed e s i g no fc l i n i c a l t r i a l sa n de p i d e m i o l o g y ap r o p e rs a m p l es i z ec a na c h i e v ear e a s o n a b l ep o w e rt o d e t e c tas i g n i f i c a n ti nc l i n i c a lr e s e a r c h t o ol a r g ea s a m p l em e a n sw a s t e dr e s o u r c e s ； t o os m a l las a m p l ee n t a i l sar i s ko fn o tb e i n ga b l et od r a wt h er e q u i r e dc o n c l u s i o n s t h eg o a lo fas a m p l es i z ec a l c u l a t i o ni st oo b t a i nas a m p l et h a ti s i u s ts u f t i c i e n t l y l a r g et ob ec o n f i d e n to fb e i n ga b l et oo b t a i na ni n f e r e n c ew i t ht h er e q u i r e dp r e c i s i o n a tp r e s e n t ，t h es a m p l es i z en e e d e di nt h ec o xp r o p o r t i o n a lh a z a r d sr e g r e s s i o n m o d e li so r e nc a l c u l a t e db ye x p e r i e n c e i t sn o tc o r r e c ta n dm a yl e a d t of a l s e c o n c l u s i o n i nt h i sa r t i c l e ，w ec o n c l u d et h ee x i s t i n gf o r m u l a sa n dj u nl i f o r m u l a ( f o r m u l af o r t e s t2o rm o r eg r o u pv a r i a b l e ss i m u l t a n e o u s l y ) f o rs a m p l es i z ed e t e r m i n a t i o n si nc o x m o d e l b a s eo nt h a t ，w ep r o p o s e da n o t h e rf o r m u l af o rs e v e r a lc o v a r i a t e si nc o x m o d e l a n dam o n t ec a r l as i m u l a t i o nt o a n a l y z et h ep o w e rp e r f o r m a n c eo fo u r f o r m u l ai sc o n d u c t e d s i m u l a t i o ns t u d ys h o w st h a tt h en e wc a l c u l a t i o ni d e ap e r f o r m s w e l li ng i v e nc o n t e x t s c o m p a r i n gw i t ht h eo l di d e a ，t h en e wf o r m u l ai nt h ea r t i c l ei s m o r er e a s o n a b l e k e yw o r d s ：c o xp hm o d e l ，s a m p l es i z e ，p o w e rs i m u l a t i o n h 学位论文原创性声明 本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师的指导下，独 立进行研究工作所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外，本论 文不包含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的作品成果。对本文 的研究作出重要贡献的个人和集体，均己在文中以明确方式标明。本 人完全意识到本声明的法律结果由本人承担。 学位论文作者签名：久铆 日期：和巧年厂月彤曰。 学位论文使用授权声明 本人完全了解中山大学有关保留、使用学位论文的规定，即：学 校有权保留学位论文并向国家主管部门或其指定机构送交论文的电 子版和纸质版，有权将学位论文用于非赢利目的的少量复制并允许论 文进入学校图书馆、院系资料室被查阅，有权将学位论文的内容编入 有关数据库进行检索，可以采用复印、缩印或其他方法保存学位论文。 嚣绍日期：纠蛘 第一章前言 1 1 问题的提出 第一章前言 临床随访研究中，常需观察和比较患者接受不同处理后的生存时间和结局， 以评价各处理的远期效应，分析影响生存时间的主要因素等。随访期间，研究对 象可能发生失访、死于竞争风险或者出现管理性删失等，致使部分对象的结局无 法观测，从而得到一些删失数据。此时，常用生存分析法来处理资料，可以同时 分析“结局”和“生存时间”，又可充分利用删失数据的不完全信息【2 l 。 无论何种研究类型，在设计阶段，检验功效和样本量估计都显得十分重要 事实上，检验功效的估计与样本量估计是相关联的，其他条件已知时，二者即为 一一对应关系在研究之初，正确估计样本量可以有效保证预期的检验功效， 既可避免由于样本量太少，检验功效太低，而难以发现差别：又可避免人力、物 力和财力投入的不必要浪费。 一般而言，样本量的大小与以下因素有关：研究设计的类型：研究指标 的性质；分析方法；预期效能的大小；i 型错误的大小：检验是单侧还 是双侧：数据的离散度：有生物学意义的差值等。在临床随访研究中，患者 常呈序贯入组，随机化有时难以实施，疗效出现可能滞后，加上失访和脱落导致 部分数据删失等等，这些特殊情况的存在，使生存分析领域的功效和样本量估计 问题变得尤为复杂d 卅。因此研究样本量的估算是非常有意义的。 本文研究带有多个连续协变量的c o x 比例风险回归模型的样本量估算。 1 2 样本量计算与功效分析简介 样本量计算在临床试验设计或者调查中至关重要。合适的样本量可以提供合 理的功效( 关于功效的具体理论见附录1 ) ，通常在8 0 到9 0 之间，来检测临床 上有显著意义的差别。为保证假设检验的结论可靠性高，常常需要一定规模的样 本量。在实际操作时，要搜集大量而且全面的样本是一件耗时、耗财、耗人力的 事情，特别是在某些样本收集期( a c c r u a lp e r i o d ) 和随访期( f 0 1 l o w - u pp e r i o d ) 第一章前言 都需要比较长时间的临床试验中尤其如此f 7 - 9 j 。样本量太大，从研究中观察到的 有统计意义的差别可能会在临床上没有意义。这样就会造成研究对象，金钱，以 及时间等人力，物力资源的浪费，特别当处理组成本较高，或者样本收集期较长 时，如某罕见病的研究，浪费尤其严重。而若样本量太小，则对研究的危害更严 重。因为样本量过小导致功效不足，这样对于有临床显著差别的情况都很有可能 无法识别出来【9 - 1 。故我们通常的做法是，以达到一定的检验功效，如8 0 为目 的，来搜集所需的样本量，以此作为参考值。当样本量达到时，就能保证检验的 功效，从而研究者能根据不同问题需要的精度，来得到实际需要搜集的样本 量【1 2 1 。 关于样本量计算方法的研究，可以分为以下三个方面。第一，不同模型的样 本量计算公式。这其中又包含模型中含有的变量个数及其相关性对样本量公式的 影响。模型有线性回归模型【1 4 1 、l o g i s t i c 回归模型3 一引、广义线性回归模型1 2 】 以及本文要研究的c o x 比例风险回归模型1 1 3 j 6 - 1 引。研究表明，当待检验的感兴趣 变量与模型中其他变量不相关时，样本量公式不变；当相关时，则需要进行调整。 一般建议采用方差膨胀因子v i f 来增大样本量f 1 8 - 2 1 】。第二是关于检验统计量如 何选择。常用的检验方法有w a l d 检验、记分检验和似然比检验。e u g e n e l l 0 i 在研 究l o g i s t i c 回归模型的样本量计算时指出，这三种检验方法虽然被认为是局部 渐近等价的( 1 0 c a l1 ya s y m p t o t i ce q u i v a l e n t ) ，但是总体来看还是有区别的。 他提出为更准确地计算样本量，在计算样本量时所采用的检验统计量应该与检验 回归系数显著性时所用的检验统计量保持一致1 5 卅。但对于该如何选取检验统计 量仍没有明确的准则，而目前掌握的文献中c o x 比例风险模型的样本量研究中采 用的都是记分检验体l ，因此本文将继续采用记分检验进行计算。第三，检验 单个变量与同时检验多个变量的样本量方法。目前的样本量公式主要是针对检验 单个变量的。而由统计知识，可以通过b o n f e r r o n i 校正来把一组检验进行分解 成多个两两比较的检验，得到近似的方法。 1 3c o x 比例风险模型回顾 1 3 1 模型一般形式 随着世界经济的增长，医疗保健事业的发展，疾病谱的变化和平均寿命的增 2 第一章前言 1 3 2 部分似然函数 设n 个病人组成的随机样本有后个不同的观测寿命和n k 个不同的删失时 间。k 个不同的观测寿命可以用顺序统计量表示为：f ( i ) t ( 2 ) 0 的情形 几种情况，其现实意义就是每个风险因素数值的增大都会增加危险率。现实中可 存在屈0 的情况。 表3 - 1 整体删失率q = o 2 5 时检验三个变量的样本量( 盯) 和经验功效值( p o w e r ) 0 0 0 5 8 0 2 7 3 6 6 0 2 5 5 2 0 7 8 7 8 0 7 9 0 8 第三章c o x 比例风险模型中同时检验多个变量的样本计算 上，当死亡数大于5 0 时，得到的经验功效值几乎都在0 7 0 以上，这是可以接受 的。但随着死亡数越小，经验功效值就越小，即与0 8 这个期望功效值的偏差就 越多。 由上分析可看出，当根据样本量公式算的样本数越大时，经验功效越近似预 期检验功效，这是由于( ( 一e ( ) ) ( x 。一e g ) ) ) _ 渐近于与的协方 ，e r ( 0 ) 差， ( 勘一e ( 毛) ) 2 厶，渐近于x ，的方差q 2 ，这一组渐近假设与直接引用 ，e r ( ) t s i a t i sa a 关于c o x 模型大样本研究中的结论【3 2 l 引起的。样本量越大，这种渐 近的假设与结论的引用越是合理。所以在当样本量比较少时，经验功效与预期功 效则会存在一定的偏差。 3 1 6 讨论 3 1 5 节可看出样本量较小时，会导致功效降低，这时就需要根据情况追 加样本量，以提高功效。对于死亡数小于1 0 0 的情况，本文提出一种简单的调整 设想，考虑作如下调整来增加其样本量值，具体操作见下表： 原来的死亡数d调整方法 调整后的死亡数坠 2 03 0 2 0 2 9+ 1 ld + 1 1 3 0 3 9+ 1 0d + 1 0 4 0 4 9+ 9d + 9 5 0 5 9+ 8d + 8 6 0 6 9+ 7d + 7 7 0 7 9+ 6d + 6 8 0 8 9+ 5d + 5 9 0 9 9+ 4d + 4 对表3 1 中的样本量作如上调整，对调整后的样本量重新做蒙特卡罗模拟来 考察它的表现。 第三章c o x 比例风险模型中同时检验多个变量的样本计算 通过以上的模拟结果，我们可看出随着协变量间的关系值七越大，样本量则 越小，对调整过后的样本量作功效检验，经验功效与预期功效很好地接近。 上面的调整方法只是一种简单设想，模拟实验得到了很好的结果，从而证明 了有一定的合理性，这种设想的理论根据是样本量越少是，经验功效与预期功效 越大，需要追加的样本量则越多，这此只是作出了一种简单的设想，而理论上更 精确的追加算法还需要进一步深入研究。 3 1 7 样本量表与功效模拟结果的解释 已存在的样本量计算公式中，一般都用方差膨胀因子v i f 来由调整协变量间 相关性所带来的样本所需的变化。如在p 日模型中，为了保证功效，提出在计算 所需要的死亡数d 时，可以先假设模型只有一个感兴趣的变量毛，由此计算出需 要的死亡数d ，再利用方差膨胀理论，把因子五的效应估计值矗的方差通过其 他协变量调整后的膨胀倍数l ( 1 一r 2 ) 应用到需要的死亡数d 上，即： d = d ( 1 一r 2 ) ，则用用方差膨胀因子v i f 来由调整协变量间相关性所带来的样 本所需的变化时，会增大样本量数。而理论上，当协变量相关时，一个变量会对 别一个变量有一定的说明作用，所以协变量间的这样相关性应该会减少样本所需 量。而用方差膨胀因子v i p 来进行调整时，会相反地增大样本量。 而实际上，由于每个协变量间的相关性，使得它们对因变量解释造成部分重 复，则越是相关需要的样本量应越少。3 1 4 节中给出的样本量表则很好地说明 了这一点，随着协变量间相关性的增大，所有需样本量的减少，这种关系是合理 的。 在功效检验实验结果中可看出，当根据样本量公式算的样本数越大时，经验 功效越近似预期检验功效，这是由于( 腩一e 。) ) ( x 。一e ，o 譬) ) ) 肛，渐近于 第三章c o x 比例风险模型中同时检验多个变量的样本计算 与吃的协方差，( h e ( x ，) ) 2 乃渐近于t 的方差q 2 ，这一组渐近假设引 起的。样本量越大，这种渐近的假设越是合理。所以在当样本量比较少时，经验 功效与预期功效存在一定的偏差是可以理解的，而对于这种偏差，此文给出一种 简单的调整方法来相对地增大样本量值，使得到的经验功效更接近期望功效，而 更精确的追加算法还需要更进一步深入研究。 3 2 检验一组变量的样本量估算 上面为寿险资料c o x 比例风险回归模型的一个全局检验，检验所有协变量 整体对生存时间的解释作用，即检验数据的整体回归效果，而在生物学和医学的 实验设计中，更多的是检验其中一个协变量或一组协变量对生存时间的解释作 用，而不是同时检验所有协变量对生存时间的鳃释作用。下面将从这个方向将已 求出的样本量公式作进一步的推广。考虑利用极大似然估计的大样本渐近理论， 参考李俊1 3 9 1 推导同时检验多个组别变量时的方法，提出在随机化研究中，c o x 比例风险回归模型中同时检验多个协变量时的样本量计算公式，同s c h e n f e l d 推 导推导检验单个组别变量时所用的检验统计量，此处也将采用部分记分检验进行 计算。 3 2 1模型说明 考虑如下c o x 比例风险回归模型： 吃( ，f 柳= ( ，) e x p 湄_ 。+ 屈_ 2 + + 屏+ 儿) ( 3 一1 9 ) 七= l 此处办，( ，) ，= l ，刀表示第个研究个体的危险率函数。( ，) 为仅与时间有关的 基准危险率函数。( x ，y ) ( 其中x = ( x l ，x 2 ，x ，) i ，y = ( y 。，耽，) ，。) ) 为危险率 函数相关的实验个体的p + 所个协变量，x ，儿可以表示个体的某个风险因素或所 采取的治疗组。假设x 协变量组与y 协变量组相互独立。模型中，每个协变量墨 对应的系数屈表示第j 个研究个体中每，个协变量增加一个单位，其余协变量不 变时的相对危险率比的对数，且与时间无关。模型允许删失，但假定每个个体的 删失分布都相同。 第三章c o x 比例风险模型中同时检验多个变量的样本计算 对任意函数g ( x ，j ，) ，定义 g ( x m y ) e x p ( 以欺) e ，( g ( x ，y ) ) = 尘竺! 止_ ：主l 鬲五页夏旷 3 2 2 ) l e r ( i j ) 且令t 表示把零假设风：屈= 屈= = 屏= o 成立时得出的以的极大似然参数 估计值代入( 3 2 2 ) 后得出的结果。 ；t e h o v ，根据部分似然函数对届求一阶导数即可知：u ，= b 一e j ( x i ) ) ， j e d 称( u l ，u 2 ，u p ) 即为记分向量( s c o r ev e c t o r ) 。 再由部分似然函数求信息阵，则有： i ，1 ( 臼) = e j ( x 。2 ) 一( e j ( x 。) ) 2 d ： 【e j ( 而讳) 一4 ( x 。) e 砖p ) d e j ( z p 一) 一e ( x p ) e ( 五) 】e r e ( z ，2 ) 一( e ( x p ) ) 2 】 d d 令儿表示协变量向量匕。，的第七个分量。定y , m xp 的矩阵台，其元素为： 台陆= 忙( x ，y 。) 一窟，( 一) 窟( y 。) j ，f = 1 ，p ；七= 1 ，所 j e d 此台即为( 3 - 2 0 ) 中分块信息阵的1 2 1 ( 万) 部分， 再定义胁m 矩阵力，其元素为： 衍您= 包( 儿只) 一句( 儿) 句( 儿) j ， k , s = l ，m j e d 此衍即为( 3 - 2 0 ) 中分块信息阵的1 2 2 ( 万) 部分。 那么雪衍一1 台一项则反映了以，七= l ，m 在风下的极大似然估计值 或，k = l ，m 对x 一应，( 一) ，i = l ，2 的协方差阵的影响1 。 故( 3 2 1 ) 中的，1 1 ( 万) = ，。( 万) 一，。：( g ) 1 2 2 - 1 ( 万) ，：l ( 万) = ，。( 万) 一雪露一1 雪。 此时即构造出了( 3 - 2 1 ) 式所表示的部分记分统计量。 假设屈均是d 一) ，取矗表示矩阵雪的第一列向量，则当届一0 时，对于 任意时刻，总有甸( x 。y 。) _ p 易( 而) 后( y 。) 成立( 其中3 表示依概率收敛) ；进 而有雪。j 01 1 6 l 。同样取台，表示矩阵台的第i 列向量，则当届时0 时，同样有 2 9 第三章c o x 比例风险模型中同时检验多个变量的样本计算 耷三o 。所以台衍一- 台三o 。故而在渐近条件下，分块协方差阵( 万) 中的台肪一- 台 可以忽略不计，即 i u ( 万) 3 厶。( 万) ( 3 2 3 ) 又因为在窟( _ ) ，i = l ，p 关于系数以，k = 1 ，m ，t a y l o r 展开式中含有向 量e ，i = l ，p ，故得到： p ，) 一e ( 一) ) 与o ，扛1 ，p ( 3 - 2 4 ) 因此有： u = 0 一( 薯) ) ，i = 1 ，p 下面考察求出记分向量( u ；，u 2 ，u 。) 的期望。进而由( 3 2 0 ) 可以求出部 分记分检验统计量的非中心参数表达式。 定义 e = f t 。r o d e x p c 屈工。+ + 屏z p + 以虮， f i e r ( t j e ) x p c 届x 。+ + 屏工p + 以儿，)| 再来考察，利用e ，可以把u ，拆成如下形式： 配= & 一毛 ，) = & 一) + k 一目( x ，) ) 根据1 9 8 1 年t s i a t i s 从关于c o x 比例风险回归模型的大样本研究中的结 论m 1 。则第一项渐近于正态分布n ( o ，。尺( 勤- e q ) 2 n ) ，即第一项取期望 为0 。 现在把p ，i = 1 ，p 在届= = 尾= 0 处用t a y l o r 级数展开，得到： e 扩= e j ) + ( 弓( x t x l ) 一马( 葺) 弓( x ，) ) 届+ ( 薯( x ：) 一e ，( 麓) 弓( 叠) ) 磊 + + ( 易 o ) 一目( _ ) t ( 讳) ) 屏+ r 其中r 为t a y l o r 展开式的二阶余项。 由e 的展开式得u ，中的第二项趋近于 ( e j ( x j ) - e j ( x ，) e ( x ，) ) 届+ ( q ( x ，x t ) - e j ( x ，) q ( 而) ) 矽) d ， 则u ，的期望值趋于 3 0 第三章c o x 比例风险模型中同时检验多个变量的样本计算 ( e ( 2 ) - e j ( x ，) e j ( 一) ) 届+ ( q ( 毛z ，) 一e j ( x ，) e ，( 而) ) p ) d ， 部分似然信息矩阵中陋，( x h x e , ) 一e ，( x h ) e j ( x g ) 】( 厅g ) 渐近于与的 j e d 协方差( 由于e ，( x 譬) 一e j ( ) e ， 譬) 2( ( 一蜀( 毛煅i g - e ( k ) ) ) 嚣， ，e 只( o ) 而( ( - e j ( x 。) ) ( x 。- e ( x 譬) ) ) 渐近于h 与的协方差) ，说明了协变量 之间的一种关系，如果每个协变量相互独立时，它们则都取值为零。 综上所述则有： d o i d p , ，i 蛾以+ 聊，矾o 2 + 驴k ：d 一7 卜镌+ 渺 y ，i，pin n i “ 由上公式可求得 d = 丑砂鸬l 一 一 o i 2 夕i + 善尹，磊，口p 2 届+ 吾p 局 j ：j 二 _ 1 ( 。2 。+ 荟p ，) ( 3 - 2 5 ) 为了便于计算，在此我们假设每个协变量的方差相等，且都为盯2 ，而却所 有协方差的平均值作为信息矩阵中的协方差量。则有 a ：。c q ：届+ p z m 2 屏+ p 善届，ld 印o - , zi 差： - 。c q 2 崩+ p 荟局，7 嘲。儿a ，2 + g 缸象，) ) 伊2 7 ， 其中 口f = 仃2 屈+ p 届 h = ( 仃2 + ( p 一2 ) p ) ( ( 盯2 + ( p 一1 ) p ) ( 仃2 p ) ) g ；一p ( ( 莎2 + ( p 1 ) p ) ( 仃2 一p ) ) 第三章c o x 比例风险模型中同时检验多个变量的样本计算 d ：! 墨! ! 丝：兰! 兰2 a 18 此公式类同于f y h s i e h 和p w l a v o r i 【l s l 在s c h o e n f e l d 的基础上提出的检 验c o x 模型单个协变量的样本量公式。 如果考虑如下模型： h j ( tx ，】，) = h o ( t ) e x p ( f l l x l + 及x 2 + + 岛一l x ，p i + 厂t y 业) ( 3 2 8 ) 七篁i 此处h i ( t ) ，= l ，以表示第个研究个体的危险率函数。h o ( t ) 为仅与时间有 关的基准危险率函数。薯，i = 1 ，p - 1 为取值为0 和1 的二分类组别自变量，当 x ，取值为1 时表示接受第i 种处理，当取值为0 时表示不属于第i 组处理。当所 有的x ，均取为0 ，则表示该病人接受第p 组处理治疗。此处显然假定每个个体 只能接受这p 种处理中的某一种。每个个体都对应有一个协变量向量 y j = ，) 。假设第个个体接受第f 种治疗处理的概率为只，且c 与协变 量向量乃= ( j ，归，y 加) 是独立的。模型中，每个组别协变量一对应的系数屈表 示第个研究个体接受第衍中处理治疗与接受对照组第p 组处理治疗的危险率比 的对数( 1 0 9h a z a r d sr a t i o ) ，即对某个个体而育，孱= i n h , h ，且假定第f 个 处理与对照组第p 个处理的危险率l v , a ，= h , h p 与时间及个体的特征无关。 由模型有x l + x 2 + + x p = 1即x ，与x ，之间成负相关关系。 其中x 。取值为1 或0 且易求得0 1 2 = 只( 1 _ 只) ，岛= 一只弓 代入式子( 3 2 5 ) 则求得： 肚f 面方藿一 q 2 样本量公式易求得为： 刀= d ( 1 一q ) ，其中q 为整体删失率。 此公式等同于s u s a nh a l a b i 和b a h a d u rs i n g h1 2 9 1 基于此模型提出的样本 3 2 第三章c o x 比例风险模型中同时检验多个变量的样本计算 3 2 3 模拟实验 李俊基于删失率为o 2 5 ，检验水准口= 0 0 5 ，期望功效为o 8 ，给出了上公 式( 3 - 2 9 ) 的模拟实验，引用她的实验结果如下： 整体删失率q = 0 2 5 时检验两个变量的样本量( 疗) 和经验功效值( p o w e r ) 设定的参数值 接受某种处理的概率样本量经验功效值标准差 ( 属，屈) ( 只，只，只)刀( ) ( 届= 0 1 ，屈= 0 2 ) ( 届= 0 2 ，屈= 0 3 ) ( 届= 0 2 ，屈= o 3 5 ) ( 届= 0 2 ，届= 0 4 ) ( 届= 0 2 ，屐= 0 5 ) ( 届= 0 3 ，屈= 0 6 ) ( 屈= 0 3 5 ，岛= 0 5 ) ( 层= 0 4 ，履= 0 8 ) 只= b = b = 1 3 b = 1 2 ，罡= = 1 4 t i , = 只= 1 4 ，b = 1 2 月= b = b = 1 3 月= 1 2 ，忍= 只= 1 4 鼻= 另= 1 4 ，只= i 2 只= b = 只= 1 s 置= l 2 ，忍= b = 1 4 e l = 最= 1 4 ，只= 1 2 e = 置= b = i 3 日= v 2 ，只= b = 1 4 置= 只= 1 4 ，只= 1 2 只= 忍= b = l 3 异= l 2 ，与= 墨= v 4 片= 另= l 4 ，忍= i 2 只= 只= 只= 1 3 月= 1 2 ，只= 只= l 4 只= b = 1 4 ，只= l 2 舅= 置= 只= 1 3 月= 1 2 ，忍= 只= l 4 只= 罡= 1 4 ，只= l 2 只= 忍= b = 1 3 月= l 2 ，b = 只= v 4 3 3 1 9 2 8 2 5 6 9 1 8 6 9 8 2 6 1 0 8 3 7 6 1 6 2 6 8 3 1 5 9 2 4 8 4 6 4 4 4 6 8 3 0 6 4 0 3 3 0 7 2 1 6 2 8 7 2 0 8 2 9 2 3 8 0 2 6 8 1 2 4 1 6 0 7 9 6 2 0 5 6 9 6 7 9 3 4 0 5 7 4 6 7 9 4 0 士0 5 7 1 9 7 8 6 5 0 5 8 0 0 7 9 3 4 0 6 0 3 3 7 9 2 4 0 5 7 4 4 7 8 3 5 0 5 8 2 7 7 9 2 6 0 5 7 1 2 7 8 6 8 0 5 8 4 1 7 7 7 8 0 5 9 0 7 7 8 6 4 + 0 5 8 4 4 7 8 5 1 0 5 7 7 8 7 7 6 5 0 5 9 0 0 7 8 3 8 0 5 9 2 6 7 7 4 8 0 5 8 2 2 7 6 3 6 + 0 6 0 2 6 7 7 0 4 0 5 9 6 6 7 5 9 4 0 6 0 4 5 7 6 2 6 0 6 0 1 7 7 6 8 4 0 5 9 7 4 7 6 4 4 0 6 0 0 2 7 3 9 6 0 6 2 0 6 7 4 5 7 o 6 1 6 7 第三章c o x 比例风险模型中同时检验多个变量的样本计算 整体删失率q = 0 2 5 时检验三个变量的样本量和功效值 通过模拟实验，发现在不太偏离推导时用到的假设( 假设屈均是o ( n i ) ) 的 前提下，该样本量公式的功效模拟是合理且令人满意的。而当对假设有较大偏离 时，得到的样本量会偏小，导致功效降低。可以看到，当屈小于o 6 时，得到的 经验功效值都在0 7 5 以上，这是可以接受的。 综上模拟实验可证明，当屈不太偏离推导时用到的假设，即屈值较小的前 提下，该样本量公式的功效模拟是合理且令人满意的。 3 2 4 讨论 上节为对c o x 比例风险模型中检验单变量的样本量公式进行推广，利用部分 记分检验统计量的大样本渐近性质，在备选假设值与零假设值差距不大的情况 3 4 第三章c o x 比例风险模型中同时检验多个变量的样本计算 下，提出了c o x 比例风险模型中检验多个协变量的样本量公式。通过模拟实验， 发现在不太偏离推导时用到的假设的前提下，该样本量公式的功效模拟是合理且 令人满意的。而当对假设有较大偏离时，得到的样本量会偏小，导致功效降低。 所以当屈较大时，则需要根据情况追加样本量，以提高功效。因此关于当屈偏 大时的样本量公式的调整方法还需要进一步的深入研究。在此我们可以考虑如下 的调整方法。 在文中我们并没有假定协变量之间是相互独立的，即协变量之间存在一定的 关系，而这样关系又会影响着样本所需量的大小。而在已存在的很多样本量估算 公式的推导过程中，一般假定需检验的协变量之间是相互独立的，基于独立基础 上算出的样本量，然后用方差膨胀因子v i p 来进行调整。而理论上，当协变量相 关时，一个变量会对别一个变量有一定的说明作用，所以协变量间的这样相关性 应该会减少样本所需量。而用方差膨胀因子v i p 来进行调整时，会相反地增大样 本量。 本文提出的样本量公式，是在假设屈较小的条件下计算出来的，当屈值较 大时，即假设有较大偏离时，得到的样本量会偏小。而首先假设独立时，然后用 方差膨胀因子v i p 来进行调整所求得的样本量会偏大，所有我们可以考虑将两者 取平均值或加权平均值作为实际所需的样本量，以达到拟定的功效值。这种调整 方法是否合理，还需要进一步研究。 其次，本文考虑的是简单随机删失下的样本量计算方法。具体做法即利用公 式刀= d ( 1 一q ) 求出不同删失率下的实际所需样本量。而其他不同的删失机制对 样本量公式产生的影响还需要进一步深入研究。 另外，文中的c o x 比例风险模型假定了协变量组x 与组别变量组y 是相互 独立的。而实际问题中，若协变量组x 与组别变量组y 是相关的，那么样本量 公式会发生变化，至于如何就此情况对样本量公式进行调整，还需要进一步研究。 3 2 5 实例应用 k r a l l ，u t h o f f 和h a r l e y ( 1 9 7 5 ) 研究了6 5 例多发性骨髓瘤患者预后的影响因 素。共九个变量，x l = l o g b u n ；x 2 = h g b ；墨= p l a t e l e t ：x 4 = a g e ；墨= l o g w b c ；饩= f r a c ；x 7 = l o g p b m ；五= p r o t e i n ；五= s c a l c 。具体 第三章c o x 比例风险模型中同时检验多个变量的样本计算 1 2 5l 1 2 51 2 0 0l 2 0 0l 2 o ol 3 0 01 5 0 0l 5 0 0l 6 o ol 6 0 0l 6 。0 0 1 6 0 0l 7 0 0l 7 0 0l 7 0 0l 9 0 0l 1 1 0 01 1 1 0 0l 1 1 0 0l 1 1 0 0l 1 1 0 0 1 1 3 0 0l 1 4 0 0l 1 5 0 0l 1 6 0 0l 1 6 0 0l 1 7 o o1 1 7 0 0l 1 8 0 0l 1 9 0 0l 1 9 0 0 l 2 4 。0 0 l 2 5 0 0l 2 6 o o l 3 2 o ol 3 5 0 0l 2 2 1 7 5 1 9 3 9 5 1 5 1 8 5 1 7 4 8 2 1 3 0 1 0 1 5 4 4 l 2 2 3 5 5 1 6 8 1 2 l - 3 6 1 7 2 1 1 3 9 l 。1 1 3 9 1 4 1 5 0 1 9 7 7 7 1 0 4 1 4 1 1 7 6 l 1 7 2 4 3 1 1 1 3 9 1 2 3 0 4 1 3 0 l o 1 5 6 8 2 1 0 7 9 2 0 7 7 8 2 1 3 9 7 9 1 6 0 2 l 1 3 4 2 4 1 3 2 2 2 1 2 3 0 4 1 5 9 l l 1 4 4 7 2 1 0 7 9 2 1 2 5 5 3 1 3 0 1 0 1 0 0 0 0 1 2 3 0 4 1 3 2 2 2 1 1 1 3 9 9 4l 1 2l 9 8l 1 1 30 5 1o 6 7i l o 1l 6 5l 9l 1 0 20 9 7l 1 0 4l 9 5l 5 1o 1 1 4l 8 2l 1 4l 1 2l 1 3 2l 7 5l 9 6l 5 5o 1 4 61 1 0 61 9 01 8 8l 1 0l 1 1 2l 7 5o 1 4 4l 7 5l 1 4 6l 1 2 4l 1 1 2l 1 0 6l 70 6 73 6 6 2 8l 3 83 9 8 6 8 1 8 i3 8 7 5 ll 7 53 8 0 6 2l 5 73 7 2 4 3l 4 64 4 7 5 70 5 04 9 5 4 2l 7 43 7 3 2 40 7 7 3 5 4 4 lo 7 03 5 4 4 ll 6 03 ，5 1 8 5l 6 73 9 2 9 4l 4 83 3 6 1 7l 6 l3 7 3 2 4l 5 33 7 2 4 3 l 5 53 7 9 9 31 6 l 3 8 8 0 8l 4 33 7 7 0 91 6 5 3 7 9 9 3l 7 03 8 8 6 50 5 l3 5 0 5 ll 6 03 5 7 9 8l 6 63 7 2 4 3 l 7 03 6 9 0 2l 4 83 9 3 4 5 1 6 23 6 9 9 0l 5 33 8 8 0 8 l 6 83 4 3 1 40 6 53 5 6 8 20 5 l3 9 1 9 ll 6 03 7 9 2 4 l 5 64 0 8 9 9l 6 73 8 1 9 5 1 4 93 6 0 2 ll 4 63 6 9 9 0l 4 83 6 5 3 2 l 3 6 1 9 5 4 2 1 9 5 4 2 2 0 0 0 0 1 2 5 5 3 2 0 0 0 0 1 9 3 4 5 1 6 6 2 8 1 7 3 2 4 1 4 6 2 4 1 3 6 1 7 1 3 9 7 9 1 6 9 0 2 1 5 6 8 2 2 0 0 0 0 1 5 1 8 5 1 7 4 0 4 1 2 7 8 8 1 1 7 6 l 1 8 1 9 5 1 6 7 2 1 1 9 0 3 l 1 3 9 7 9 1 2 5 5 3 1 4 3 1 4 2 0 0 0 0 0 6 9 9 0 1 4 4 7 2 1 6 1 2 8 0 9 0 3 1 2 0 0 0 1 9 2 9 4 0 4 7 7 1 1 6 4 3 5 2 0 0 0 0 1 6 3 3 5 1 1 7 6 l m博：2坦9 m 9 9 8 8 m 8 m m b 屹m 9 m 1 9 m mm9 m 8 b 9 9 m 9 汜加2 0 3 伦4 5 0 o 5 1 o o o o 2 2 o 0 4 7 6 5 o 0 幻1 4 第三章c o x 比例风险模型中同时检验多个变量的样本计算 3 7 o o 4 1 0 0 4 1 0 0 5 1 0 0 5 2 0 0 5 4 o o 5 8 o o 6 6 0 0 6 7 0 0 8 8 0 0 8 9 0 0 9 2 o o 4 0 0 4 o o 7 0 0 7 0 0 8 0 0 1 2 0 0 1 1 0 0 1 2 o o 1 3 ，0 0 1 6 0 0 1 9 0 0 1 9 0 0 2 8 0 0 4 1 o o 5 3 0 0 5 7 0 0 7 7 。0 0 1 6 0 2 1 1 0 0 0 0 1 1 4 6 l 1 5 6 8 2 1 0 0 0 0 1 2 5 5 3 1 2 0 4 l 1 4 4 7 2 1 3 2 2 2 1 1 7 6 l 1 3 2 2 2 1 4 3 1 4 1 9 5 4 2 1 9 2 4 3 1 1 1 3 9 1 5 3 1 5 1 0 7 9 2 1 1 4 6 l 1 6 1 2 8 1 3 9 7 9 1 6 6 2 8 1 1 4 6 1 1 3 2 2 2 1 3 2 2 2 1 2 3 0 4 1 7 5 5 9 i 1 1 3 9 1 2 5 5 3 l 。0 7 9 2 3 9 5 4 2 3 4 7 7 l 3 5 1 8 5 3 4 1 5 0 3 8 5 7 3 3 7 2 4 3 3 6 9 9 0 3 7 8 5 3 3 6 4 3 5 3 5 5 6 3 3 6 5 3 2 4 0 7 5 5 4 0 4 5 3 3 9 5 9 0 3 7 9 9 3 3 5 9 1 1 3 8 3 2 5 3 6 4 3 5 3 7 3 2 4 3 8 3 8 8 3 6 4 3 5 3 8 5 7 3 3 7 7 0 9 3 8 8 0 8 3 7 4 8 2 3 7 2 4 3 3 6 1 2 8 3 9 6 8 5 3 ，6 8 1 2 1 2 0 4 l 1 4 7 7 1 1 3 4 2 4 1 0 4 1 4 1 6 5 3 2 1 6 9 9 0 1 5 7 9 8 1 8 1 9 5 1 0 4 1 4 1 7 5 5 9 1 6 2 3 2 1 4 1 5 0 0 7 7 8 2 1 6 2 3 2 1 8 5 7 3 1 8 8 0 8 1 6 5 3 2 1 1 4 6 1 1 8 4 5 1 1 3 6 1 7 1 7 9 2 4 0 9 0 3 l 2 0 0 0 0 1 5 1 8 5 1 6 7 2 1 1 4 4 7 2 2 0 0 0 0 1 9 5 4 2 0 。9 5 4 2 此处给出了九个协变量的具体数据，研究者主要感兴趣的变量为一个变量 时i l8 l ：不失一般性，设感兴趣的变量为五( 1 0 9 b u n ) ，根据数据，预估计其对数 风险比l o g a = l ，研究结束时死亡率p = 4 8 6 5 = 7 3 8 ，按单边0 0 5 的检验水准和预 期8 0 的检验效能，估计所需的样本量。估计x